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1、药物的杂质检查第1页，本讲稿共72页基本要求基本要求一、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算。一、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算。二、熟悉特殊杂质检查的方法和原理。二、熟悉特殊杂质检查的方法和原理。三、了解热分析在药物分析中的应用。三、了解热分析在药物分析中的应用。返 回第2页，本讲稿共72页一、药物的纯度要求一、药物的纯度要求1 1药物纯度的药物纯度的概念概念：药物的纯度是指药物的纯洁程度。：药物的纯度是指药物的纯洁程度。2.2.药物纯度的药物纯度的要求要求是不断提高：是不断提高：例如：度冷丁例如：度冷丁19481948年收入年收入BPBP，19701970年经年经GCGC分离鉴定出两种分
2、离鉴定出两种 无效异构体（无效异构体（）和（）和（），有时高达），有时高达20%20%30%30%。再如：再如：ASAASA中除了中除了SASA外，还存在乙酰水酸酐、乙酰水杨酰水外，还存在乙酰水酸酐、乙酰水杨酰水 杨酸等杨酸等SASA的衍生物，具有致敏作用。的衍生物，具有致敏作用。第一节第一节 概述概述第3页，本讲稿共72页 3 3药物纯度的药物纯度的评价评价：应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等 作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。第4页，本讲稿共72页二、杂质的来源与种类二、杂质的来源与种类了解
3、药物中的杂质的来源和种类，可制定出检查的项目和方法了解药物中的杂质的来源和种类，可制定出检查的项目和方法杂质杂质的的概念概念 药物中存在的无治疗作用，影响药物的疗效和稳药物中存在的无治疗作用，影响药物的疗效和稳 定性，甚至对人体健康有害的物质，称为药物的杂质。定性，甚至对人体健康有害的物质，称为药物的杂质。第5页，本讲稿共72页（一）杂质的来源（一）杂质的来源 有两个方面：一是在生产过程中引入；二是在贮藏过程中引入。有两个方面：一是在生产过程中引入；二是在贮藏过程中引入。1.1.生产过程生产过程中引入的杂质中引入的杂质 主要指药物在合成过程中，未反应的原料、中间体和副产物主要指药物在合成过程中
4、，未反应的原料、中间体和副产物例如例如：药用：药用NaClNaCl的的BrBr-、I I-、SOSO4 42-2-、K K+、CaCa2+2+、MgMg2+2+、FeFe3+3+ASA ASA中的中的SASA；地西泮中的去甲安定；吗啡中的罂粟碱；地西泮中的去甲安定；吗啡中的罂粟碱第6页，本讲稿共72页再如再如制剂中生成的杂质：制剂中生成的杂质：ASAASA片、栓剂中片、栓剂中SASA的检查；盐酸普鲁的检查；盐酸普鲁 卡因注射液中对氨基苯甲酸和二乙氨卡因注射液中对氨基苯甲酸和二乙氨 基乙醇的检查。基乙醇的检查。生产过程中生产过程中残留有机溶剂、酸性或碱性杂质的检查。残留有机溶剂、酸性或碱性杂质的
5、检查。药物中无效、低效药物中无效、低效异构体异构体或或晶型晶型的检查的检查 例如：无味氯霉素存在例如：无味氯霉素存在A A、B B晶型，其中晶型，其中B B为有效，为有效，A A为低效。为低效。苯甲咪唑有苯甲咪唑有A A，B B，C C三种晶型；三种晶型；20%20%；40%40%60%60%；90%90%第7页，本讲稿共72页 2.2.贮藏过程贮藏过程引入的杂质引入的杂质 主要指外界条件的变化或微生物的作用可能发生的水解、氧化、主要指外界条件的变化或微生物的作用可能发生的水解、氧化、异构化、晶型转化、聚合等变化，而产生的有关杂质。异构化、晶型转化、聚合等变化，而产生的有关杂质。如：如：ASA
6、ASA水解生成水解生成SASA和醋酸；阿托品水解生成莨菪醇和莨菪酸；和醋酸；阿托品水解生成莨菪醇和莨菪酸；麻醉乙醚氧化为醛和有毒的过氧化物。麻醉乙醚氧化为醛和有毒的过氧化物。第8页，本讲稿共72页（二）杂质的种类与分类（二）杂质的种类与分类 按杂质的按杂质的来源来源分为分为一般杂质一般杂质和和特殊杂质特殊杂质；按；按性质性质可分为可分为信信 号杂质号杂质和和有害杂质有害杂质。一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在。一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在 多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。特殊杂质是指多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。特殊杂质是指 在个别药物的生产和贮藏过程中容易引入
7、的杂质。信号杂质一在个别药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。信号杂质一 般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平，氯化物、般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平，氯化物、硫酸盐等就属于信号杂质。有害杂质，如重金属、砷盐、氰化硫酸盐等就属于信号杂质。有害杂质，如重金属、砷盐、氰化 物等，对人体有害，在药品标准中必须严格控制。物等，对人体有害，在药品标准中必须严格控制。第9页，本讲稿共72页三、杂质的限量检查三、杂质的限量检查 1 1杂质限量的杂质限量的概念概念 药物中所含杂质的药物中所含杂质的最大允许量最大允许量，叫做杂质限量。通常，叫做杂质限量。通常 用百分之几或百万分之几（用
8、百分之几或百万分之几（ppmppm）来表示。）来表示。第10页，本讲稿共72页 2 2杂质限量的杂质限量的计算计算 杂质限量的杂质限量的计算公式计算公式：杂质限量杂质限量=杂质的最大允许量杂质的最大允许量供试品的量供试品的量100%100%=标准液浓度标准液浓度体积体积供试品的量供试品的量100%100%L L（%）=CV/S100%=CV/S100%例例1 1对乙酰基酚中的氯化物的检查：对乙酰基酚中的氯化物的检查：已知：已知：S=2.0g25/100S=2.0g25/100；C=10g/mlC=10g/ml；V=5.0mlV=5.0ml 求：求：L=L=？解：解：L=CV/S100%L=CV
9、/S100%=105.0/2.010 =105.0/2.0106 625/100100%=0.01%25/100100%=0.01%第11页，本讲稿共72页 例例2 2葡萄糖中重金属的检查：葡萄糖中重金属的检查：已知：已知：S=4.0gS=4.0g；C=10g/mlC=10g/ml；L=510L=510-6-6 求：求：V=V=？解：解：V=LS/C=510V=LS/C=510-6-64.0/10104.0/1010-6-6=2.0(ml)=2.0(ml)例例3 3葡萄糖中砷盐的检查：葡萄糖中砷盐的检查：已知：已知：V=2.0mlV=2.0ml；C=1g/mlC=1g/ml；L=0.0004%
10、L=0.0004%求：求：S=S=？解：解：S=CV/L=110S=CV/L=110-6-62.0/4102.0/410-6-6=0.5(g)=0.5(g)第12页，本讲稿共72页 例例4 4磷酸可待因中吗啡的检查：磷酸可待因中吗啡的检查：已知：已知：V=5.0mlV=5.0ml；C=0.02 mg/mlC=0.02 mg/ml；S=0.1gS=0.1g 求：求：L=L=？解：解：L=CV/S=5.00.02/0.11000 100%L=CV/S=5.00.02/0.11000 100%=0.1%=0.1%注意点注意点 单位一致单位一致 稀释倍数稀释倍数 表示方法（表示方法（%，mmpmmp）
11、返 回第13页，本讲稿共72页第二节第二节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法 一、氯化物的检查一、氯化物的检查 1 1原理原理：是利用氯化物在硝酸性溶液中与硝酸银试液作用，：是利用氯化物在硝酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银的白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶生成氯化银的白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶 液在相同条件下生成的氯化银混浊液比较，以判断液在相同条件下生成的氯化银混浊液比较，以判断 供试品中氯化物是否超过限量。供试品中氯化物是否超过限量。ClCl-+Ag+Ag+AgCl AgCl第14页，本讲稿共72页 2 2条件：条件：ClCl-0.05mg 0.05mg0.08mg/50m
12、l,0.08mg/50ml,即相当于标准即相当于标准 氯化钠溶液氯化钠溶液5 5mlml8ml8ml。酸度酸度 稀硝酸稀硝酸1010ml/50mlml/50ml。温度温度 30 304040 第15页，本讲稿共72页 3 3干扰的排除干扰的排除 （1 1）供试品液混浊）供试品液混浊：可用含：可用含硝酸硝酸的蒸馏水洗净氯纸中氯化物的蒸馏水洗净氯纸中氯化物 后过滤来消除混浊对氯化物检查的干扰。后过滤来消除混浊对氯化物检查的干扰。第16页，本讲稿共72页 （2 2）供试品有色：）供试品有色：可采用可采用内消色法内消色法，按中国药典附录规定的方法处理。，按中国药典附录规定的方法处理。供供试试品品+Ag
13、NO3放置放置1010minmin澄澄清清溶溶液液+标准标准NaClNaCl+水水对对照照溶溶液液供供试试品品+AgNO3+水水供供试试品品溶溶液液暗处放置暗处放置5 5minmin后比后比较较第17页，本讲稿共72页。二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法 1 1原理原理 是利用是利用SOSO4 42-2-在盐酸酸性溶液中与氯化钡试液作用，在盐酸酸性溶液中与氯化钡试液作用，生成硫酸钡的白色浑浊液，与一定量标准硫酸钾溶液生成硫酸钡的白色浑浊液，与一定量标准硫酸钾溶液 在相同条件下生成的硫酸钡浑浊液比较，以判断供试在相同条件下生成的硫酸钡浑浊液比较，以判断供试 品中硫酸盐是否超过限量品中硫酸盐是否超过
14、限量。第18页，本讲稿共72页 2 2条件条件：SOSO4 42-2-0.1mg 0.1mg0.5mg/50ml,0.5mg/50ml,即相当于标准即相当于标准 硫酸钾溶液硫酸钾溶液1 15 5mlml。酸酸 度度 稀盐酸稀盐酸2 2ml/50mlml/50ml。3 3干扰的排除干扰的排除 供试品有色：可采用内消色法。供试品有色：可采用内消色法。第19页，本讲稿共72页 三、铁盐检查法三、铁盐检查法（一）硫氰酸盐法（一）硫氰酸盐法 1 1原理原理 FeFe3+3+6SCN+6SCN-Fe(SCN)Fe(SCN)6-6-3-3-红色红色 2 2条件条件：FeFe3+3+0.01mg 0.01mg
15、0.05mg/50ml,0.05mg/50ml,即相当于标准铁即相当于标准铁 溶液溶液1 15 5mlml。酸酸 度度 稀盐酸稀盐酸4 4ml/50mlml/50ml。HCl第20页，本讲稿共72页 3 3干扰的排除干扰的排除 （1 1）当有当有FeFe2+2+存在时，加氧化剂过硫酸铵氧化存在时，加氧化剂过硫酸铵氧化FeFe2+2+成成FeFe3+3+。（2 2）当供试液管与对照溶液管色调不一致，或所呈硫氰酸铁的）当供试液管与对照溶液管色调不一致，或所呈硫氰酸铁的 颜色较浅不便比较时，可分别移入分液漏斗中，加正丁醇颜色较浅不便比较时，可分别移入分液漏斗中，加正丁醇 或异戊醇提取，分别取提取液比
16、色。或异戊醇提取，分别取提取液比色。第21页，本讲稿共72页(二）巯基醋酸法二）巯基醋酸法1.原理原理巯基醋酸还原巯基醋酸还原Fe3+为为Fe2+，在氨碱性试液中与，在氨碱性试液中与Fe2+作用生成红色配位离子。作用生成红色配位离子。2Fe3+2HSCH2COOH2Fe2+SCH2COOH+2H+SCH2COOHFe2+2HSCH2COOHFe(SCH2COOH)2+H+Fe(SCH2COOH)2Fe(SCH2COOH)22-+2H2O 2OH-第22页，本讲稿共72页 2.2.说明说明 在加巯基醋酸溶液前，在加巯基醋酸溶液前，先加先加枸橼酸溶液，使其与铁离枸橼酸溶液，使其与铁离 形成配位离子
17、，以免在氨碱性溶液中产生氢氧化铁沉形成配位离子，以免在氨碱性溶液中产生氢氧化铁沉 淀。（此法灵敏度比较高，但试剂较贵）淀。（此法灵敏度比较高，但试剂较贵）第23页，本讲稿共72页四、重金属检查法四、重金属检查法 重金属是指在实验室条件下与重金属是指在实验室条件下与S S2-2-作用显色的金属杂作用显色的金属杂 质，如银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋等，由于药品质，如银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋等，由于药品 生产过程中遇到生产过程中遇到铅铅的机会比较多，铅在体内友易积蓄中的机会比较多，铅在体内友易积蓄中 毒，故检查时以铅作为代表。毒，故检查时以铅作为代表。第24页，本讲稿共72页中国药典（中国药
18、典（20002000年版）重金属的检查法一共收载了年版）重金属的检查法一共收载了四种方法四种方法 第一法第一法为硫代乙酰胺法；为硫代乙酰胺法；第二法第二法是将供试品在是将供试品在500600在在500500炽灼破坏后，再按第一法检查；炽灼破坏后，再按第一法检查；第三法第三法是检查能溶入碱溶液，而不是检查能溶入碱溶液，而不溶于酸溶液的药物，在碱性条件下用溶于酸溶液的药物，在碱性条件下用硫化钠硫化钠作显色剂；作显色剂；第四法第四法为微为微孔滤膜法，比较供试溶液和对照溶液铅斑的颜色，来判断供试品种孔滤膜法，比较供试溶液和对照溶液铅斑的颜色，来判断供试品种的重金属是否超过限量。的重金属是否超过限量。重
19、点讨论重点讨论重点讨论重点讨论第一法。第一法。第25页，本讲稿共72页 1 1原理原理 CHCH3 3CSNHCSNH2 2+H+H2 2O CHO CH3 3CONHCONH2 2+H+H2 2S S 合格合格 H H2 2S +PbS +Pb2+2+PbS +2H PbS +2H+2 2条件：条件：PbPb2+2+1010g g2020g/27ml,g/27ml,相当于标准铅溶液相当于标准铅溶液1 12 2mlml。酸酸 度度 pH 3.0pH 3.03.5.3.5.合格合格 pH3.5第26页，本讲稿共72页3 3干扰的排除干扰的排除 (1)(1)供试品有色：可采用外消色法消除干扰。供试
20、品有色：可采用外消色法消除干扰。(2)(2)供试品有微量供试品有微量FeFe3+3+:在弱酸性溶液中氧化硫化氢析在弱酸性溶液中氧化硫化氢析 出硫，产生混浊影响比色，可出硫，产生混浊影响比色，可 加加VcVc或盐酸羟胺使或盐酸羟胺使FeFe3+3+氧化成氧化成 FeFe2+2+离子再检查。离子再检查。第27页，本讲稿共72页五、砷盐检查法五、砷盐检查法 中国药典采用中国药典采用古蔡法古蔡法和二乙基二硫代氨基甲酸银和二乙基二硫代氨基甲酸银法（法（Ag-DDCAg-DDC）检查药物中的微量的砷盐。）检查药物中的微量的砷盐。（一）古蔡法（一）古蔡法Gutzeit)Gutzeit)(BP也采用此法）也采
21、用此法）1.原理原理As3+3Zn+3H+3Zn+AsH3AsO33-+3Zn+9H+3Zn+3H2O+AsH3AsO43-+4Zn+11H+4Zn+4H2O+AsH3AsH3+3HgBr23HBr+As(HgBr)3(棕色棕色)2As(HgBr)3+AsH33AsH(HgBr)2(黄色黄色)As(HgBr)3+AsH33HBr+As2Hg3(棕黑色棕黑色)第28页，本讲稿共72页2.装置与试剂作用装置与试剂作用 (1)(1)验砷仪验砷仪 砷化氢发生瓶砷化氢发生瓶;中空磨口塞中空磨口塞;导气管导气管 (2)(2)试剂的作用试剂的作用 合格合格 KI-SnClKI-SnCl2 2的作用：交替还原
22、作用；首先将的作用：交替还原作用；首先将AsO43-还还 原成原成AsO33-，生成的碘再被还原成碘离子。，生成的碘再被还原成碘离子。第29页，本讲稿共72页AsO43-+2I-+2H+AsO33-+I2+H2OAsO43-+Sn2+2H+AsO33-+Sn4+H2OI2+Sn2+2I-+Sn4+4I-+Zn2+ZnI42-第30页，本讲稿共72页 ZnZn粒粒与与氯化亚锡氯化亚锡作用，在其面上形成作用，在其面上形成Zn-SnZn-Sn齐，起齐，起 去极化作用。去极化作用。Pb(AC)Pb(AC)2 2棉棉的作用是消除供试品可能含有的少量的硫的作用是消除供试品可能含有的少量的硫 化物。化物。S
23、 S2-2-+2H+2H+H H2 2S S H H2 2S+HgBrS+HgBr2 2 2HBr +HgS 2HBr +HgS（汞斑）（汞斑）H H2 2S +Pb(AC)S +Pb(AC)2 2 PbS +2HAC PbS +2HAC 第31页，本讲稿共72页3.干扰的排除干扰的排除（1）供试品为）供试品为S2-,SO32-,S2O32-等等:因在酸中生成因在酸中生成H2S,SO2,与与 HgBrHgBr作用生成作用生成HgSHgS或或HgHg，干扰砷斑检查。用硝酸氧化成硫，干扰砷斑检查。用硝酸氧化成硫 酸盐可消除。酸盐可消除。（2）供试品为）供试品为Fe3+能消耗能消耗KI，SnCl2应
24、测定条件，先可加足应测定条件，先可加足量量KI。第32页，本讲稿共72页（3）含锑药物）含锑药物锑盐被还原为锑盐被还原为SbH3与与HgBr2试纸作用，产生灰色试纸作用，产生灰色锑斑，干扰砷斑的检查，可改用锑斑，干扰砷斑的检查，可改用Betterdorff法。法。第33页，本讲稿共72页（二）（二）Ag-DDCAg-DDC法法(二乙基二硫代氨基甲酸银，二乙基二硫代氨基甲酸银，USPUSP采用此法采用此法)1.1.原理原理：是利用砷化氢与：是利用砷化氢与Ag-DDCAg-DDC吡啶溶液吡啶溶液作用，使作用，使Ag-DDCAg-DDC中的中的 银还原为红色胶态银，以银还原为红色胶态银，以Ag-DD
25、CAg-DDC溶液为空白，于溶液为空白，于510510nmnm 的波长处，测定吸收度，供试品溶液的吸收度不得大的波长处，测定吸收度，供试品溶液的吸收度不得大 于标准砷溶液的吸收度。于标准砷溶液的吸收度。2.2.试剂的作用试剂的作用：同古蔡法。：同古蔡法。第34页，本讲稿共72页六、溶液颜色检查法六、溶液颜色检查法 溶液颜色检查法是控制药物中有色杂质量的方法。中国药典溶液颜色检查法是控制药物中有色杂质量的方法。中国药典 （20002000年版）收载有三种方法：年版）收载有三种方法：K K2 2CrCr2 2O O7 7 黄、绿黄、绿 1.1.标准比色液进行比较的方法标准比色液进行比较的方法 标准
26、比色液标准比色液 CoClCoCl2 2 橙黄橙黄,橙红橙红 2.2.分光光度法分光光度法 CuSOCuSO4 4 棕红棕红 3.3.色差计法色差计法 通过测定供试品与标准比色液或水之间的色差值通过测定供试品与标准比色液或水之间的色差值第35页，本讲稿共72页七、易炭化物检查法七、易炭化物检查法是检查药物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微是检查药物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量量有机杂质有机杂质。这类杂质多数结构未知，常采用与标准。这类杂质多数结构未知，常采用与标准比色液比色的方法进行检查。比色液比色的方法进行检查。(标准比色液为标准比色液为CoCl2,K2Cr2O7,CuSO4)第36页，
27、本讲稿共72页是检查药物中的微量不溶性杂质。常采用与浊是检查药物中的微量不溶性杂质。常采用与浊度标度标准液比浊的方法进行检查。浊准液比浊的方法进行检查。浊度标准液制备原理：度标准液制备原理：(CH2)6N4+6H2O6HCHO+4NH3HCHO+H2N-NH2H2C=N-NH2+H2O 甲醛腙白色混浊甲醛腙白色混浊 不同级号浊度标准液不同级号浊度标准液 级 号 0.5 1 2 3 4浊度标准原液（ml）2.5 5.0 10.0 30.0 50.0水 （ml）97.5 95.0 90.0 70.0 50.0八、溶液澄清度检查法八、溶液澄清度检查法第37页，本讲稿共72页九、炽灼残渣检查法九、炽灼
28、残渣检查法(residueonignition)BP称称硫酸灰分硫酸灰分（sulphatedash)是检查有机药物中混入的各种无机杂质。常采用是检查有机药物中混入的各种无机杂质。常采用重量方法进行检查。重量方法进行检查。残渣及坩埚重残渣及坩埚重 坩埚重坩埚重 残渣残渣%=100%=100%供试品重供试品重第38页，本讲稿共72页十、干燥失重检查法十、干燥失重检查法 主要检查药物中的主要检查药物中的水分水分及其他及其他挥发性的物质挥发性的物质。常。常采用重量方法进行检查。常用的方法有四种：采用重量方法进行检查。常用的方法有四种：（一）常压恒温干燥法（一）常压恒温干燥法（二）干燥剂干燥法（二）干燥
29、剂干燥法（三）（三）减压干燥法减压干燥法第39页，本讲稿共72页 热重分析法热重分析法（四）（四）热分析法（热分析法（thermoanalysis)差示热分析差示热分析 差示扫描量热法差示扫描量热法 1.1.热重分析法（热重分析法（thermogravimetricanalysis,TGA)在程序升温下，测量物质的质量与温度的关系，研究物质在在程序升温下，测量物质的质量与温度的关系，研究物质在加热同时失重的情况下，所发生的质的变化，常用于药物稳定加热同时失重的情况下，所发生的质的变化，常用于药物稳定性的研究；贵重和易氧化药物的干燥失重测定。性的研究；贵重和易氧化药物的干燥失重测定。(长春碱长春
30、碱)第40页，本讲稿共72页 2.2.差示热分析（差示热分析（differentialthermlanalysis,DTA)是在程序升温下，测量被测物质和参比物之间的温差与温是在程序升温下，测量被测物质和参比物之间的温差与温 度关系的一种技术。参比物是一种惰性物质，在加热过程中度关系的一种技术。参比物是一种惰性物质，在加热过程中 不发生相变和化学变化。因此温差不发生相变和化学变化。因此温差(T)T)只与被测物质的量质只与被测物质的量质 变化有关。变化有关。T=0 T=0 被测物未发生吸热或放热反应被测物未发生吸热或放热反应;T=-T=-为为 吸热峰吸热峰;T=+T=+为放热峰为放热峰.第41页
31、，本讲稿共72页 测药的溶点测药的溶点 DTADTA在药物分析中应用在药物分析中应用 尖峰为物理变化尖峰为物理变化 药物定性分析药物定性分析 宽峰为化学变化宽峰为化学变化 估测药物的纯度估测药物的纯度第42页，本讲稿共72页 3 3.差示扫描量热法差示扫描量热法(differentialscanningcalorimetry,DSC)是在程序升温下，测量维持样品和参比物的温度相同，系统是在程序升温下，测量维持样品和参比物的温度相同，系统 所需供给样品随温差变化的能量的一种技术。所需供给样品随温差变化的能量的一种技术。DSCDSC与与DTADTA的的不同之不同之 处处是记录方式不同，是记录系统供
32、给的能量，吸热供给能量；放是记录方式不同，是记录系统供给的能量，吸热供给能量；放 热减少供给的能量。在药物分析中应用与热减少供给的能量。在药物分析中应用与DTADTA相同。相同。DSC-TGDSC-TG常联合常联合 用。用。第43页，本讲稿共72页十一、有机溶剂残留量测定法十一、有机溶剂残留量测定法ChP(1995)主要检查药物在生产过程中引入的有害的有机溶剂主要检查药物在生产过程中引入的有害的有机溶剂(如苯、氯如苯、氯仿、二氯甲烷、吡啶、甲苯、环氧乙烷、二氧六环等）。常采用仿、二氯甲烷、吡啶、甲苯、环氧乙烷、二氧六环等）。常采用气相色谱法方法进行检查。常用的方法有二种：气相色谱法方法进行检查
33、。常用的方法有二种：直接进样法和直接进样法和 顶空进样法（试用于挥发性大的样品测定）。顶空进样法（试用于挥发性大的样品测定）。色谱色谱系统性系统性试验的试验的要求要求：(1)(1)N N1000;(2)1000;(2)用内标法测定时，要求用内标法测定时，要求R R1.5;(3)1.5;(3)外标法测外标法测 定时，待测物的峰面积的定时，待测物的峰面积的RSDRSD10%10%。第44页，本讲稿共72页残留有机溶剂测定的方法和限量残留有机溶剂测定的方法和限量有机溶剂 柱温（）内标 物 测定方法 限量（%）二氧六环 170 吡啶 1 法 0.038吡啶 170 二氧六环 1 法 0.02苯 170
34、 甲苯 1 法或2 法 0.0002甲苯 170 苯 1法或2 法 0.089氯方 140 二氯甲烷 1 法或2 法 0.006二氯甲烷 140 1法或2 法 0.06环氧乙烷 80 2 法 0.001返 回第45页，本讲稿共72页第三节第三节 特殊杂质的检查方法特殊杂质的检查方法 一、利用药物和杂质在物理性质上的差异一、利用药物和杂质在物理性质上的差异 （一）臭味及挥发性质的差异（一）臭味及挥发性质的差异 例如：黄凡士林中异性有机物检查：本品例如：黄凡士林中异性有机物检查：本品2.02.0g,g,直火加热无直火加热无 辛味。浓过氧化氢中不挥发性杂质检查：辛味。浓过氧化氢中不挥发性杂质检查：1
35、010mlml水浴蒸水浴蒸 干残渣干残渣1515mgmg （二）颜色差异（二）颜色差异 例如：磺胺嘧啶中有色偶氮苯化合物的检查：取本品例如：磺胺嘧啶中有色偶氮苯化合物的检查：取本品2.02.0g g，加加NaOHNaOH试液试液1010mlml，加水，加水2525mlml，与黄色，与黄色3 3号比色液比，号比色液比，不得更深不得更深。第46页，本讲稿共72页 （三）溶解行为的差异（三）溶解行为的差异 例如：吡哌酸中碱中不溶物吡哌酸甲酯（例如：吡哌酸中碱中不溶物吡哌酸甲酯（I I）和（）和（IIII）检查）检查 （四）旋光性质的差异（四）旋光性质的差异 例如：硫酸阿托品中莨菪碱的检查：本品溶液例
36、如：硫酸阿托品中莨菪碱的检查：本品溶液(50(50mg/ml)mg/ml)-0.4 0.4 第47页，本讲稿共72页 （五）对光吸收性质的差异（五）对光吸收性质的差异 1.1.紫外分光光度法：紫外分光光度法：例如例如:地蒽酚中二羟基蒽醌的检查地蒽酚中二羟基蒽醌的检查 再如：苯丙醇中苯丙酮的检查：可利用供试液的吸收度再如：苯丙醇中苯丙酮的检查：可利用供试液的吸收度 比来控制杂质比来控制杂质;纯品苯丙醇纯品苯丙醇A A247nm247nm/A/A258nm258nm=0.59;=0.59;99.5%99.5%时时A A247nm247nm/A/A258nm258nm=0.79;=0.79;因此规定
37、供试品因此规定供试品A A247nm247nm/A/A258nm258nm 0.79;0.79;即所含苯丙酮即所含苯丙酮 0.5%.0.5%.第48页，本讲稿共72页 2.2.原子吸收分光光度法：原子吸收分光光度法：是通过测定药物中所含待测元素原子是通过测定药物中所含待测元素原子蒸气蒸气，吸收发自，吸收发自光源的该元素特定波长的程度，以求出药物中待测元素的光源的该元素特定波长的程度，以求出药物中待测元素的 含量。含量。限量检查时：对照品液限量检查时：对照品液=供试品供试品+限量限量-a a 供试品液供试品液=-=-b b 符合规定符合规定时时 b b(a-b);b(a-b);b(a-b)(a-
38、b)不合格不合格。第49页，本讲稿共72页 3 3。红外分光光度法：。红外分光光度法：主要用于药物中无效或低效主要用于药物中无效或低效晶型检查晶型检查，如甲苯咪唑中，如甲苯咪唑中 A A晶型检查晶型检查第50页，本讲稿共72页 A A 晶型晶型 C C 晶型晶型 在在640640cmcm-1 -1 有强吸收有强吸收 吸收很弱吸收很弱 在在662662cmcm-1 -1 吸收很弱吸收很弱 有强吸收有强吸收 662 662cmcm-1-1 640 640cmcm-1 -1 662662cmcm-1-1 640 640cmcm-1-1 供试品供试品+10%+10%A A晶型晶型 D D2 2 D D
39、1 1 供试品供试品 D D2 2 D D1 1 10%10%R=DR=D1 1/D/D2 2 R R=D=D1 1/D/D2 2第51页，本讲稿共72页 4.4.荧光分析法荧光分析法 3,4-3,4-二去氢利血平二去氢利血平 利血平中氧化产物检查：利血平利血平中氧化产物检查：利血平(无荧光无荧光)()(I)(I)(黄绿色荧光黄绿色荧光)3,4,5,6-3,4,5,6-四去氢利血平四去氢利血平 (II)(II)(蓝色荧光蓝色荧光)第52页，本讲稿共72页(六六)吸附或分配性的差异吸附或分配性的差异 1.1.薄层色谱法薄层色谱法(TLC)TLC)(1)(1)杂质对照品法杂质对照品法 例如例如:盐
40、酸左旋咪唑中检查盐酸左旋咪唑中检查 硅胶硅胶G G 2,3-2,3-二氢二氢-6-6-苯基咪唑苯基咪唑2,1-2,1-bb噻唑盐噻唑盐 苯苯:甲醇甲醇:冰冰HACHAC 样品样品 对招品对招品。第53页，本讲稿共72页 (2)(2)高低浓度对比品法高低浓度对比品法 例如例如:盐酸异丙嗪中有关物质的检查盐酸异丙嗪中有关物质的检查 硅胶硅胶G G 有有多个杂质多个杂质而且而且结构不清结构不清 样品样品1010mg/ml;mg/ml;对照品对照品(1)0.15mg/ml (1)0.15mg/ml 己烷己烷:丙酮丙酮:乙胺乙胺 (2)0.05 (2)0.05mg/mlmg/ml 样品液样品液 对对(1
41、)(2)(1)(2)供试液杂质斑点供试液杂质斑点不多于不多于3 3个个;杂质斑点与对照杂质斑点与对照(2)(2)的主斑点比的主斑点比 较较,不得更深不得更深;如有一点超过如有一点超过,应不深于对照液应不深于对照液(2)(2)的主斑点的主斑点.第54页，本讲稿共72页 2.2.纸层析法纸层析法(PC)PC)常用于常用于极性大极性大的药物的分离、分析，如地高辛中的有关杂的药物的分离、分析，如地高辛中的有关杂质的检查。质的检查。第55页，本讲稿共72页 3.3.高效液相色谱法高效液相色谱法(HPLC)HPLC)（1 1）峰面积归一化法峰面积归一化法：L%=AL%=Ai i/(A/(Ai i+A+A主
42、主）100%100%例如：利巴韦林中有关杂质的检查：例如：利巴韦林中有关杂质的检查：对照品液对照品液(5(5g/ml)g/ml)进样进样1010l,l,调灵敏度，使主峰达满调灵敏度，使主峰达满 量程的量程的20%20%25%25%样品液样品液(0.4(0.4mg/ml)mg/ml)进样进样1010l,l,杂质杂质A Ai i(A(Ai i+A+A主主）的的1.0%1.0%第56页，本讲稿共72页 （2 2）不加校正因子主成分对照法不加校正因子主成分对照法 对照品液为供试品的稀释液进样测得对照品液为供试品的稀释液进样测得A A主主 供试品液进样测得供试品液进样测得A Ai i 其其A Ai i
43、A A主主即为合格即为合格.例如例如:甲硝唑中甲硝唑中2-2-甲基甲基-5-5-硝基咪唑硝基咪唑:对照品液对照品液(0.01(0.01mg/ml)mg/ml)进样进样2020l,l,调灵敏度，使主峰达调灵敏度，使主峰达10%10%30%30%样品液样品液(0.14(0.14mg/ml)mg/ml)进样进样2020l,l,杂质杂质A Ai iA A主主的的1.0%.1.0%.第57页，本讲稿共72页 （3 3）内标法加校正因子内标法加校正因子测定供试品中杂质的含量测定供试品中杂质的含量 对照品对照品+内标内标 进样求校正因子（进样求校正因子（f)=(Af)=(As s/C/Cs s)/(A)/(
44、AR R/C/CR R)供试品供试品+内标内标 进样求进样求A AX X.A.AS S,则杂质浓度则杂质浓度C CX X=f =f A AX X/(A/(AS S/C/CS S)第58页，本讲稿共72页 4.4.气相色谱法气相色谱法(GC)GC)主要用于药物中主要用于药物中挥发性的杂质挥发性的杂质检查，其检查方检查，其检查方 法与法与HPLCHPLC法相同。法相同。第59页，本讲稿共72页二、利用药物和杂质在化学性上的差异二、利用药物和杂质在化学性上的差异（一）酸碱性的差异（一）酸碱性的差异1.1.规定消耗滴定液体积规定消耗滴定液体积 例如己酸羟孕酮中正己酐、对甲苯磺酸检查：例如己酸羟孕酮中正
45、己酐、对甲苯磺酸检查：(NaOH 0.02mol/L)NaOH 0.02mol/L)取本品取本品0.200.20g+g+中性乙醇中性乙醇+溴麝香草酚蓝溴麝香草酚蓝 微蓝色微蓝色0.50ml0.50ml 2.2.pHpH法法 例如乙琥胺中例如乙琥胺中2-2-甲基甲基-2-2-乙基丁二酸检查：乙基丁二酸检查：0.010.01g/ml pH3.0g/ml pH3.04.5.4.5.3.3.指示剂法指示剂法 例如苯巴比妥中苯基丙二酰脲检查：其水溶液不得使甲基橙显红例如苯巴比妥中苯基丙二酰脲检查：其水溶液不得使甲基橙显红 色。色。第60页，本讲稿共72页（二）氧化还原性的差异（二）氧化还原性的差异例如：
46、例如：NaCl中中I-和和Br-检查检查EOCl/2Cl-=+1.3595VEOBr/2Br-=+1.065VEOI/2I-=+0.5345V,因此因此+NaNO2+H2SO4+淀粉显蓝色淀粉显蓝色再例如：盐酸吗啡中阿朴吗啡的检查：后者可被碘氧化生成水溶性再例如：盐酸吗啡中阿朴吗啡的检查：后者可被碘氧化生成水溶性绿色化绿色化合物。因此合物。因此ChP规定：本品规定：本品50mg+4mlH2O+1dI2+5ml乙醚乙醚乙醚层不得显红色；水层不得显绿色。乙醚层不得显红色；水层不得显绿色。第61页，本讲稿共72页（三）杂质与一定试剂反应产生沉淀（三）杂质与一定试剂反应产生沉淀例一、间苯二酚中邻苯二酚
47、检查：后者例一、间苯二酚中邻苯二酚检查：后者+Pb(Ac)2白色白色ChP规定：本品规定：本品0.5g+10mlH2O+2d稀醋酸稀醋酸+0.5mlPb(Ac)2不得发生混浊，即为合格。不得发生混浊，即为合格。例二、硝酸毛果芸香碱中其他生物的检查：后者例二、硝酸毛果芸香碱中其他生物的检查：后者+氨水氨水+K2Cr2O7ChP规定：本品规定：本品0.2g+20mlH2O两份；两份；I份份+数滴氨试液；另数滴氨试液；另1份份+数滴数滴K2Cr2O7试液试液，均不得发生混浊。，均不得发生混浊。第62页，本讲稿共72页（四）杂质与一定试剂反应产生颜色（四）杂质与一定试剂反应产生颜色 例一、盐酸普萘洛尔
48、中游离例一、盐酸普萘洛尔中游离-萘酚检查：利用后者可与重氮盐萘酚检查：利用后者可与重氮盐 发生重氮化发生重氮化-偶合反应，生成偶氮染料。偶合反应，生成偶氮染料。ChP规定：供试品规定：供试品20mg+乙醇与乙醇与10%NaOH液各液各2ml+重氮苯重氮苯磺酸磺酸试液试液1 1ml,ml,放置放置3 3minmin；如显色，与；如显色，与0.30.3ml-ml-萘萘 酚对照液（酚对照液（2020g/ml)g/ml)比较不得更深。比较不得更深。例二、碘他拉酸中氨基化合物的检查：利用重氮化例二、碘他拉酸中氨基化合物的检查：利用重氮化-偶合反应偶合反应ChP规定：供试品规定：供试品2.5mg/ml经经
49、重氮化重氮化-偶合反应后，在波长偶合反应后，在波长 485 485nmnm测得测得A A 0.250.25第63页，本讲稿共72页（五）杂质与一定试剂反应产生气体（五）杂质与一定试剂反应产生气体ChP附录中收载氰化物的两种检查方法：附录中收载氰化物的两种检查方法：第一法第一法：改进普鲁士蓝法：改进普鲁士蓝法原理：原理：CN-+酒石酸酒石酸HCNFe(CN)64-Fe4Fe(CN)6第二法第二法：气体扩散：气体扩散-三硝基苯酚锂法三硝基苯酚锂法原理：原理：HCN扩散进入三硝基苯酚锂试液，生成异红紫酸盐，在扩散进入三硝基苯酚锂试液，生成异红紫酸盐，在500nm波长处测定吸收度。波长处测定吸收度。F
50、e2+Fe3+第64页，本讲稿共72页（六）药物经有机破坏后检查杂质（六）药物经有机破坏后检查杂质某些环状有机药物在生产中可能引入磷、硫、卤素及硒等杂某些环状有机药物在生产中可能引入磷、硫、卤素及硒等杂质，质，这些杂质与有机分子中的碳原子以共价键结合，需进行有机这些杂质与有机分子中的碳原子以共价键结合，需进行有机破坏后检查，各国药典所采用的方法为破坏后检查，各国药典所采用的方法为氧瓶燃烧法氧瓶燃烧法。(下章讨论下章讨论)1。硒检查法硒检查法：有机破坏转化为：有机破坏转化为SeO3+H2OH2SeO4H2SeO4+2NH2OHH2SeO3+3H2OH2SeO3+二氨基萘二氨基萘4，5-苯并本硒二