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1、多发性骨髓瘤的治疗第1页，本讲稿共44页多发性骨髓瘤（MM）的发生发展是一个涉及多种因素的复杂的病理生理过程，其中免疫功能的紊乱和失调在MM的发病机制中起着重要作用。人类8型疱疹病毒感染、细胞因子网络失调、骨髓微环境、骨髓血管新生、染色体和基因异常等与发病相关。第2页，本讲稿共44页 多发性骨髓瘤是老年人易患的肿瘤，是血液系统第二大恶心多发性骨髓瘤是老年人易患的肿瘤，是血液系统第二大恶心肿瘤，当前仍认为是不可治愈的疾病。我国的发病率低于欧肿瘤，当前仍认为是不可治愈的疾病。我国的发病率低于欧洲各国，年发病率约洲各国，年发病率约1/101/10万人口，随着医疗水平的不断提高万人口，随着医疗水平的不
2、断提高和人口的老龄化，和人口的老龄化，MMMM的发病率也不断上升。不适当的治疗的发病率也不断上升。不适当的治疗常会导致治疗失败，还可能危及生命，规范化的治疗时延长常会导致治疗失败，还可能危及生命，规范化的治疗时延长生存期、改善预后的重要途径。这些治疗包括：生存期、改善预后的重要途径。这些治疗包括：MMMM的初始的初始治疗，造血干细胞移植，靶位移植（沙利度胺、蛋白酶体抑治疗，造血干细胞移植，靶位移植（沙利度胺、蛋白酶体抑制剂、砷剂），维持治疗和制剂、砷剂），维持治疗和MMMM治疗。治疗。第3页，本讲稿共44页关于多发性骨髓瘤的疗效报准国内外略有不同一、Bataille提出简易分期（第六版内科学）
3、：期ALB（血清白蛋白）30g/L和2-MG（2微球蛋白）30g/L和2-MG（2微球蛋白）6.0mg/L期ALB（血清白蛋白）6.0mg/L第4页，本讲稿共44页因为血清2微球蛋白水平与骨髓浆细胞总数密切相关，血清白蛋白水平与骨髓细胞生长因子白介素-6的活性负相关，次项标准仅有两项参数：血清白蛋白水平和2微球蛋白。今年来细胞遗传学和分子生物学特征作为判断预后的决定性因素的重要性不断得以重视。13号染色体缺失或异位，t(4；14),p53缺失表示预后不良。第5页，本讲稿共44页二、MM的治疗（一）MM的初始的治疗新诊断的MM，初始治疗至关重要，其目的是有效地降低肿瘤负荷，缓解症状，尽快达到平台
4、期。2004年美国NCCN推荐的初始治疗方案包括：MP（美法仑、泼尼松），VAD（长春新碱，多柔比星，地塞米松），TD(沙利度胺，地塞米松)，这些治疗的最佳方案已经广泛应用于临床。第6页，本讲稿共44页 1.1.化疗方案的选择化疗方案的选择 对于初始治疗准备进行自体干细胞移植的患者（对于初始治疗准备进行自体干细胞移植的患者（ASCTASCT），），因此为了采集到足够数量和质量良好的干细胞，初始治疗要因此为了采集到足够数量和质量良好的干细胞，初始治疗要避免使用具有积累性骨髓抑制的药物（如马法兰、干扰素）。避免使用具有积累性骨髓抑制的药物（如马法兰、干扰素）。一般情况下一般情况下ASCTASCT前
5、的诱导方案包括前的诱导方案包括VADVAD方案，方案，DVDDVD方案，方案，TDTD方案，单用地塞米松或方案，单用地塞米松或VADVAD沙利度胺等方案，大量研沙利度胺等方案，大量研究资料表明：初始治疗后获得究资料表明：初始治疗后获得CRCR或或nCRnCR的患者进行的患者进行ASCTASCT的的预后更好。预后更好。第7页，本讲稿共44页 2.MP2.MP方案和一烷化剂为基础的多药联合方案是最基本，方案和一烷化剂为基础的多药联合方案是最基本，最常用的治疗方案。最常用的治疗方案。（1 1）MPMP方案：由美法仑和泼尼松组成。美法仑方案：由美法仑和泼尼松组成。美法仑0.25mg/(kg.d)0.2
6、5mg/(kg.d)或或8mg/(m2.d)8mg/(m2.d),口服口服1-41-4天，泼尼松天，泼尼松60mg/(m2.d),60mg/(m2.d),口服，口服，1-41-4天，每天，每4 46 6周重复。周重复。MPMP方案方案的有效率为的有效率为40406060，不倒，不倒5 5的患者达到完全缓的患者达到完全缓解（解（CRCR），部分患者可进入稳定），部分患者可进入稳定/平台期，平台期持平台期，平台期持续续18182424个月，中位生存期大约个月，中位生存期大约3 3年，不倒年，不倒1010的患的患者生存率超过者生存率超过1010年。年。第8页，本讲稿共44页 MPMP方案的特点是起效
7、缓慢，可发生迟发性骨髓抑制，方案的特点是起效缓慢，可发生迟发性骨髓抑制，因而疗效判也应于因而疗效判也应于3-43-4个疗程之后进行。治疗有效可个疗程之后进行。治疗有效可一直用至平台期，大约需一直用至平台期，大约需1 1年时间；未达到有效标准年时间；未达到有效标准但疾病无进展也可继续用药；不主张更长期应用，其但疾病无进展也可继续用药；不主张更长期应用，其理由是：对溶骨性损害无效，持续每月或每六周给药理由是：对溶骨性损害无效，持续每月或每六周给药可导致可导致MDSMDS或或ALAL严重损害造血干细胞导致移植失败，严重损害造血干细胞导致移植失败，并且长期应用可导致肺纤维化。另外在应用该方案须并且长期
8、应用可导致肺纤维化。另外在应用该方案须注意以下几点：空腹服用注意以下几点：空腹服用MelMel以减少食物影响药物吸以减少食物影响药物吸收；年龄大于收；年龄大于7070岁或肾功能不全者药量需减少岁或肾功能不全者药量需减少1/31/3；如果出现明显骨髓抑制药量减少如果出现明显骨髓抑制药量减少2525；如下一疗程前；如下一疗程前白细胞白细胞3*109/l,PTL1003*109/l,PTL100化疗延期一周进行。化疗延期一周进行。第9页，本讲稿共44页（2 2）以烷化剂为基础的多药组合方案：最有代表性的是）以烷化剂为基础的多药组合方案：最有代表性的是M2M2方案，即方案，即VBMCPVBMCP方案：
9、长春新碱方案：长春新碱1.2mg/(m2.d)1.2mg/(m2.d)，静脉，静脉注射，注射，D1D1，卡氮芥，卡氮芥20 mg/(m2.d)20 mg/(m2.d)，D1D1，静脉注射，美法，静脉注射，美法仑仑8 mg/(m2.d)8 mg/(m2.d)，口服，口服，D1-4D1-4，环磷酰胺，环磷酰胺400 mg/(m2.d)400 mg/(m2.d)，静脉注射，静脉注射，D1D1，泼尼松，泼尼松40-60 mg/(m2.d)40-60 mg/(m2.d)，口服，口服，D1-14D1-14。被广泛应用的还有被广泛应用的还有VMCPVMCP和和ABCMABCM方案，有研究报道与作方案，有研究
10、报道与作为标准方案的为标准方案的MPMP方案相比较，总的生存期没有明显差异。方案相比较，总的生存期没有明显差异。对于预后较好的患者对于预后较好的患者MPMP方案较适合。方案较适合。第10页，本讲稿共44页（3 3）MTPMTP方案：即方案：即Mel+Pred+ThalMel+Pred+Thal（反应停，沙利度胺）（反应停，沙利度胺）PalumboPalumbo等等Mel4mg/(m2.d),d1-7;Pred 40mg/(m2.d),d1-Mel4mg/(m2.d),d1-7;Pred 40mg/(m2.d),d1-7,Thal100mg/d,7,Thal100mg/d,持续口服，每持续口服，
11、每2828天一个周期，共天一个周期，共6 6个周期，个周期，MPTMPT与与MPMP的的CR+n CRCR+n CR分别是分别是27.727.7和和5.45.4（P0.001P0.001），），PRPR分别是分别是49.449.4和和43.143.1，中位无事件生存期分别是，中位无事件生存期分别是25.225.2个月和个月和13.713.7个月（个月（P0.001P0.001），但深静脉血栓形成发生率），但深静脉血栓形成发生率MPTMPT高于高于MPMP组，分别是组，分别是21.321.3和和7.17.1。第11页，本讲稿共44页MTP方案治疗MM方案缓解率高,给药方便,仅口服用药,患者可以在
12、加重服药治疗,定期门诊复查,本方案的化疗毒副反应较低,适用于高龄患者及体质虚弱者.第12页，本讲稿共44页3.VAD和DVD方案VAD方案包括VCR0.4mg/d持续静点，d1-4;ADM 9mg/(m2)持续静点，d1-4,Dex20mg/(m2/d)，口服，d1-4,d9-27,d17-20,每28-35天重复。本方案的VCR和ADM采用持续静脉给药方法，以增强对MM细胞在S期的杀伤力。该方案对初治的MM诱导缓解率达55-84，其中10-30达CR，中位生存期36-44个月。第13页，本讲稿共44页VAD方案的特点：1用于初治MM患者的反应率高，完全缓解率可达30，用于烷化剂耐药者亦可得到
13、较好的疗效；2.起效快，大多数化者可在两个疗程达到预期效果；3.此方案不损害干细胞，对于准备进行干细胞移植者可行此方案，第14页，本讲稿共44页4.此方案不影响肾脏功能，适用于伴有肾功能不全的患者，不增加患者的肾毒性，5.应用本方案由于类固醇含量大，反复用会出现高血糖、易感染等副作用，应给与及时处理，6.VAD方案缓解期不持久，获得长期缓解的比例不高，配合其它治疗。第15页，本讲稿共44页 与VAD相似的方案有几种类型：1.用其他蒽环类药物代替ADM，如去氧柔红霉素，米托蒽醌，脂质体柔比多星；2.以甲泼尼龙代替Dex。DVD方案：为NCCC2007推荐的多发性骨髓瘤首选常规化疗方案，DVD方案
14、特点：1.替代VAD方案中的阿霉素，并减少地塞米松剂量，2.半衰期长，延长了恶性将细胞与高浓度药物的接触时间，从而获得更高的抗肿瘤活性3.药物在肿瘤组织内聚集，降低全身和心脏毒性，4.第一天，一小时静脉滴注，方便快捷，缩短因化疗而住院的时间。第16页，本讲稿共44页 楷莱楷莱+长春新碱长春新碱+减少剂量的地塞米松联合治疗新诊断的减少剂量的地塞米松联合治疗新诊断的多发性骨髓瘤的二期临床试验：多发性骨髓瘤的二期临床试验：3333位新诊断者的位新诊断者的MMMM患患者，中位年龄者，中位年龄5454岁，方案：楷莱岁，方案：楷莱40mg/m2,40mg/m2,第一天，长第一天，长春新碱春新碱2.0mg
15、2.0mg，第一天，地塞米松，第一天，地塞米松40mg/d 40mg/d，连用，连用4 4天，天，每每4 4周一个周期，连续应用周一个周期，连续应用6 6个或者更多周期，达到最佳个或者更多周期，达到最佳疗效后再继续应用疗效后再继续应用2 2个周期，缓解率达个周期，缓解率达8888，CR+nCR67CR+nCR67副作用中性粒细胞减少：副作用中性粒细胞减少：1515，血小板减，血小板减少少1515，肾静脉血栓，肾静脉血栓1010，便秘，便秘1010，皮疹，皮疹5 5，外周，外周神经疾病神经疾病5 5，手足综合征可用维生素，手足综合征可用维生素B6B6预防治疗。楷预防治疗。楷莱的作用靶点之一为骨髓
16、微血管。莱的作用靶点之一为骨髓微血管。第17页，本讲稿共44页 4.TD方案Rajkumar等Thal，200mg/d,口服和Dex,40mg/d,口服d1-4,d9-12,d17-20,每月为一个周期.TD方案治疗反应率较高,患者可在门诊治疗.沙利度胺,地塞米松对正常细胞影响小,次方案毒副反应轻微,应用安全.可常规在自体干细胞移植动员采集干细胞前使用或者用于体质虚弱者.第18页，本讲稿共44页 5.5.放射治疗放射治疗 将细胞瘤对放射治疗将细胞瘤对放射治疗(RT)(RT)和敏感和敏感,但但MMMM属于全身性疾属于全身性疾病病,限制了限制了RTRT的应用的应用,对于孤立性将细胞瘤和骨髓外对于孤
17、立性将细胞瘤和骨髓外将细胞瘤将细胞瘤,RT,RT是公认的最佳治疗方法是公认的最佳治疗方法.A,A,孤立性将细胞瘤和髓外将细胞瘤孤立性将细胞瘤和髓外将细胞瘤:应用应用RTRT治疗的有效率治疗的有效率分别为分别为94%94%和和93%,93%,长期局部控制率分别为长期局部控制率分别为100%100%和和85%,85%,脊脊柱病变者局部治疗失败率较高柱病变者局部治疗失败率较高,但多数报道认为但多数报道认为40Gy40Gy可以可以获得最近局部病情控制获得最近局部病情控制,而不产生严重毒性而不产生严重毒性.第19页，本讲稿共44页 B.B.多发性骨髓瘤的治疗多发性骨髓瘤的治疗,化疗仍是主要的治疗手段化疗
18、仍是主要的治疗手段,RT,RT可可以有效的缓解疼痛以有效的缓解疼痛.减轻骨折和脊柱的压迫症状减轻骨折和脊柱的压迫症状.剂量为剂量为8Gy8Gy单次照射或单次照射或15-20Gy15-20Gy分分7-107-10次照射次照射,这可以有效的缓解这可以有效的缓解疼痛疼痛,骨痛症状常于放疗后数日减轻骨痛症状常于放疗后数日减轻.放疗所致的局部水肿放疗所致的局部水肿,给与地塞米松加以预防和治疗给与地塞米松加以预防和治疗.C.C.全身放疗已不再作为独力的治疗手段全身放疗已不再作为独力的治疗手段.目前常用于目前常用于造血干细胞移植造血干细胞移植,作为预处理方案的一部分作为预处理方案的一部分,长给与总长给与总量
19、的量的8-12Gy8-12Gy的的TBI.TBI.第20页，本讲稿共44页（二）（二）MMMM造血干细胞移植治疗造血干细胞移植治疗 常规的化疗，对于高龄患者，无论具体方案如何，中常规的化疗，对于高龄患者，无论具体方案如何，中为生存期都不超过为生存期都不超过3 3年。与标准常规化疗相比，大剂年。与标准常规化疗相比，大剂量化疗（量化疗（HDCHDC）联合造血干细胞移植（）联合造血干细胞移植（HSCTHSCT）大大）大大提高了患者的提高了患者的CRCR、EFSEFS和和OSOS。当前临床应用的。当前临床应用的HSCTHSCT包括自体造血干细胞移植（包括自体造血干细胞移植（Auto-HSCTAuto-
20、HSCT），异），异基因造血干细胞移植（基因造血干细胞移植（Allo-HSCTAllo-HSCT）和非清随性造血）和非清随性造血干细胞移植（也称小移植）。、干细胞移植（也称小移植）。、第21页，本讲稿共44页自体造血干细胞移植在过去的10年中，为了控制病情和延长生存期，应用高剂量的化疗（HCD）加自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤取得了良好疗效，并广泛应用于临床。HCD一般用在以VAD,TD,HD为基础的联合化疗的患者。外周血造血干细胞通常在化疗和生长因子联合动员后采集，在疾病的不同阶段用HCD和AHSCT治疗均有效。第22页，本讲稿共44页一些研究表明在新诊断的MM中，这种方法可取得25-5
21、0的完全缓解率（CR），平均无病生存期（DFS）和总生存期（OS）分别超过3年和5年，明显优于常规化疗。作为治疗方法，年龄因素是影响AHSCT预后的因素之一，随着G-CSF和GM-CSF应用于外周血干细胞的采集，AHSCT变得更加安全并可应用于老年人。年龄并不是病人接受HCDAHSCT的不良预后因素。第23页，本讲稿共44页 目前更推荐单用高剂量美法仑作为移植目前更推荐单用高剂量美法仑作为移植 的预处理方案。对于的预处理方案。对于初治的初治的MMMM患者，采用自体患者，采用自体/异基因自体造血干细胞移植联合异基因自体造血干细胞移植联合的治疗方案；标准的治疗方案；标准 的美法仑的美法仑200mg
22、/m2200mg/m2之后进行自体之后进行自体HSCTHSCT，60-9060-90天内应用低剂量天内应用低剂量200cGy200cGy全身照射，采用更易耐受的全身照射，采用更易耐受的“微微”预处理方案进行非清随骨髓移植（预处理方案进行非清随骨髓移植（NMATNMAT），自体移），自体移植可控制肿瘤，而植可控制肿瘤，而NMATNMAT主要作为免疫疗法，自体移植到主要作为免疫疗法，自体移植到CRCR达达2020，行，行NMATNMAT后上升至后上升至6060，而移植相关死亡率仅，而移植相关死亡率仅4 4，有有8181的患者移植后生存期为的患者移植后生存期为12-3712-37个月，该方法的个月，
23、该方法的CRCR率高，率高，易耐受。易耐受。第24页，本讲稿共44页 2.2.异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植 MMMM发病的平均年龄较高，仅一小部分患者适合做发病的平均年龄较高，仅一小部分患者适合做Allo-HSCTAllo-HSCT，由于高移植相关死亡率和移植后的高，由于高移植相关死亡率和移植后的高复发率，复发率，Allo-HSCTAllo-HSCT对对MMMM的治疗仍有争议。的治疗仍有争议。对骨髓瘤病人对骨髓瘤病人Allo-HSCTAllo-HSCT存在两方面的限制：存在两方面的限制：1.1.Allo-HSCTAllo-HSCT通常仅用于通常仅用于5050岁以下的病人，并且能够岁
24、以下的病人，并且能够有有HLAHLA相合供者的病人，实际上不到相合供者的病人，实际上不到1/31/3，能进入移，能进入移植的病人很少；植的病人很少；2.2.由于骨髓瘤病人的年龄相对偏大，由于骨髓瘤病人的年龄相对偏大，因感染和因感染和GVHDGVHD等并发症所致的移植相关基因死亡等并发症所致的移植相关基因死亡率很高。在疾病相对早期进行移植，可降低移植相率很高。在疾病相对早期进行移植，可降低移植相关死亡率。关死亡率。第25页，本讲稿共44页 3.3.非清髓性干细胞移植非清髓性干细胞移植 骨髓非清髓性预处理方案，是指干细胞移植前的预处理骨髓非清髓性预处理方案，是指干细胞移植前的预处理方案采用强度相对
25、较弱的放化疗，目的并非清除受者骨方案采用强度相对较弱的放化疗，目的并非清除受者骨髓瘤细胞，主要是抑制宿主免疫系统，使受者对供者的髓瘤细胞，主要是抑制宿主免疫系统，使受者对供者的细胞产生免疫耐受，从而使供者细胞顺利植入受者体内，细胞产生免疫耐受，从而使供者细胞顺利植入受者体内，形成暂时性嵌合体。然后通过移植后逐步增加供者淋巴形成暂时性嵌合体。然后通过移植后逐步增加供者淋巴细胞输注，来清除受者自己的造血系统，从部分嵌合逐细胞输注，来清除受者自己的造血系统，从部分嵌合逐渐过渡到完全嵌合。渐过渡到完全嵌合。第26页，本讲稿共44页与此同时，供者淋巴细胞对受者的肿瘤细胞产生攻击作用，即移植物抗肿瘤作用，
26、以杀灭体内残留的肿瘤细胞。这种预处理方案的特点是：强度相对较弱，骨髓抑制相对较轻，主要是抑制免疫排斥反应，故能产生保护受者免于发生严重急性GVHD的暂时性嵌合体，故也称小移植。无关供者非清髓移植对于进展期患者，同样具有很好的疗效和可耐受性。第27页，本讲稿共44页（三）（三）MMMM靶位治疗靶位治疗 多发性骨髓瘤的靶位治疗，是针对骨髓微环境中多发性骨髓瘤的靶位治疗，是针对骨髓微环境中MMMM细胞生细胞生长和生存的治疗方法。通过药物治疗改变骨髓细胞赖以生存长和生存的治疗方法。通过药物治疗改变骨髓细胞赖以生存的微环境，使骨髓瘤细胞无法在骨髓微环境中生存而达到治的微环境，使骨髓瘤细胞无法在骨髓微环境
27、中生存而达到治疗目的。对多发性骨髓瘤的深入研究表明：在影响疾病的进疗目的。对多发性骨髓瘤的深入研究表明：在影响疾病的进展以及对治疗药物反应的诸因素中，除骨髓瘤细胞本生外，展以及对治疗药物反应的诸因素中，除骨髓瘤细胞本生外，患者的骨髓基质细胞（患者的骨髓基质细胞（BMSCsBMSCs）亦起着很重要的作用。）亦起着很重要的作用。第28页，本讲稿共44页 BMSCsBMSCs是组成骨髓微环境的基本结构和功能单位，在维持是组成骨髓微环境的基本结构和功能单位，在维持正常造血上起关键作用，骨髓瘤细胞正常造血上起关键作用，骨髓瘤细胞BMSCsBMSCs之间的相互作之间的相互作用，促进了细胞因子的生产与释放，
28、增加了血管增生。用，促进了细胞因子的生产与释放，增加了血管增生。MMMM细胞分泌的细胞因子如肿瘤坏死因子细胞分泌的细胞因子如肿瘤坏死因子-a-a，胰岛素生长因子，胰岛素生长因子-1-1，血管内皮生长因子等，可以进一步上调，血管内皮生长因子等，可以进一步上调BMSCsBMSCs分泌分泌IL-6IL-6，他们的相互作用可增加多钟促进骨髓瘤生长的因子（他们的相互作用可增加多钟促进骨髓瘤生长的因子（IL-6IL-6，IGF-1IGF-1，VEGFVEGF），阻断药物诱导凋亡的因子（），阻断药物诱导凋亡的因子（IL-6IL-6，IGF-IGF-1 1），激活迁移的因子），激活迁移的因子VEGFVEGF，
29、促进骨髓瘤细胞与，促进骨髓瘤细胞与BMSCsBMSCs粘粘附的因子附的因子TNF-aTNF-a，并有刺激血管新生的因子，并有刺激血管新生的因子VEGFVEGF。第29页，本讲稿共44页 骨髓瘤细胞定位到骨髓，触发了细胞因子的分泌，而这种分骨髓瘤细胞定位到骨髓，触发了细胞因子的分泌，而这种分泌又进一步促进并扩大了细胞因子的产生。我们将这种循环泌又进一步促进并扩大了细胞因子的产生。我们将这种循环作用看作信号级链反应，这些细胞因子调节骨髓瘤细胞的增作用看作信号级链反应，这些细胞因子调节骨髓瘤细胞的增值、生存、耐药与迁移。治疗骨髓瘤的新方法（靶位治疗），值、生存、耐药与迁移。治疗骨髓瘤的新方法（靶位治
30、疗），也正是通过控制骨髓瘤与骨髓瘤的微环境所触发的信号级链也正是通过控制骨髓瘤与骨髓瘤的微环境所触发的信号级链反应，来阻断肿瘤细胞的生长、生存、耐药和迁移。这些药反应，来阻断肿瘤细胞的生长、生存、耐药和迁移。这些药物主要是沙利度胺及其类似物，蛋白酶体抑制剂以及砷剂。物主要是沙利度胺及其类似物，蛋白酶体抑制剂以及砷剂。第30页，本讲稿共44页1.沙利度胺及其类似物近年来，随着新生血管在肿瘤发展学中的作用及沙利度胺明显的新生血管作用，沙利度胺被应用于一些实体瘤及血液系统肿瘤的治疗，取得了明显的疗效，其中沙利度胺在MM治疗中的应用获得了巨大成功，正是近20年来继大剂量美法仑及造血干细胞移植治疗多发性
31、骨髓瘤以来，治疗领域最可喜的进展。第31页，本讲稿共44页 沙利度胺的作用机制沙利度胺的作用机制 抑制由碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子介抑制由碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子介倒新生血管形成；沙利度胺及其类似物可直接抑制骨髓倒新生血管形成；沙利度胺及其类似物可直接抑制骨髓瘤细胞和瘤细胞和BMSCsBMSCs的增值并杀伤肿瘤细胞；沙利度胺可调的增值并杀伤肿瘤细胞；沙利度胺可调节粘附因子的表达，阻断节粘附因子的表达，阻断MMMM细胞与细胞与BMSCsBMSCs的相互粘连，的相互粘连，进而阻止与肿瘤细胞生长、增殖相关的细胞因子分泌；进而阻止与肿瘤细胞生长、增殖相关的细胞因子分泌；对
32、体内对体内T T和和NKNK细胞有直接作用，增强其对抗骨髓瘤细胞细胞有直接作用，增强其对抗骨髓瘤细胞的活性与数量，促进的活性与数量，促进IL-2IL-2与与IFN-rIFN-r的分泌，进而增强宿主的分泌，进而增强宿主对骨髓瘤细胞的免疫杀伤作用对骨髓瘤细胞的免疫杀伤作用 第32页，本讲稿共44页.沙利度胺单药治疗骨髓瘤沙利度胺单药治疗骨髓瘤 其单药治疗其单药治疗MMMM的疗效似乎优于美法仑等传统化疗药物。的疗效似乎优于美法仑等传统化疗药物。对于某些不能耐受大剂量的患者，采用小剂量沙利度胺对于某些不能耐受大剂量的患者，采用小剂量沙利度胺治疗亦可取得较好疗效。治疗亦可取得较好疗效。C.C.沙利度胺与
33、地塞米松联合治沙利度胺与地塞米松联合治疗骨髓瘤：疗骨髓瘤：沙利度胺治疗骨髓瘤不同于烷化剂等化疗药物，没有骨髓沙利度胺治疗骨髓瘤不同于烷化剂等化疗药物，没有骨髓抑制等副作用，体外实验表明该药物与地塞米松具有协同抑制等副作用，体外实验表明该药物与地塞米松具有协同作用，沙利度胺联合地塞米松治疗初治的作用，沙利度胺联合地塞米松治疗初治的MMMM患者，总有患者，总有效率为效率为69-7769-77，治疗复发，治疗复发/难治的难治的MMMM患者，总有效率患者，总有效率22-22-5555。3333第33页，本讲稿共44页 D.D.沙利度胺治疗的副作用沙利度胺治疗的副作用 应用反应停治疗应用反应停治疗MMM
34、M，用量大，时间长，副作用也较明显。但由于反，用量大，时间长，副作用也较明显。但由于反应停是一种生物调节剂，其毒副作用明显少于传统的化疗药物。其主应停是一种生物调节剂，其毒副作用明显少于传统的化疗药物。其主要副作用包括便秘、嗜睡、继发性停经、皮疹、外周神经病变。通常要副作用包括便秘、嗜睡、继发性停经、皮疹、外周神经病变。通常为轻度，为轻度，3-43-4度不良反应者度不良反应者1010,其他少见的副作用还有中性粒细胞其他少见的副作用还有中性粒细胞减少，甲状腺功能低下及心动过缓、心律失常等。在用药时只要逐步减少，甲状腺功能低下及心动过缓、心律失常等。在用药时只要逐步加用沙利度胺量，上述副作用是可以
35、减轻或者避免的，并且随着治疗加用沙利度胺量，上述副作用是可以减轻或者避免的，并且随着治疗进行而逐步耐受。在副作用中，特别需要注意和警惕的是：静脉血栓进行而逐步耐受。在副作用中，特别需要注意和警惕的是：静脉血栓和神经病变。沙利度胺单药治疗晚期骨髓瘤可静脉血栓，但发生率和神经病变。沙利度胺单药治疗晚期骨髓瘤可静脉血栓，但发生率5%,5%,沙利度胺与地塞米松同时应用于初治患者时，静脉血栓发生率沙利度胺与地塞米松同时应用于初治患者时，静脉血栓发生率明显增多。明显增多。第34页，本讲稿共44页E.沙利度胺类似物（IMiDs）IMiDs刺激T细胞增殖的活性是沙利度胺的50-200倍，抑制TNF-a的作用明
36、显增强，而刺激IL-2和INF-r分泌的作用则比沙利度胺强50-100倍，并且在体外抑制骨髓瘤细胞DNA合成的作用还强于沙利度胺。用于治疗难治与复发的患者，最大剂量25-30mg/d,口服,患者可由良好的耐受,治疗有效率约为71%.第35页，本讲稿共44页 2.2.蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 代表了骨髓微环境中代表了骨髓微环境中MMMM细胞靶位治疗的第二类治疗细胞靶位治疗的第二类治疗药物药物,是一种选择性蛋白酶体抑制剂是一种选择性蛋白酶体抑制剂,他可以下调细胞他可以下调细胞周期相关的多酶复合体周期相关的多酶复合体.蛋白酶体具有水解内源性核蛋白酶体具有水解内源性核因子因子NF-kBNF-kB抑
37、制因子的作用，使抑制因子的作用，使NF-kBNF-kB活化，而活化，而NF-NF-kBkB是促进是促进MMMM细胞生长、存活和耐药的重要因子。细胞生长、存活和耐药的重要因子。VelcadeVelcade通过抑制通过抑制NF-kBNF-kB诱导诱导MMMM细胞凋亡，下调细胞凋亡，下调MMMM细胞与基质细胞表达的粘附分子，进而减少细胞因子细胞与基质细胞表达的粘附分子，进而减少细胞因子的分泌，抑制药物。常见的不良反应有恶心、呕吐、的分泌，抑制药物。常见的不良反应有恶心、呕吐、便秘、乏力、发热、关节痛等。特别应注意周围神经便秘、乏力、发热、关节痛等。特别应注意周围神经病变及血小板减少，必要时调整剂量及
38、治疗方案。病变及血小板减少，必要时调整剂量及治疗方案。第36页，本讲稿共44页 3.3.砷剂砷剂 A.A.体外实验表明，亚砷酸对人多发性骨髓瘤细胞和细胞株具有体外实验表明，亚砷酸对人多发性骨髓瘤细胞和细胞株具有广泛作用。广泛作用。TangTang等报道亚砷酸通过激活等报道亚砷酸通过激活caspase3caspase3前体诱导人前体诱导人MMMM细胞株凋亡，即通过降解肿瘤坏死因子受体灭活水平诱发细胞株凋亡，即通过降解肿瘤坏死因子受体灭活水平诱发肿瘤细胞凋亡。外源性肿瘤细胞凋亡。外源性IL-6IL-6能阻止由地塞米松等作用引发的能阻止由地塞米松等作用引发的MMMM细胞凋亡，但细胞凋亡，但IL-6I
39、L-6不保护亚砷酸诱发的细胞凋亡。因此，在不保护亚砷酸诱发的细胞凋亡。因此，在MMMM细胞凋亡的机制上，亚砷酸不同于地塞米松，亚砷酸对原代细胞凋亡的机制上，亚砷酸不同于地塞米松，亚砷酸对原代MMMM细胞和骨髓瘤细胞株的增生抑制具有剂量依赖关系。亚砷细胞和骨髓瘤细胞株的增生抑制具有剂量依赖关系。亚砷酸表现出诱导细胞周期停滞的作用。最后，通过抑制血管生成酸表现出诱导细胞周期停滞的作用。最后，通过抑制血管生成而抑制肿瘤而抑制肿瘤 。亚砷酸表现出一定的抗坏血病、抗肿瘤效应。因。亚砷酸表现出一定的抗坏血病、抗肿瘤效应。因此，对于治疗此，对于治疗MMMM亚砷酸表现出一定的特别作用。亚砷酸表现出一定的特别作
40、用。第37页，本讲稿共44页 B.B.在体外，维生素在体外，维生素C C能够增强能够增强As2O3As2O3诱导耐药诱导耐药MMMM细胞的凋细胞的凋亡，机制是维生素亡，机制是维生素C C可以降低细胞内的谷胱甘肽水平，增强可以降低细胞内的谷胱甘肽水平，增强MMMM细胞对细胞对As2O3As2O3敏感性。临床试验也表明，敏感性。临床试验也表明，As2O3As2O3加维生加维生素素C C治疗复发，难治性治疗复发，难治性MMMM疗效满意，病人的耐受性良好，疗效满意，病人的耐受性良好，如果加用地塞米松效果更明显。如果加用地塞米松效果更明显。治疗剂量的治疗剂量的As2O3As2O3（0.15-0.25mg
41、/(kg.d)0.15-0.25mg/(kg.d)，缓慢滴注，每周，缓慢滴注，每周用药用药2-52-5天），毒副作用小，主要不良反应是血细胞降低，天），毒副作用小，主要不良反应是血细胞降低，特别是白细胞和血小板降低明显，停药后可以恢复，其他不特别是白细胞和血小板降低明显，停药后可以恢复，其他不良反应主要包括乏力，呼吸困难，疼痛，恶心、呕吐。良反应主要包括乏力，呼吸困难，疼痛，恶心、呕吐。第38页，本讲稿共44页4.复发难治性MM的治疗侧略经过反复的化疗或造血干细胞移植后再次进入疾病发展的MM患者，如何选择下一步的治疗方案至关重要。反应停及其类似物，蛋白媒体抑制剂，砷剂等药的单独应用或者联合用其
42、他药物是通常的选择。皮质激素和口服环磷酰胺作为挽救治疗方案。第39页，本讲稿共44页 口服环磷酰胺口服环磷酰胺500/mg/500/mg/周和强地松周和强地松50mg/d,50mg/d,隔日一次的联合方案。隔日一次的联合方案。沙利度胺沙利度胺+/-+/-地塞米松地塞米松 Thal 100mg/d+Dex,d1-4,9-12 Thal 100mg/d+Dex,d1-4,9-12 和和17-20*117-20*1月，（然后月，（然后D1-4D1-4）28d28d一周一周期期 含口服环磷酰胺的方案含口服环磷酰胺的方案 CTX100mg(m2.d)+P10-20mg/dCTX100mg(m2.d)+P
43、10-20mg/d CTX500mg/d+Dex d1-4+Thal200-800mg/d,21d CTX500mg/d+Dex d1-4+Thal200-800mg/d,21d 一周期一周期 CTX500mg,d1,8 CTX500mg,d1,8 和和d15Thal100-200mg/d+Dex d1-4d15Thal100-200mg/d+Dex d1-4和和14-1714-17，28d,28d,一周期蛋白媒体抑制剂一周期蛋白媒体抑制剂+/-+/-地塞米松地塞米松 B 1.3mg/m2,d1,4,8B 1.3mg/m2,d1,4,8和和d11+/-Dex 20mg d1-2,d4-5,d8
44、-9d11+/-Dex 20mg d1-2,d4-5,d8-9和和d11-d11-12,21d12,21d一周期。一周期。B 1.3mg/m2,d1,4,8B 1.3mg/m2,d1,4,8和和d11d11，21d21d一周期。一周期。第40页，本讲稿共44页（四）（四）MMMM的维持治疗与支持治疗的维持治疗与支持治疗 1.1.维持治疗维持治疗 MMMM患者经过化疗，靶位疗法，造血干细胞移植等综合治疗，病情稳定，患者经过化疗，靶位疗法，造血干细胞移植等综合治疗，病情稳定，进入平台期，在此期间，是维持治疗还是密切观察病情变化，暂不化疗，进入平台期，在此期间，是维持治疗还是密切观察病情变化，暂不化
45、疗，目前还无统一意见，但多数临床学者认为应给予维持治疗，方法包括：目前还无统一意见，但多数临床学者认为应给予维持治疗，方法包括：间断给与烷化剂治疗，低剂量泼尼松，沙利度胺等药物以及间断给与烷化剂治疗，低剂量泼尼松，沙利度胺等药物以及a-a-干扰素等干扰素等免疫药物治疗。免疫药物治疗。A-A-干扰素通过调节免疫系统的功能而发挥作用，可以激干扰素通过调节免疫系统的功能而发挥作用，可以激活自然杀伤细胞，活自然杀伤细胞，T T细胞和巨噬细胞，增强抗肿瘤细胞的免疫应答。并细胞和巨噬细胞，增强抗肿瘤细胞的免疫应答。并 可以直接作用于可以直接作用于MMMM细胞，见患肿瘤细胞的增殖，对治疗微小残留病变细胞，见
46、患肿瘤细胞的增殖，对治疗微小残留病变的的MMMM疗效显著。疗效显著。第41页，本讲稿共44页 2.2.支持治疗支持治疗 MMMM的支持治疗至关重要，溶骨性骨质破坏是，的支持治疗至关重要，溶骨性骨质破坏是，MMMM的特征性改变，的特征性改变，双膦酸盐类药物（帕米磷酸盐、唑来磷酸盐等）是一种内源性焦双膦酸盐类药物（帕米磷酸盐、唑来磷酸盐等）是一种内源性焦磷酸盐类似物，可以诱导破骨细胞和磷酸盐类似物，可以诱导破骨细胞和MMMM细胞的凋亡，对体内细胞的凋亡，对体内MMMM有直接抑制作用。研究还表明，双膦酸盐可以减少骨髓基质细胞有直接抑制作用。研究还表明，双膦酸盐可以减少骨髓基质细胞的的IL-6IL-6
47、分泌以及兼有抗血管增生作用，本药物可以通过抑制破骨分泌以及兼有抗血管增生作用，本药物可以通过抑制破骨细胞和肿瘤细胞的阻止骨质的破坏，以减轻患者的骨痛，对骨质细胞和肿瘤细胞的阻止骨质的破坏，以减轻患者的骨痛，对骨质破坏、高钙血症疗效明显，通常剂量：帕米磷酸盐破坏、高钙血症疗效明显，通常剂量：帕米磷酸盐60-90mg/60-90mg/次，次，每月一次，静脉滴注，持续给药每月一次，静脉滴注，持续给药4 4小时，唑来磷酸小时，唑来磷酸4mg/4mg/次，每月次，每月一次，静脉滴注，给药时间一次，静脉滴注，给药时间15-3015-30分钟。贫血是常见的并发症，月分钟。贫血是常见的并发症，月7373MMM
48、M患者明确诊断是存在贫血，应用重组红细胞生成素患者明确诊断是存在贫血，应用重组红细胞生成素EPO-EPO-a a和输血是主要的治疗手段，约和输血是主要的治疗手段，约2/32/3患者对患者对EPO-aEPO-a有反应，但耐受有反应，但耐受性好。性好。第42页，本讲稿共44页2周后Hb水平上升，降低输血要求并改善生活质量。MM并发感染的发生率与死亡率高，应及时加用抗生素，粒细胞集落刺激因子，静点免疫球蛋白，必要时加用抗真菌药物与抗病毒药物。MM患者的疼痛可能由于骨折或神经根压迫所致，应根据疼痛的分级，WHO镇痛阶梯治疗方案。糖皮质激素与环磷酰胺以及放料在治疗MM过程中，亦有缓解疼痛的作用。第43页，本讲稿共44页现代血液恶心肿瘤的治疗与过去相比明显进步，根据分子生物学分型，风险预后指数及对化疗的反应性，在首次治疗后既应设计总体治疗方案，使患者疾病在现有的医疗水平基础上得到最好的治疗是我们的努力目标。第44页，本讲稿共44页