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1、他汀类药物介绍 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望他汀类药物概述 他汀类药物是他汀类药物是3-3-羟基羟基-3-3-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前临床上广泛还原酶抑制剂，是目前临床上广泛应用的调节血脂药物，是以胆固醇升高为主的高应用的调节血脂药物，是以胆固醇升高为主的高血脂症患者的首选治疗药物。血脂症患者的首选治疗药物。目前临床上常用的他汀类药物主要有：目前临床上常用的他汀类药物主要有：辛伐他汀
2、、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、和氟伐他汀瑞舒伐他汀、和氟伐他汀代表药物药物品药物品商品名商品名常规剂量常规剂量辛伐他汀辛伐他汀舒降之舒降之5-80mg/d5-80mg/d，每晚顿服，每晚顿服洛伐他汀洛伐他汀美降之美降之10-80mg/d10-80mg/d，每晚顿服，每晚顿服罗华宁罗华宁洛特洛特血脂康血脂康阿托伐他汀阿托伐他汀立普妥立普妥10-80mg/d10-80mg/d，每日一次，每日一次普伐他汀普伐他汀普拉固普拉固10-40mg/d10-40mg/d，每晚顿服，每晚顿服瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀可定可定10-40mg/d10-40mg/d
3、，每日一次，每日一次氟伐他汀氟伐他汀来适可来适可20-80mg/d20-80mg/d，每晚顿服，每晚顿服药动学特点药动学特点广泛首过代谢，生物利用度低广泛首过代谢，生物利用度低基本上经胆道从粪便中排泄基本上经胆道从粪便中排泄主要通过主要通过P450P450酶系代谢酶系代谢高蛋白结合率高蛋白结合率药物相互作用广泛药物相互作用广泛作用机制作用机制 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A A（HMG-HMG-CoACoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（内源性胆固醇合成限速酶（HMG-CoA HMG-CoA）还原）
4、还原酶，阻断细胞内羟甲酸代谢途径，是细胞内胆固酶，阻断细胞内羟甲酸代谢途径，是细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白（为肝细胞）低密度脂蛋白（LDLLDL）受体数量和活）受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加、水平降低。他性增加，使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100B-100，从，从而减少含甘油三酯、脂蛋白的合成和分泌。而减少含甘油三酯、脂蛋白的合成和分泌。服用他汀药物的时间服用他汀药物的时间 肝细胞内肝细胞内HMG CoAHMG CoA还原酶
5、活性变化的特点，还原酶活性变化的特点，服用他汀药物的最佳时间是在晚上。服用他汀药物的最佳时间是在晚上。而在白天服用他汀类药物时，其降脂作用的强而在白天服用他汀类药物时，其降脂作用的强度低于同等剂量的他汀类在晚上服用。度低于同等剂量的他汀类在晚上服用。体内过程体内过程辛伐他汀和洛伐他汀口服后主要在肝脏内将其辛伐他汀和洛伐他汀口服后主要在肝脏内将其结构中的内酯环打开才能转化成活性物质。结构中的内酯环打开才能转化成活性物质。相对于辛伐他汀和洛伐他汀，普伐他汀本身为相对于辛伐他汀和洛伐他汀，普伐他汀本身为开环羟酸结构，在人体内无需转化即可直接发开环羟酸结构，在人体内无需转化即可直接发挥药理作用。挥药理
6、作用。除氟伐他汀外，本类药物吸收不完全。除氟伐他汀外，本类药物吸收不完全。除普伐他汀外，大多与血浆蛋白结合率较高。除普伐他汀外，大多与血浆蛋白结合率较高。品种品种辛伐他辛伐他汀汀洛伐他洛伐他汀汀阿托伐阿托伐他汀他汀普伐他汀普伐他汀瑞舒伐瑞舒伐他汀他汀氟伐他汀氟伐他汀V Vd d0.46L/Kg0.46L/Kg134L134L0.42L/Kg0.42L/Kg稳态时稳态时0.35L/Kg0.35L/Kg口服吸收口服吸收60-8560-8530303535 98 98蛋白结合蛋白结合率率9595 95 95989843-5543-558888 98 98代谢途径代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝
7、脏肝脏肝脏（仅（仅1010 ）肝脏肝脏活性代谢活性代谢物物有有有有有（占有（占总作用总作用的的7070）无无有有无无表观分布容积与蛋白结合率表观分布容积与蛋白结合率Vd=Vd=给药量给药量*生物利用度生物利用度/血浆药物浓度血浆药物浓度Vd5LVd5L表示药物大部分分布于血浆表示药物大部分分布于血浆Vd100LVd100L表示药物集中分布至某个组织器官或大范围表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内组织内VdVd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；Vd Vd越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。药物与血浆
8、蛋白结合药物与血浆蛋白结合-意义：结合型药物起着类似药库意义：结合型药物起着类似药库的作用。药物进入相应组织后也与组织蛋白发生结合，的作用。药物进入相应组织后也与组织蛋白发生结合，也起到药库作用。一般蛋白结合率高的药物体内消除也起到药库作用。一般蛋白结合率高的药物体内消除慢，作用维持时间长。慢，作用维持时间长。未被血浆蛋白结合的药物未被血浆蛋白结合的药物-特点：能透过生物膜，进入特点：能透过生物膜，进入到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄。到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄。他汀的代谢产物主要由胆道排除，肾脏排出量很少，因此，肾功能不良不影响药物的降脂作用及药代动力学；但
9、肝功能损害时血药浓度会相应发生变化，应慎用。普伐他汀在肾脏的排泄占较大部分，对肝功能损害者他汀的排泄有一定的益处。品种品种洛伐他洛伐他汀汀阿托伐阿托伐他汀他汀氟伐他汀氟伐他汀普伐他普伐他汀汀辛伐他辛伐他汀汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀排泄排泄乳汁乳汁未知未知未知未知有有有有有有未知未知粪便粪便83%83%71%71%60%60%90%90%（其中（其中78.878.8为原为原型）型）肾排肾排泄泄10%10%2%2%5%5%20%20%13%13%10%10%（其中（其中5050为原型）为原型）胆道胆道主要途主要途径径95%95%消除半衰期消除半衰期1414小时小时33小时小时2.6-3.22.6-3.
10、2小时小时1919小时小时（13-2013-20小小时）与剂量时）与剂量无关无关P P450450酶系酶系CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP2C9(7CYP2C9(75%)CYP3A5%)CYP3A4(20%)CY4(20%)CYP2C8(5%)P2C8(5%)不经不经CYPCYP酶系酶系CYP3A4CYP3A42C92C92C192C19总体清除率总体清除率0.97L/hr0.97L/hr/Kg/Kg他汀类药物相互作用他汀类药物相互作用CYP450 3A4CYP450 3A4 是药物代谢的主要肝药酶，是是药物代谢的主要肝药酶，是他汀发生药物相互作用的重要原因。他汀发生药物
11、相互作用的重要原因。主要经主要经CYP450 3A4CYP450 3A4代谢的他汀与经代谢的他汀与经CYP450 CYP450 3A43A4 代谢的药物合用代谢的药物合用影响药代动力学影响药代动力学影响药效学影响药效学提高不良反应提高不良反应临床上众多药物主要经CYP450 3A4代谢主要主要经CYP450 3A4代代谢的的药物物1诱导剂诱导剂抑制剂抑制剂苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、利福平、地塞米松、环磷酰胺、卡马西平、曲格列酮、奥美拉唑酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、三环类抗抑郁药物、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、环孢霉素A、他克莫西、咪达唑仑、皮质激素、他莫昔芬
12、、蛋白酶抑制、咪拉地尔、地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑主要经主要经CYP450 3A4CYP450 3A4代谢的他汀与代谢的他汀与CYP450 3A4CYP450 3A4抑制剂合用，抑制剂合用，提高他汀的血药浓度提高他汀的血药浓度阿托伐他汀与氯吡格雷合用，显著阿托伐他汀与氯吡格雷合用，显著提高血小板聚提高血小板聚集集辛伐他汀与主要经辛伐他汀与主要经CYP450 3A4CYP450 3A4代谢的药物合用，代谢的药物合用，提高肌病发生的风险提高肌病发生的风险病例报告：阿托伐他汀与氯吡格雷合用导致病例报告：阿托伐他汀与氯吡格雷合用导致肌病肌病和
13、肾功能受损和肾功能受损FDAFDA在阿托伐他汀说明书中明确指出：在阿托伐他汀说明书中明确指出：与与CYP450 3A4CYP450 3A4抑制剂合用抑制剂合用增加骨骼肌不良效应增加骨骼肌不良效应辛伐他汀与辛伐他汀与CYP450 3A4CYP450 3A4 诱导剂合用（利福诱导剂合用（利福平），平），降低辛伐他汀的血药浓度降低辛伐他汀的血药浓度阿托伐他汀与阿托伐他汀与CYP450 3A4CYP450 3A4 诱导剂（诱导剂（利福平利福平利福平利福平）合用，合用，降低阿托伐他汀的血药浓度降低阿托伐他汀的血药浓度主要经主要经CYP450 3A4CYP450 3A4 代谢他汀与代谢他汀与CYP450
14、CYP450 3A43A4 诱导剂合用，诱导剂合用，降低他汀的降脂效应降低他汀的降脂效应2010年FDA和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告国家食品药品监督管理局提醒警惕国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀辛伐他汀与胺碘酮联合使用或与胺碘酮联合使用或高剂量高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险使用增加横纹肌溶解发生风险对于所有对于所有对于所有对于所有刚开始使用刚开始使用刚开始使用刚开始使用辛伐他汀或辛伐他汀或辛伐他汀或辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量正增加辛伐他汀剂量正增加辛伐他汀剂量正增加辛伐他汀剂量的患者，的患者，的患者，的患者，应被告之应被告之应被告之应被告之发生横纹肌溶解症的风险发生横纹
15、肌溶解症的风险发生横纹肌溶解症的风险发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。力及时就诊。力及时就诊。力及时就诊。在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日疗的病人使用辛伐他汀的日疗的病人使用辛伐他汀的日疗的病
16、人使用辛伐他汀的日剂量不能超过剂量不能超过剂量不能超过剂量不能超过20mg20mg，当日剂量超过，当日剂量超过，当日剂量超过，当日剂量超过20mg20mg时会增时会增时会增时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使使使使用其他他汀类药物替代辛伐他汀用其他他汀类药物替代辛伐他汀用其他他汀类药物替代辛伐他汀用其他他汀类药物替代辛伐他汀。他汀AUC提高的倍数CYP450 3A4抑制剂伊曲康唑红霉素克拉霉素维拉帕米地尔硫卓瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀几乎不变几乎不变几乎不变几乎不变几乎不变几乎不变普伐他汀普伐他汀几乎不变几乎不变2倍倍几乎不变几乎不变辛伐他汀辛伐他汀5-20倍倍4-12倍倍3-8倍倍阿托伐他汀阿托伐他汀2-4倍倍1.5-5倍倍未知未知.瑞舒伐他汀与瑞舒伐他汀与CYP450 3A4CYP450 3A4抑制剂合用，抑制剂合用，无无CYP450 CYP450 3A43A4引起的引起的药药代代动动力学改力学改变变。