《药物合成抗胆碱药精品文稿.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物合成抗胆碱药精品文稿.ppt（44页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、药物合成抗胆碱药第1页，本讲稿共44页抗胆碱药抗胆碱药Anticholinergic Drugsn作用作用n阻断乙酰胆碱和胆碱受体的相互阻断乙酰胆碱和胆碱受体的相互作用作用第2页，本讲稿共44页抗胆碱药分类抗胆碱药分类n按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同分类性的不同分类nM受体拮抗剂受体拮抗剂nN受体拮抗剂受体拮抗剂 神经节受体神经节受体N1受体阻断药（降压药）受体阻断药（降压药）神经肌肉接头神经肌肉接头N2受体阻断药（肌松药）受体阻断药（肌松药）第3页，本讲稿共44页M受体拮抗剂受体拮抗剂 muscarinic receptor antago
2、nists n可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。的内脏绞痛等。n天然茄科生物碱类及其半合成类似物天然茄科生物碱类及其半合成类似物 n合成合成M受体拮抗剂受体拮抗剂 第4页，本讲稿共44页茄科生物碱类茄科生物碱类M受体拮抗剂受体拮抗剂 阿托品阿托品Atro
3、pine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 第5页，本讲稿共44页历史历史n历史悠久的药物（毒物）历史悠久的药物（毒物）n颠茄颠茄n曼陀罗曼陀罗n莨菪（天仙子）莨菪（天仙子）第6页，本讲稿共44页硫酸阿托品硫酸阿托品Atropine Sulphate 托品（莨菪醇）托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）托品酸（莨菪酸）酯酯稳定性稳定性代谢代谢鉴别反应鉴别反应第7页，本讲稿共44页托品托品Tropine的立体化学的立体化学椅式构象椅式构象船式构象船式构象托烷（莨菪烷）托烷（莨菪烷）TropaneTropane有两个手性碳原子有
4、两个手性碳原子C-1C-1和和C-5C-5，但由于内消旋而无旋光性。但由于内消旋而无旋光性。托品有托品有3 3个手性碳原子个手性碳原子C-1C-1、C-3C-3和和C-5C-5，由于内消旋也无旋光性。，由于内消旋也无旋光性。第8页，本讲稿共44页托品酸的立体化学托品酸的立体化学 天然：天然：S S-(-)-(-)-托品酸托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化，消旋化，故故AtropineAtropine为外消旋体。为外消旋体。左旋体抗左旋体抗M M胆碱作用比消旋体强胆碱作用比消旋体强2 2倍倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强强
5、850850倍，毒性更大倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。外消旋体。第9页，本讲稿共44页硫酸阿托品硫酸阿托品Atropine Sulphate n具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。n解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。n眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。n还用于有机磷酸酯类中毒的解救。n毒副作用：中枢兴奋性。第10页，本讲稿共44页茄科生物碱类中枢作用：氧桥茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基，羟基 阿托品阿托品Atropine 东莨菪
6、碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 第11页，本讲稿共44页结构与中枢作用的关系结构与中枢作用的关系n极性与血脑屏障极性与血脑屏障n氧桥氧桥亲脂性亲脂性 中枢作用中枢作用 n羟基羟基极性极性 中枢作用中枢作用 第12页，本讲稿共44页n阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱在结构上有何差异？其中哪个柳碱在结构上有何差异？其中哪个中枢副作用最大？为什么？中枢副作用最大？为什么？第13页，本讲稿共44页Atropine的半合成类似物的半合成类似物第14页，本讲稿共44页Scopolamine的半合成类似
7、物的半合成类似物支气管支气管胃肠道胃肠道第15页，本讲稿共44页合成合成M受体拮抗剂受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断酰基上的大基团：阻断M受体功能受体功能 合成合成M受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式第16页，本讲稿共44页合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系1、R1和和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤
8、其两个环不一样时活性更好。尤其两个环不一样时活性更好。R1和和R2也可以稠也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和和R2为为萘基时则无活性。萘基时则无活性。格隆溴铵格隆溴铵 第17页，本讲稿共44页合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系2、R3可以是可以是H，OH，CH2OH或或CONH2。由。由于于R3为为OH或或CH2OH时，时，可通过形成氢键使与受可通过形成氢键使与受体结合增强，比体结合增强，比R3为为H时抗胆碱活性强，所以时抗胆碱活性强，所以大多数大多数M受体强效拮抗受体强效拮抗剂的剂的R3为为OH。格隆溴铵格隆溴铵 第18
9、页，本讲稿共44页合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系3、X是酯键是酯键-COO-，氨基醇酯类氨基醇酯类 X是是-O-，氨基醚类氨基醚类 将将X去掉且去掉且R3为为OH，氨基醇类氨基醇类 将将X去掉且去掉且R3为为H，R1为酚苯基为酚苯基 氨基酚类氨基酚类 X是酰胺或将是酰胺或将X去掉且去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类为甲酰胺，氨基酰胺类 第19页，本讲稿共44页格隆溴铵格隆溴铵 奥芬那君奥芬那君 丙环定丙环定 托特罗定托特罗定 托吡卡胺托吡卡胺 异丙碘铵异丙碘铵 第20页，本讲稿共44页合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。、氨基部
10、分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也上取代基也可形成杂环。可形成杂环。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链为最好，碳链长度一般在长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。或消失。第21页，本讲稿共44页溴丙胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide n中枢副作用小，外周抗中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与胆碱作用与Atropine类似，及类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑
11、肌有选择性，主弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。第22页，本讲稿共44页Synthesis of Propantheline Bromide 第23页，本讲稿共44页M受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平替仑西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 第24页，本讲稿共44页M受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛喜巴
12、辛 Himbacine M2，窦性心动过缓，心传导阻滞，窦性心动过缓，心传导阻滞 第25页，本讲稿共44页M受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 索非那新索非那新 Solifenacin 达非那新达非那新 Darifenacin M3，尿频、尿失禁，尿频、尿失禁 第26页，本讲稿共44页N受体拮抗剂受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists nN受体的结构及功能受体的结构及功能n神经节阻断剂神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低
13、血压的作用，现多被其他降压药取代。降低血压的作用，现多被其他降压药取代。n神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。辅助药。第27页，本讲稿共44页N受体的结构受体的结构 n配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为道。神经节和肾上腺髓质为N1受体亚型，骨骼肌受体亚型，骨骼肌为为N2受体。受体。n由五个亚基
14、围成一个百合花瓣状的中部较细的由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同两个亚基的类型和跨细胞膜通道。随分布不同两个亚基的类型和数目有所不同。数目有所不同。n每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区），第二跨膜区M2在通道内壁表面。在通道内壁表面。第28页，本讲稿共44页N受体受体5个亚基及其跨膜结构个亚基及其跨膜结构 第29页，本讲稿共44页乙酰胆碱激动乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制受体打开离子通道的机制 在每个在每个 亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点
15、，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生生Na、Ca2内流，内流，K外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。能。第30页，本讲稿共44页神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agentsn去极化型去极化型（depolarizing）肌松药与）肌松药与N2受体结合并激动受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。经冲动的传递，导致骨
16、骼肌松弛。n非去极化型非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞）肌松药和乙酰胆碱竞争，与争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。可给予抗胆碱酯酶药逆转。第31页，本讲稿共44页第32页，本讲稿共44页nondepolarizing neuromuscular blocking agents n生物碱类生物碱类N受体拮抗剂受体拮抗剂 n
17、氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱 n四氢异喹啉类四氢异喹啉类N受体拮抗剂受体拮抗剂 n苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵 n甾类甾类N受体拮抗剂受体拮抗剂 n泮库溴铵泮库溴铵 第33页，本讲稿共44页氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱Tubocurarine Chloride n化学结构属双化学结构属双-1-苄基四苄基四氢异喹啉类，为单季铵氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔结构，另一氮原子为叔胺盐。胺盐。n临床上第一个非去极化临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部现制成注射液用于腹部外科手术。外科手术。第34页，本讲稿共44页氯筒箭毒碱氯
18、筒箭毒碱Tubocurarine Chloride n有两个手性中心（有两个手性中心（a和和b），有），有活性的右旋体活性的右旋体a为为S-构型，构型，b为为R-构型，构型，a和和b上的各一个氢原子上的各一个氢原子互呈反式。互呈反式。n分子中芳香环系对四氢异喹啉环分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。叠构象。n甲基化得到的双季铵结构，作甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵用强于单季铵9倍。两个季铵氮倍。两个季铵氮原子间隔原子间隔1012个碳原子是活个碳原子是活性必需的。性必需的。第35页，本讲稿共44页生物碱类生物碱类N受体拮抗剂的优化受
19、体拮抗剂的优化n目的：保持或强化活性，降低毒性目的：保持或强化活性，降低毒性n保留药效结构保留药效结构n双季铵结构双季铵结构 n两个季铵氮原子间相隔两个季铵氮原子间相隔1012个原子个原子 n季铵氮原子上有较大取代基团季铵氮原子上有较大取代基团 n含有苄基四氢异喹啉结构含有苄基四氢异喹啉结构 n软药原理，加速药物代谢软药原理，加速药物代谢 第36页，本讲稿共44页Hofmann消除反应消除反应 第37页，本讲稿共44页生物碱类生物碱类N受体拮抗剂的优化受体拮抗剂的优化 以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的在季铵氮原子的 位上
20、引入吸电子的酯基位上引入吸电子的酯基 第38页，本讲稿共44页苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate 避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强度约为中的一大缺陷蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强度约为d-Tubocurarine Chlorided-Tubocurarine Chloride的的1.51.5倍，起效快（倍，起效快（12 min12 min），维持时），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较间短（约半小时），不影
21、响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。安全的肌松药。第39页，本讲稿共44页Atracurium 的主要代谢方式：的主要代谢方式：a:Hofmann消除反应消除反应 b:酯水解反应酯水解反应 第40页，本讲稿共44页Atracurium的同型药物的同型药物 Atracurium分子结构中有分子结构中有4个手性中心，以个手性中心，以1R-cis，1 R-cis的的顺苯磺阿曲库铵（顺苯磺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性活性最强，为最强，为Atracurium Besilate的的3倍，无引起组胺释放和心倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。血管副作用，
22、已用于临床。第41页，本讲稿共44页Atracurium的同型药物的同型药物第42页，本讲稿共44页泮库溴铵泮库溴铵Pancuronium Bromiden1，1-3，17-双双-（乙酰氧基）（乙酰氧基）-5-雄雄甾烷甾烷-2，16-二基二基双双-1-甲基哌啶鎓甲基哌啶鎓二溴二溴化物化物 n5 雄甾烷双季铵衍生雄甾烷双季铵衍生物物n无雄性激素作用无雄性激素作用 n大手术辅助药首选药大手术辅助药首选药物物 2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R 第43页，本讲稿共44页Pancuronium Bromide的同型药物的同型药物维库溴铵维库溴铵 Vecuronium Bromide 罗库溴铵罗库溴铵 Rocuronium Bromide 哌库溴铵哌库溴铵 Pipecuronium Bromide 瑞帕库溴铵瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide 第44页，本讲稿共44页