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1、上传上传-系统性红斑狼疮病系统性红斑狼疮病诊治进展大纲诊治进展大纲一、遗传因素：一、遗传因素：人类狼疮在某些种族人群中的发病率明显高于其他种族，人类狼疮在某些种族人群中的发病率明显高于其他种族，SLE发病发病有家族聚集倾向。目前已知与有家族聚集倾向。目前已知与SLE密切相关的基因主要存在于人类主密切相关的基因主要存在于人类主要组织相容性复合体（要组织相容性复合体（HLA或或MAC）的某些基因位点）的某些基因位点 上。人类上。人类MAC基基因复合体位于第因复合体位于第6对染色体短臂上，对染色体短臂上，MAC是人类最具多态性是人类最具多态性（Polymorphism）的遗传系统。与）的遗传系统。与
2、SLE密切相关的主要是密切相关的主要是MHCII、III类基因，尤其是类基因，尤其是MHCII类类D区基因。后者在免疫应答中发挥重要功区基因。后者在免疫应答中发挥重要功能，这部分基因缺陷可能造成免疫功能紊乱，导致自身免疫现象。能，这部分基因缺陷可能造成免疫功能紊乱，导致自身免疫现象。MACII类基因位点与类基因位点与SLE中某些类型自身抗体的产生密切相关。中某些类型自身抗体的产生密切相关。血清中含有特点类型的自身抗体的病人的临床上常有相应的特殊表现。血清中含有特点类型的自身抗体的病人的临床上常有相应的特殊表现。如如 高滴度高滴度IgG型型dsDNA抗体与肾炎相关抗体与肾炎相关 抗心磷脂抗体与高
3、凝状态相关等。抗心磷脂抗体与高凝状态相关等。所以说所以说MACII类基因类基因“塑造塑造”了自身抗体谱，同时也了自身抗体谱，同时也“塑造塑造”了临床了临床疾病疾病II型。型。不同种类人群中不同种类人群中MAC基因位点发生频率不同种族发生基因位点发生频率不同种族发生SLE有差异，有差异，白种人较低，黄种人、黑种人较高，我国属高发人种。白种人较低，黄种人、黑种人较高，我国属高发人种。二、性激素二、性激素 性激素一般能平行地抑制细胞免疫和增加自身抗体的产性激素一般能平行地抑制细胞免疫和增加自身抗体的产生。研究表明，生。研究表明，SLE患者性激素的代谢异常与体内微粒患者性激素的代谢异常与体内微粒体同功
4、酶的遗传缺陷有关。体同功酶的遗传缺陷有关。三、环境因素三、环境因素1、紫外线；、紫外线；2、药物：其结构特点是含有一个反应性、药物：其结构特点是含有一个反应性 芳香族氨基团或联氨基团。芳香族氨基团或联氨基团。（诱发机制不明）（诱发机制不明）3、饮食；、饮食；4、感染；、感染；5、其他：严重的心理、生理压力。、其他：严重的心理、生理压力。与与SLE相关的环境因素相关的环境因素肯定有关的：肯定有关的：紫外线；紫外线；染发剂（含芳香族胺）。染发剂（含芳香族胺）。很可能有关的：很可能有关的：化学物质：肼类、酒石酸、食物染料、化学物质：肼类、酒石酸、食物染料、其他芳香族胺。其他芳香族胺。食物：含补骨脂素
5、的（芹菜、无花果、食物：含补骨脂素的（芹菜、无花果、欧芹、欧洲防风）欧芹、欧洲防风）含联氨基团的（蘑菇、烟熏食物）含联氨基团的（蘑菇、烟熏食物）含含LD元素的（苜蓿类种子、新芽，元素的（苜蓿类种子、新芽，其他豆荚类）其他豆荚类）严重的生理或心理压力严重的生理或心理压力 感染：寄生虫（如锥虫）；细菌（分支杆菌）感染：寄生虫（如锥虫）；细菌（分支杆菌）病毒或逆转系病毒。病毒或逆转系病毒。可能有关的：可能有关的：烟草；烟草；氯化乙烯；氯化乙烯；石棉；石棉；硅石；硅石；硅酮多聚物；硅酮多聚物；某些免疫接种。某些免疫接种。免疫异常免疫异常1、B细胞功能亢进；细胞功能亢进；2、T细胞功能异常；细胞功能异常
6、；3、NK细胞异常；细胞异常；4、抗淋巴细胞抗体；、抗淋巴细胞抗体；5、细胞因子产生的异常。、细胞因子产生的异常。IL-1 IL-2 减少，减少，IL-4 IL-6分泌增生，分泌增生，IL-6与狼疮脑（中枢与狼疮脑（中枢N有关）。有关）。SLE中中 r-干扰素活性增强，导致干扰素活性增强，导致B细胞产生过量的免疫球蛋白。细胞产生过量的免疫球蛋白。用用r-干扰素治疗可导致狼疮综合征的发生。干扰素治疗可导致狼疮综合征的发生。T细胞亚群细胞亚群 表面标志表面标志 功能功能杀伤性杀伤性T细胞细胞 CD3+CD4-CD8+杀伤靶细胞杀伤靶细胞（CTL TC）分泌分泌TNF-抑制性抑制性T细胞细胞 CD3
7、+CD4-CD8+抑制靶细胞功抑制靶细胞功能能 Ts 分泌分泌TSF诱导诱导-辅助性辅助性T CD3+CD4+CD8-分泌淋巴因子分泌淋巴因子细胞（细胞（Tinol/TH）辅助辅助T B M4应答应答迟发型超敏反应迟发型超敏反应 CD3+CD4+CD8-分泌分泌MIF IFN-rT细胞（细胞（TDTA）T细胞执行两种类型的功能，即效应功能和调节功能。细胞执行两种类型的功能，即效应功能和调节功能。效应功能表现为对靶细胞的杀伤作用：效应功能表现为对靶细胞的杀伤作用：见于抗感染、免疫、移植免疫、肿瘤免疫和迟发型超敏反应等过程。见于抗感染、免疫、移植免疫、肿瘤免疫和迟发型超敏反应等过程。调节功能表现为
8、免疫应答过程的正反馈（增强）及负反馈（抑制）调节调节功能表现为免疫应答过程的正反馈（增强）及负反馈（抑制）调节作用。作用。免疫调节功能是多群免疫调节功能是多群T细胞协助作用的结果。其调节方式主要是经细胞协助作用的结果。其调节方式主要是经T细胞分泌的淋巴因子介素的作用。细胞分泌的淋巴因子介素的作用。诊断诊断 美国风湿病学会美国风湿病学会1982年的年的SLE分类标准对诊断分类标准对诊断SLE很有价值。共很有价值。共11项：项：1、颧部红斑；、颧部红斑；7、肾脏病变；、肾脏病变；2、盘状红斑；、盘状红斑；8、神经系统病变；、神经系统病变；3、光过敏；、光过敏；9、血液系统异常；、血液系统异常；4、
9、口腔溃疡；、口腔溃疡；10、免疫学异常；、免疫学异常；5、关节炎；、关节炎；11、抗核抗体（、抗核抗体（+）。）。6、浆膜炎；、浆膜炎；11项中如果有项中如果有4项阳性，则可诊断为项阳性，则可诊断为SLE，其特异性为，其特异性为98%，敏，敏感性为感性为97%。狼疮肾炎进行活检的意义狼疮肾炎进行活检的意义1、SLE肾活检适应症：肾活检适应症：（1）血尿，特别是）血尿，特别是RBC管型；管型；（2）蛋白尿）蛋白尿 1g/d；（3）ARF（不同病因）。（不同病因）。2、SLE肾活检的意义：肾活检的意义：（1）协助诊断；协助诊断；（2）分型；）分型；（3）判断活动性和慢性病变，有助）判断活动性和慢性
10、病变，有助 于制定治疗方案；于制定治疗方案；无肾脏病的实验室证据，不能依靠肾活检来确诊无肾脏病的实验室证据，不能依靠肾活检来确诊SLE。3、判断活动性和慢性病变：、判断活动性和慢性病变：（1）是否活动？活动和硬化或主要）是否活动？活动和硬化或主要 硬化；硬化；（2）活动性和慢性病变积分；）活动性和慢性病变积分；（3）狼疮肾炎可以转型，重复肾活）狼疮肾炎可以转型，重复肾活 检可以判断病情进展或好转。检可以判断病情进展或好转。WHO分型（分型（1982年）年）I 正常肾小球正常肾小球 II 系膜肾炎系膜肾炎 III 局灶节段性肾炎局灶节段性肾炎 IV 弥漫性肾炎（严重系膜、毛细血弥漫性肾炎（严重系
11、膜、毛细血 管内和管内和/或外膜增殖和或外膜增殖和/或或 内皮内皮 下沉积）下沉积）V 弥漫膜性肾炎弥漫膜性肾炎 VI 硬化性肾炎硬化性肾炎 活动性病变积分活动性病变积分 慢性病变积分慢性病变积分 内皮细胞增生内皮细胞增生 肾小球硬化肾小球硬化 白细胞浸润白细胞浸润 纤维性新月体纤维性新月体 核破裂核破裂/纤维素样坏死（纤维素样坏死（2）肾小管萎缩肾小管萎缩 细胞新月体（细胞新月体（2）间质纤维化间质纤维化 白金耳形成白金耳形成/透明血栓透明血栓 间质炎症细胞浸润间质炎症细胞浸润 治疗：治疗：对照研究对照研究 非对照研究非对照研究 血浆去除法血浆去除法 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 激素激素 氮芥氮芥
12、 环磷酰胺环磷酰胺 氨甲碟呤氨甲碟呤 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 吗替吗替 腺苷类似物腺苷类似物 雷酚酸酯（麦考酚酯）雷酚酸酯（麦考酚酯）全淋巴结放射全淋巴结放射 单克隆抗体单克隆抗体 环孢霉素环孢霉素A 凝血恶烷抑制凝血恶烷抑制剂剂 纹蝰蛇毒纹蝰蛇毒 r球蛋白球蛋白 骨髓去除骨髓去除/再再建建 重症狼疮肾炎治疗的难点在于：重症狼疮肾炎治疗的难点在于：1、部分病例对传统的治疗方法不奏效；、部分病例对传统的治疗方法不奏效；2、LN、反复发作导致肾组织的慢性纤维化；、反复发作导致肾组织的慢性纤维化；3、长期应用免疫抑制剂（特别是激素及环磷酰胺）带来的严重的副作用。、长期应用免疫抑制剂（特别是激素及环磷酰胺）
13、带来的严重的副作用。新型免疫抑制剂的应用新型免疫抑制剂的应用MMF（霉酚酸酯）及大环哌喃（霉酚酸酯）及大环哌喃（FK506，普乐可复），普乐可复）MMF对耐激素及对耐激素及CTX的病例仍能获得明显的效果，特别是对合并血管的病例仍能获得明显的效果，特别是对合并血管病变的患者（毛细血管袢坏死，大量新月体形成，血栓形成等）有突出病变的患者（毛细血管袢坏死，大量新月体形成，血栓形成等）有突出的疗效。的疗效。FK506治疗重症治疗重症LN，证实了其良好的诱导治疗作用，证实了其良好的诱导治疗作用，FK506对白介素对白介素10的影响已被认为是其独特作用。其临床治的影响已被认为是其独特作用。其临床治疗中的意
14、义尚在研究中。疗中的意义尚在研究中。动物实验及临床观察均已证实了动物实验及临床观察均已证实了LN在发病机制上并非均一的。皮在发病机制上并非均一的。皮质激素在质激素在LN中的广泛应用几诱导治疗中的疗效主要是由于其强大的抗中的广泛应用几诱导治疗中的疗效主要是由于其强大的抗炎作用，包括对抗免疫效应性炎症的作用。对于本病潜在的自身免疫炎作用，包括对抗免疫效应性炎症的作用。对于本病潜在的自身免疫功能异常及功能异常及T细胞调节功能紊乱还必须依靠其他的免疫抑制性药物。细胞调节功能紊乱还必须依靠其他的免疫抑制性药物。MMF及及FK506的应用已初步显示其提高疗效的作用，但不能认为它们的应用已初步显示其提高疗效
15、的作用，但不能认为它们将适用于所有的重症病例并能普遍地取得良好效果。将适用于所有的重症病例并能普遍地取得良好效果。未来的重症未来的重症LN的治疗将由一系列免疫的治疗将由一系列免疫抑制剂及抗炎药物组成根据不同的发病机抑制剂及抗炎药物组成根据不同的发病机制及病理表现，采取不同的组成治疗，从制及病理表现，采取不同的组成治疗，从而提高疗效，减少复发，避免副作用。治而提高疗效，减少复发，避免副作用。治疗原则上应强调个体化。根据其病理变化疗原则上应强调个体化。根据其病理变化及可能存在的免疫异常做出调整。及可能存在的免疫异常做出调整。二、诱导疗法及维持治疗的合理应用二、诱导疗法及维持治疗的合理应用 狼疮肾炎
16、的临床主病理表现存在着急性期与慢性期或是狼疮肾炎的临床主病理表现存在着急性期与慢性期或是活动与非活动期的区别。活动与非活动期的区别。诱导疗法主要用于活动期，临床症状频为明显或严重。诱导疗法主要用于活动期，临床症状频为明显或严重。应用的药物为免疫抑制作用强，且具有较好的抗炎效应。能够应用的药物为免疫抑制作用强，且具有较好的抗炎效应。能够在较短时间内控制免疫性炎症，减少肾组织的破坏及使之发生在较短时间内控制免疫性炎症，减少肾组织的破坏及使之发生的纤维化。的纤维化。传统的甲基泼尼松龙冲击疗法（或大剂量口服皮质激素）合并传统的甲基泼尼松龙冲击疗法（或大剂量口服皮质激素）合并环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）
17、大剂量静脉给药即属于此类。）大剂量静脉给药即属于此类。诱导疗法只适用于重症诱导疗法只适用于重症LN活动期（初期）的治疗，待病活动期（初期）的治疗，待病程稳定，疾病的活动性得到控制之后即应转入维持治疗。这程稳定，疾病的活动性得到控制之后即应转入维持治疗。这阶段的重点在于减少疾病的复发，使病情长期处于缓解期。阶段的重点在于减少疾病的复发，使病情长期处于缓解期。国内在重症国内在重症LN治疗中普遍存在着对诱导疗法及维持治疗的意治疗中普遍存在着对诱导疗法及维持治疗的意义及其合理应用的原则认识不足。义及其合理应用的原则认识不足。表现在于：表现在于：1、在诱导期疗法取得后不重视维持治疗，甚至中断，导致、在诱
18、导期疗法取得后不重视维持治疗，甚至中断，导致SLE病情病情迅速复发。反复会导致肾组织的损害，加速肾衰的发生。迅速复发。反复会导致肾组织的损害，加速肾衰的发生。2、盲目无限制地应用诱导疗法。长期滥用大剂量激素及（或）、盲目无限制地应用诱导疗法。长期滥用大剂量激素及（或）CTX带来的严重的副作用，导致机体防御免疫功能下降，继发严重感带来的严重的副作用，导致机体防御免疫功能下降，继发严重感染甚至死亡。染甚至死亡。目前国际上对重症目前国际上对重症LN的维持治疗并无一致的认识。的维持治疗并无一致的认识。常见药物：常见药物：1、硫唑嘌呤及小剂量激素；、硫唑嘌呤及小剂量激素；2、小剂量激素、小剂量激素+间歇
19、性间歇性CTX 静脉注射静脉注射 （3个月、半年）；个月、半年）；3、MMF+小剂量激素，小剂量激素，MMF0.75/日维持半日维持半 年年一年；一年；4、雷公藤多甙片（性腺抑制可逆性）、雷公藤多甙片（性腺抑制可逆性）三、防止慢性纤维化的措施应予重视三、防止慢性纤维化的措施应予重视 LN、与慢性肾小球疾病一样，都存在着肾组织进行纤、与慢性肾小球疾病一样，都存在着肾组织进行纤维化的过程。临床上忽视了防止肾慢性纤维化的一些措施，维化的过程。临床上忽视了防止肾慢性纤维化的一些措施，导致慢性肾衰的进程迅速进展。导致慢性肾衰的进程迅速进展。对重症对重症LN继发高血压发生率在继发高血压发生率在50%以上，
20、高血压存在必然加速以上，高血压存在必然加速肾小球硬化过程，治疗上除应用钙拮抗剂外（如合并激素治疗，肾小球硬化过程，治疗上除应用钙拮抗剂外（如合并激素治疗，还要适当使还要适当使受体阻滞剂）也要对抗肾素受体阻滞剂）也要对抗肾素血管紧张素血管紧张素（RAS）系统的影响，使用）系统的影响，使用AREI及及ARB类的应用是有益的，它类的应用是有益的，它们既能降压、保护肾功能，还能助于减轻蛋白尿。们既能降压、保护肾功能，还能助于减轻蛋白尿。高脂症可使用他汀类药物有益。不少重症高脂症可使用他汀类药物有益。不少重症LN其远期存活其远期存活率常受并存的心脑血管合并症的影响，加强降压、降脂及拮率常受并存的心脑血管
21、合并症的影响，加强降压、降脂及拮抗抗RAS系统的措施，对于保护心脑肾功能十分重要的意义。系统的措施，对于保护心脑肾功能十分重要的意义。重症狼疮肾炎的治疗目前还处于一个新的发展时期，它是一个重症狼疮肾炎的治疗目前还处于一个新的发展时期，它是一个综合性的系统措施，新型免疫抑制剂的出现及新治疗方案的推出综合性的系统措施，新型免疫抑制剂的出现及新治疗方案的推出将会提高临床治疗的缓解率，加强诱导疗法及维持疗法的合理应将会提高临床治疗的缓解率，加强诱导疗法及维持疗法的合理应用会进一步减少复发率，辅助防止肾硬化的措施其远期存活率纵用会进一步减少复发率，辅助防止肾硬化的措施其远期存活率纵然会得到进一步的提高。
22、然会得到进一步的提高。选择性对照研究主要集中比较激素和免疫抑制剂选择性对照研究主要集中比较激素和免疫抑制剂CTX和和/或硫唑嘌或硫唑嘌呤（呤（AEA）的疗效，近期更多的研究比较了）的疗效，近期更多的研究比较了MMF与与CTX，AEA在增在增生型狼疮性肾炎中的治疗效果。生型狼疮性肾炎中的治疗效果。65名患者有严重狼疮性肾炎病人（名患者有严重狼疮性肾炎病人（WHO标准标准 ）随时分）随时分3组：组：每月每月MP冲击治疗，持续冲击治疗，持续6个月；个月；每月每月CTX冲击治疗，持续冲击治疗，持续6个月，个月，后改为每季度后改为每季度CTX冲击治疗，维持冲击治疗，维持2年。年。长期长期IVCY 短期短
23、期SBOT-IVCY60个月里复发率为个月里复发率为90%和和40%，短期静脉，短期静脉CTX治疗，每季度再冲击治疗，每季度再冲击可以减少复发。可以减少复发。对于增生对于增生 狼疮性肾炎，长期使用维持静狼疮性肾炎，长期使用维持静脉脉CTX治疗是有效并且优于激素为主的治疗方治疗是有效并且优于激素为主的治疗方法，但其毒性作用大。法，但其毒性作用大。MMF治疗治疗SLE的原因：的原因：MMF（吗替麦考酚酯）的活性成分吗替麦考酚酸（吗替麦考酚酯）的活性成分吗替麦考酚酸是次黄啶是次黄啶-5单苷酸脱氢酶的抑制剂，该酶是抗原激活的单苷酸脱氢酶的抑制剂，该酶是抗原激活的B细胞和细胞和T细胞的三磷酸马嘌呤从头合
24、成的。细胞的三磷酸马嘌呤从头合成的。MMF（吗替麦考酚酯）具有：（吗替麦考酚酯）具有：1、选择性地抑制、选择性地抑制T、B淋巴细胞增殖；淋巴细胞增殖；2、抑制、抑制B细胞产生自身抗体的作用；细胞产生自身抗体的作用；3、抑制、抑制A血管平滑肌的增殖；血管平滑肌的增殖；4、下调淋巴细胞表面黏附因子的表达。、下调淋巴细胞表面黏附因子的表达。全国临床多中心观察（全国临床多中心观察（1）药药 物物 治治 疗疗 前前 治疗治疗3个月个月 治疗治疗3个月个月 MMF（g/d）1.26+0.33 1.21+0.30 0.94+0.33 强的松（强的松（mg/d）35.8+15.3 25.1+12.4 16.6
25、+8.1 观察指标观察指标 治治 疗疗 前前 治疗治疗3个月个月 治疗治疗3个个月月 SLE-DAI 16.9+6.7 8.1+4.8*5.0+4.0*肾功能不全（肾功能不全（%）28.5 13.3 13.3 Hb(g/dl)9.2+2.1 11.2+2.8*11.6+2.1*尿蛋白尿蛋白(g/d)4.24+2.66 2.18+3.75*1.54+1.6*Scr(umol/L)158.3+144.6 107.8+68.5 107.8+75.0 血清白蛋白血清白蛋白(g/L)26.3+6.5 35.3+6.9*38.1+4.2*0.01P 0.05,*P0.01 vs 治疗前治疗前 全国临床多中
26、心观察（全国临床多中心观察（2）观察指标观察指标 治治 疗疗 前前 治疗前治疗前3个月个月 治疗前治疗前6个个月月 ANA+56/68(82.9%)27/60(45%)21/60(35%)*A-dsDNA+35/65(55.4%)10/57(17.5%)*7/58(12.1%)*低低C3血症血症 60/74(81.1%)26/62(41.9%)*20/68(29.4)*低低C4血症血症 24/47(51.1%)4/36(11.1%)*6/33(18.2%)*0.01P 0.05,*P0.01 vs 治疗前治疗前 观察指标观察指标 治治 疗疗 前前 治治 疗疗 后后 P AI 13.3+5.4 3.5+2.0 0.01 CI 1.68+1.5 2.8+2.1 IF 9.4+3.5 6.7+3.2 0.01MMF（吗替麦考酚酯）与（吗替麦考酚酯）与CTX比较：比较：1、副作用少；、副作用少；2、肾脏病理改变优于、肾脏病理改变优于CTX；3、MMF能显著地逆转肾血管病变（坏死性血管炎及微血栓形成），尤能显著地逆转肾血管病变（坏死性血管炎及微血栓形成），尤其对那些传统激素和其对那些传统激素和CTX治疗无反应的患者。治疗无反应的患者。