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1、破伤风类毒素第1页，本讲稿共24页破伤风临床表现第2页，本讲稿共24页n n破伤风防治原则n n由于破伤风痉挛毒素能迅速与神经组织发生不可逆性结合，故由于破伤风痉挛毒素能迅速与神经组织发生不可逆性结合，故一旦发病治疗困难，所以预防尤为重要。如遇到可疑伤口应做一旦发病治疗困难，所以预防尤为重要。如遇到可疑伤口应做到清创、扩创，同时使用大剂量青霉素抑制细菌繁殖。用破伤到清创、扩创，同时使用大剂量青霉素抑制细菌繁殖。用破伤风抗毒素对患者进行紧急预防，对已发病的人要进行特异性治风抗毒素对患者进行紧急预防，对已发病的人要进行特异性治疗。疗。n n如果人体未接种过破伤风类毒素而发生外伤，或是刚刚注射破伤如
2、果人体未接种过破伤风类毒素而发生外伤，或是刚刚注射破伤风类毒素而自身尚产生免疫抗体时发生外伤，为防止感染破伤风，风类毒素而自身尚产生免疫抗体时发生外伤，为防止感染破伤风，应首先注射破伤风抗毒素，以使被动免疫和自动免疫衔接起来，应首先注射破伤风抗毒素，以使被动免疫和自动免疫衔接起来，从而达到预防破伤风的目的。若已经注射过破伤风类毒素的人类从而达到预防破伤风的目的。若已经注射过破伤风类毒素的人类发生外伤后，没有必要再注射破伤风抗毒素，因为做为类毒素的发生外伤后，没有必要再注射破伤风抗毒素，因为做为类毒素的抗原和抗毒素的抗体同时注射后也会发生拮抗作用而使相互作用抗原和抗毒素的抗体同时注射后也会发生拮
3、抗作用而使相互作用降低，失去免疫效果。降低，失去免疫效果。第3页，本讲稿共24页破伤风的治疗破伤风的治疗1.1.单间隔离，加强护理，减少刺激，严防交叉感染。单间隔离，加强护理，减少刺激，严防交叉感染。2.2.伤口处理，彻底清创，用双氧水或伤口处理，彻底清创，用双氧水或:的高的高锰酸钾液体冲洗，或湿敷伤口，开放伤口，绝禁缝合。锰酸钾液体冲洗，或湿敷伤口，开放伤口，绝禁缝合。伤口已愈合，一般不需清创。伤口已愈合，一般不需清创。3.3.破伤风抗毒血清的应用：破伤风抗毒血清的应用：-万，或万，或万加入葡萄糖溶液万加入葡萄糖溶液-静滴。以静滴。以后每日肌注后每日肌注-单位必要时鞘内注射，单位必要时鞘内注
4、射，人体破伤风免疫球旦白也可应用，免于皮试。人体破伤风免疫球旦白也可应用，免于皮试。第4页，本讲稿共24页4.4.控制、解除肌肉强直性收缩：可用冬眠灵或苯巴比妥控制、解除肌肉强直性收缩：可用冬眠灵或苯巴比妥 钠，水合氯醛，安定，杜冷丁等。抽搐严重时可钠，水合氯醛，安定，杜冷丁等。抽搐严重时可用硫喷妥纳液体静注。用硫喷妥纳液体静注。5.5.预防性气管切开：有呼吸困难时应用，切开后应加预防性气管切开：有呼吸困难时应用，切开后应加强强 护理，及时吸痰。护理，及时吸痰。6.6.抗生素抗生素(头孢唑啉钠头孢唑啉钠)的应用。的应用。7.7.全身支持疗法全身支持疗法第5页，本讲稿共24页破伤风类毒素的发展历
5、史1884：Nicolarier通过动物实验发现了破伤风与泥土中的细菌有关。1889：Kitasato用减弱的毒素免疫家兔制备出破伤风抗毒素，证明了给动物注射培养物的滤液而产生破伤风的症状，是因为有一种毒素的存在1889：Von behring和Kitasato用抗毒素治疗人的破伤风，证明对有明显破伤风症状的患者，基本上是无效的第6页，本讲稿共24页1923：Ramon报告用甲醛和热处理的方法，制备出了有抗原性的类毒素1926：Ramon和Zcokker用破伤风类毒素成功地给人进行了免疫，从而开创了类毒素预防免疫的新时代。第7页，本讲稿共24页破伤风类毒素的概念n n破伤风类毒素:是一种用于破
6、伤风病的自动免疫制剂，是由产毒力高的破伤风梭菌培养液经福尔马林脱毒后精制或毒素精制后个脱毒而成的。破伤风梭菌第8页，本讲稿共24页破伤风类毒素制造工艺（1）菌种：国内使用的生产菌种为罗马尼亚）菌种：国内使用的生产菌种为罗马尼亚L58株，菌号为株，菌号为64008（2）发酵工艺流程：）发酵工艺流程：3335.发酵发酵发酵液发酵液除菌过滤除菌过滤滤液滤液发酵种子发酵种子3335.扩陪扩陪活化菌种活化菌种3334.48h菌种菌种传代传代第9页，本讲稿共24页破伤风工艺类毒素制造n n1.破伤风类毒素制造工艺1.菌种传代2.培养产毒及收获毒素3.脱毒和精制4.除菌及吸附1.传代2.扩培1.发酵2.除菌
7、过滤1.甲醛脱毒2.超滤浓缩1.微孔膜除菌过滤3.硫酸铵沉淀法、超滤精制2.Al(OH)3吸附第10页，本讲稿共24页脱毒、浓缩和精制工艺1.脱毒、浓缩和精制工艺流程发酵滤液脱毒0.36%甲醛，pH中性，37,30d原制类毒素超滤浓缩浓缩液滤液 0.16g/ml 硫酸铵沉淀 0.10g/ml 硫酸铵沉淀 用注射用水溶解过滤滤液超滤 去除硫酸铵滤液除菌过滤 pH6.87.2,0.22um 的微孔滤膜精制类毒素溶液Al(OH)3吸附吸附精制破伤风类毒素 包 装精制类毒素制剂第11页，本讲稿共24页发酵工艺要点n n1.1.种子种子:应选用产毒效价高，免疫力强的破伤风菌株。应选用产毒效价高，免疫力强
8、的破伤风菌株。n n2.2.产毒培养基：国内多采用以蛋白质水解为基础，再添加氨基酸产毒培养基：国内多采用以蛋白质水解为基础，再添加氨基酸及维生素等，在维持一定的产毒水平下，适当加深水解，同时加及维生素等，在维持一定的产毒水平下，适当加深水解，同时加入少量的甘油及炭末，以增加厌氧环境、稳定毒素和吸附培养过入少量的甘油及炭末，以增加厌氧环境、稳定毒素和吸附培养过程产生的有害物质，从而提高产毒水平获取高价毒素。程产生的有害物质，从而提高产毒水平获取高价毒素。n n3.3.培养、产毒和收获毒素：一般采用培养罐深层培养，培养基培养、产毒和收获毒素：一般采用培养罐深层培养，培养基中加炭末、甘油等以利破伤风
9、菌生长和产毒，在培养过程利用中加炭末、甘油等以利破伤风菌生长和产毒，在培养过程利用平压通气的方法排出破伤风菌生长过程中产生的平压通气的方法排出破伤风菌生长过程中产生的H H2 2S S和和COCO2 2气气体。培养温度必须严格控制在体。培养温度必须严格控制在3434，高于，高于35 35 或低于或低于32 32 产毒产毒水平都会大幅度降低。水平都会大幅度降低。第12页，本讲稿共24页1.1.脱毒、浓缩和精制工艺要点脱毒、浓缩和精制工艺要点（1 1）脱毒：收获的毒素经脱毒后即为类毒素，脱毒一）脱毒：收获的毒素经脱毒后即为类毒素，脱毒一般用般用0.3%0.4%0.3%0.4%的甲醛溶液。此外的甲醛
10、溶液。此外pHpH、温度及脱、温度及脱毒时间等均影响脱毒效果。现采用加入毒时间等均影响脱毒效果。现采用加入0.36%0.36%的甲的甲醛、醛、pHpH中性、中性、3737脱毒。脱毒。(2)(2)浓缩和精制浓缩和精制 ：一采用超滤浓缩与硫酸铵沉淀相：一采用超滤浓缩与硫酸铵沉淀相结合的方法精制破伤风类毒素，即超滤、硫酸铵沉结合的方法精制破伤风类毒素，即超滤、硫酸铵沉淀、超滤三步法，可有效地提高破伤风类毒素的制淀、超滤三步法，可有效地提高破伤风类毒素的制品质量。品质量。第13页，本讲稿共24页 （3 3）除菌过滤：将精制类毒素稀释、调整到适当浓度）除菌过滤：将精制类毒素稀释、调整到适当浓度（即含万分
11、之一硫柳汞、（即含万分之一硫柳汞、0.85%NaCl),0.85%NaCl),用用5%NaOH5%NaOH调调pHpH至至6.87.26.87.2。使用。使用0.22um0.22um的微孔虑膜，除菌过滤分的微孔虑膜，除菌过滤分装。装。（4 4）吸附精致破伤风类毒素的制备）吸附精致破伤风类毒素的制备:将类毒素吸附于将类毒素吸附于Al(OH)Al(OH)3 3以增强类毒素的免疫效果和减轻接种副反应以增强类毒素的免疫效果和减轻接种副反应.（5 5）精致类毒素的吸附）精致类毒素的吸附:在无菌条件下在无菌条件下,按按7Lf/ml7Lf/ml精致精致类毒素加入吸附剂中类毒素加入吸附剂中,补加补加1/100
12、,1/100,硫柳汞防腐剂硫柳汞防腐剂,使其最终使其最终含量为含量为1/10 000.1/10 000.同时补加同时补加1/15mol/L,pH6.61/15mol/L,pH6.6磷酸盐缓磷酸盐缓冲冲,使其含量达到使其含量达到1/300mol/L,1/300mol/L,搅拌均匀后分装搅拌均匀后分装.第14页，本讲稿共24页破伤风类毒素培养设备第15页，本讲稿共24页破伤风类毒素和破伤风抗毒素n n破伤风类毒素是用来预防破伤风的一种免疫疫苗。为了防止破伤风类毒素是用来预防破伤风的一种免疫疫苗。为了防止破伤风病的发生，医生给病人注射一定量的破伤风类毒素，破伤风病的发生，医生给病人注射一定量的破伤风
13、类毒素，从而达到预防破伤风病的目的。从而达到预防破伤风病的目的。n n而破伤风抗毒素是用对破伤风病具有免疫力的人或动物血清经而破伤风抗毒素是用对破伤风病具有免疫力的人或动物血清经加工精制而成的免疫抗体，注射到人体后，可直接对破伤风起加工精制而成的免疫抗体，注射到人体后，可直接对破伤风起到抵抗的作用，但这种抗毒素是被动的，而且在体内只能维持到抵抗的作用，但这种抗毒素是被动的，而且在体内只能维持很短时间，因此，最根本的还是应该注射破伤风类毒素，以使很短时间，因此，最根本的还是应该注射破伤风类毒素，以使体内产生自动免疫抗体，从而达到长久的预防皮伤风的目的。体内产生自动免疫抗体，从而达到长久的预防皮伤
14、风的目的。n n破伤风类毒素是用破伤风菌经减毒加工处理后制成的疫苗，注射到人破伤风类毒素是用破伤风菌经减毒加工处理后制成的疫苗，注射到人体后需要经过一定时间后人体才会产生自动体后需要经过一定时间后人体才会产生自动第16页，本讲稿共24页 免疫力。因此，如果人体未接种过破伤风类毒素而发生外伤，免疫力。因此，如果人体未接种过破伤风类毒素而发生外伤，或是刚刚注射破伤风类毒素而自身尚产生免疫抗体时或是刚刚注射破伤风类毒素而自身尚产生免疫抗体时 发生外伤，为防止感染破伤风，应首先注射破伤风抗毒素，发生外伤，为防止感染破伤风，应首先注射破伤风抗毒素，以使被动免疫和自动免疫衔接起来，从而达到预防破伤风的以使
15、被动免疫和自动免疫衔接起来，从而达到预防破伤风的目的。目的。注意注意 若已经注射过破伤风类毒素的人类发生外伤后，没若已经注射过破伤风类毒素的人类发生外伤后，没有必要再注射破伤风抗毒素，因为做为类毒素的抗有必要再注射破伤风抗毒素，因为做为类毒素的抗原和抗毒素的抗体同时注射后也会发生拮抗作用而原和抗毒素的抗体同时注射后也会发生拮抗作用而使相互作用降低，失去免疫效果。使相互作用降低，失去免疫效果。第17页，本讲稿共24页吸附精制破伤风类毒素n n本品系精制破伤风类毒素经氢氧化铝吸附制成。用于预防破伤风。n n本品为乳白色均匀混悬液，含防腐剂硫柳汞，长时间放置后吸附剂下沉，溶液上层应澄明无色，但经振摇
16、后能均匀分散。第18页，本讲稿共24页本品系由无细胞百日咳疫苗原液、白喉类毒素原液及破伤风类毒素原液加氢氧化铝佐剂制成。为乳白色悬液，放置后佐剂下沉，摇动后即成均匀悬液，含防腐剂。（主要用于3个月6周岁的儿童）第19页，本讲稿共24页本品系用破伤风梭状芽孢杆菌菌种，在适宜的培养基中培养产生的毒素经甲醛脱毒、精制，并加入氢氧化铝吸附制成。为乳白色均匀混悬液，长时间放置佐剂下沉，溶液上层应澄清无色，但经振摇后能均匀分散，含防腐剂。第20页，本讲稿共24页用法1.1.上臂三角肌肌内注射。上臂三角肌肌内注射。2.2.剂量剂量（1 1）无破伤风类毒素免疫史者应按附表方法进行全程免疫。）无破伤风类毒素免疫
17、史者应按附表方法进行全程免疫。（2 2）经全程免疫和加强免疫之人员，自最后）经全程免疫和加强免疫之人员，自最后1 1次接种次接种3 3年以内受年以内受伤时，不需注射本品，超过伤时，不需注射本品，超过3 3年者应用本品做年者应用本品做1 1次加强注射，严次加强注射，严重污染的创伤或受伤前未经全程免疫者，除注射本品外，可酌情重污染的创伤或受伤前未经全程免疫者，除注射本品外，可酌情在另一部位注射破伤风抗毒素。在另一部位注射破伤风抗毒素。（3 3）用含破伤风类毒素的混合制剂做过全部免疫者，以后）用含破伤风类毒素的混合制剂做过全部免疫者，以后每每1010年用本品做年用本品做1 1针加强注射即可。针加强注
18、射即可。第21页，本讲稿共24页接种接种对象象主要是主要是发生生创伤机会机会较多的人群，孕多的人群，孕妇接种本品可接种本品可预防防产妇及及新生儿破新生儿破伤风孕妇可在妊娠第孕妇可在妊娠第4 4个月注射第个月注射第1 1针，针，6 67 7个月时注射第个月时注射第2 2针，每次注射针，每次注射0.5ml0.5ml。第22页，本讲稿共24页n n破伤风类毒素破伤风类毒素-【免疫期】【免疫期】n n注射后注射后1 1个月产生免疫力，免疫期为个月产生免疫力，免疫期为1 1年。第二年再注射年。第二年再注射1.51.5毫升，免疫力可持续毫升，免疫力可持续4 4年。年。n n破伤风类毒素破伤风类毒素-【用法
19、与用量】【用法与用量】n n大动物（马、驴、骡、鹿）一律皮下注射大动物（马、驴、骡、鹿）一律皮下注射1 1毫升，小驹等幼毫升，小驹等幼畜减半，经畜减半，经6 6个月后，再注射个月后，再注射1 1次，山羊、绵羊皮下注射次，山羊、绵羊皮下注射0.50.5毫升。平时注射毫升。平时注射1 1次即可，受伤时再用同剂量注射次即可，受伤时再用同剂量注射1 1 次。若次。若受伤严重，还应皮下注射破伤风抗毒素。受伤严重，还应皮下注射破伤风抗毒素。n n破伤风类毒素破伤风类毒素-【反应】【反应】n n注射后数小时，在注射部位发生直径注射后数小时，在注射部位发生直径5-155-15厘米的炎性肿胀，经厘米的炎性肿胀，
20、经5-75-7日炎症逐渐消退，但遗留一个硬结，需再经多日才能消散。日炎症逐渐消退，但遗留一个硬结，需再经多日才能消散。n n破伤风类毒素破伤风类毒素-【保存期】【保存期】n n于于2-152-15 冷暗干燥处保存，有效期为冷暗干燥处保存，有效期为1 1 年。年。第23页，本讲稿共24页n n破伤风类毒素破伤风类毒素-【注意事项】【注意事项】1.体质瘦弱，患热性病、呼吸道病、心脏病以及临产前体质瘦弱，患热性病、呼吸道病、心脏病以及临产前2 2个月的家畜均不宜注射。个月的家畜均不宜注射。2.2.使用时必须充分振摇，混合均匀。使用时必须充分振摇，混合均匀。3.3.注射后注射后1515日内，须逐日进行观察。如注射部位发生化脓，日内，须逐日进行观察。如注射部位发生化脓，应施行外科治疗。反应过强时，可注射破伤风抗毒素。应施行外科治疗。反应过强时，可注射破伤风抗毒素。第24页，本讲稿共24页