(3.13.2)--2011年-免疫学研究的突破及意义.pdf

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1、复旦学报(医学版),():专家简介储以微,教授、博士生导师。毕业于上海医科大学临床医疗系,后攻读免疫学专业研究生,分获硕士、博士学位。曾赴美国 医学院肿瘤中心作访问学者,美国 肿瘤研究中心作访问教授。现任复旦大学上海医学院免疫学系副主任(主持工作),复旦大学生物治疗研究中心主任及复旦大学医学学位与研究生教育管理办公室主任。中国免疫学会理事,上海市免疫学会理事兼感染免疫专业主任委员。主要从事肿瘤免疫及免疫调节在自身免疫性疾病中的作用机制研究,作为课题负责人及骨干,承担国家 项目、“十一五”国家重大专项、国家自然科学基金、上海市科委重点项目及上海市曙光学者研究基金等。研究成果发表在 ,等杂志上。担

2、任 中国免疫学杂志、中国肿瘤生物治疗杂志、国际免疫学杂志 等杂志编委,并为 ,等杂志审稿。负责复旦大学上海医学院博士生 现代免疫学、八年制 医学免疫学 以及全英语课程 的授课及课程建设。主编教育部“十一五”规划教材 免疫学与病原生物学,参编 (,)和 实用内科学 等专著。诺贝尔奖:免疫学研究的突破及意义【摘要】年的诺贝尔生理学或医学奖授予了位从事免疫学研究的科学家,以表彰他们在树突状细胞和固有免疫分子方面的重要研究发现。基于他们的研究,人们逐渐明确了固有免疫细胞,特别是树突状细胞在抗原识别,进而启动适应性免疫应答方面的作用及其分子机制。本文对上述位科学家及其团队的研究工作及他们所开创的研究领域

3、的进展进行了系统回顾,并作一综述。【关键词】树突状细胞;样受体;诺贝尔奖【中图分类号】【文献标志码】:【】,【】;复旦学报(医学版)年 月,()瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会于 年 月日宣布,位免疫学家(图)共同获得年度诺贝尔生理学或医学奖,这是该奖项设立以来第 次授予免疫学领域的重要发现,位免疫学家因为他们的研究获此殊荣。年,首届诺贝尔生理学或医学奖即授予了免疫学家 。今年位获奖科学家分别是美国人布鲁斯博伊特勒(),卢森堡人朱尔斯 霍夫曼(),以及加拿大人拉尔夫斯坦曼()。诺贝尔奖评审委员会认为,位获奖者发现了免疫系统激活的关键原理,使人们对人体免疫系统的认识有了革命性的改变。他们的研究成

4、果,对今后免疫学的理论体系及针对重大疾病的诊断和治疗均将产生深远的影响。图位获得诺贝尔奖的免疫学家 树突状细胞的发现及其在启动免疫应答中的作用在拉尔夫斯坦曼发现树突状细胞之前,人们对吞噬细胞,、淋巴细胞等已有了较为系统的认识。的克隆选择学说已经获得了广泛的承认,成为现代免疫学的基石之一。按照当时的理论,巨噬细胞和、淋巴细胞,共同构成了机体免疫系统对抗病原微生物的防御体系。但是,上述理论无法解释免疫反应的起点是什么?在此背景下,当绝大多数科学家研究机体面对微生物入侵会产生何种反应时,拉尔夫斯坦曼开始将焦点放在病原入侵的最初阶段,并开始了树突状细胞发现之旅。年,拉尔夫斯坦曼在分析小鼠脾脏细胞时发现

5、,其中存在着少量与常见的巨噬细胞不太一样的“异质”细胞,这些细胞表面存在一些如树根样的“长突触”,在运动时会呈放射线样并出现膨胀现象。基于这一特殊细胞的形态,拉尔夫斯坦曼将其命名为“树突状细胞”(,)。之后,他用一系列实验证明了淋巴组织来源的 是强有力的初始免疫反应的激发者,最为关键的是,这些 高 表 达 主 要 组 织 相 容 性 复 合 体(,)分子,在刺激细胞介导的移植排异反应方面较其他脾细胞强 倍,被认为是最强的抗原呈递细胞。当 在外周捕获抗原后,从皮肤或其他组织向附近的淋巴结迁移,同时,对获取的抗原进行加工、处理,由未成熟 转变为成熟 ;成熟的 将胞内形成的抗原肽 复合物转运到细胞表

6、面,呈递给淋巴细胞,相继激活、淋巴细胞,启动适应性免疫应答。除了启动适应性免疫应答,在特定的条件下 也能够诱导免疫耐受,在捕获抗原后,若缺乏协同刺激信号则不能激活细胞,甚至会产生免疫无应答。我国曹雪涛教授课题组还发现,在完成免疫激活后,部分未凋亡的 会进一步分化为具有免疫抑制功能的调节性 。目前对于 已经有了较为系统的认识。根据其来源和组织分布的不同,将 分为种亚群:浆细胞样 (,)、经典或组织局限性(,)、迁移性()、单核细胞来源 (,)和朗格汉斯细胞(,)。不同亚群具有不同的特性,每个亚群通过表达不同数量和种类的表面受体、信号受体和细胞因子趋化因子,将固有免疫和适应性免疫相联系,不仅是免疫

7、反应的“启动者”,也参与了对免疫反应的程度和结局的控制。样受体的发现与天然免疫的抗原识别模式在朱尔斯霍夫曼和布鲁斯博伊特勒发现 受体(,)并揭示其功能之前,一直困扰免疫学家的问题是,机体的免疫系统是通过何种方式识别病原微生物,继而产生免疫应答的?这种免疫识别的机制是什么?对于 上 述 困 惑,美 国 免 疫 学 家 储以微 诺贝尔奖:免疫学研究的突破及意义 ()于 年敏锐地提出了模式识别理 论(),该 理 论 认为,机体的适应性免疫应答是由“古老”的固有免疫系统所“控制”的,固有免疫系统能够泛特异性识别病原微生物,诱发特异性免疫应答。但是,此后的数年间,人们都未能找到或证实上述的模式识别分子。

8、直到 年,朱尔斯霍夫曼发现了 基因在抗真菌感染方面的作用,才逐步揭开了固有免疫识别的分子机制。基因早在 年就在果蝇体内被发现并克隆,当时对这一基因功能的了解仅限于其在果蝇胚胎背腹图案形成中具有决定性作用。随后的研究还发现,包括 在内的导致果蝇胚胎发育过程中背腹图案多态性的个基因 、和 在结构和功能上与哺乳动物白细 胞 介 素(,)、核 因 子(,)和 内源性抑制蛋白(,)极其相似 。利用果蝇模型,他们发现,果蝇背腹信号通路(除 外)细胞内控制元件和 细胞外配基对成年果蝇抗真菌肽基因 的表达具有控制作用,信号通路基因缺陷的果蝇在成年后极易感染烟曲霉菌而死亡。之后,朱尔斯霍夫曼等还证实,果蝇的固有

9、免疫系统能够区别不同类别的病原微生物感染,介导特定的抗感染肽基因的表达,产生不同的应答。朱尔斯霍夫曼的研究首次证实了 分子在激活抗感染免疫方面的作用,从而为一系列固有免疫识别分子的发现打下了基础。年后,布鲁斯博伊特勒在哺乳动物体内发现了之前认为的 基因实为错义突变的 基因,从而找到了与果蝇 分子功能类似的模式识别分子 。哺乳动物的固有免疫细胞正是通过 对革兰阴性菌的内毒素 进行识别,产生相应的抗感染免疫反应。目前,科学家在小鼠和人体内分别发现了 和 种 样受体(),依据其定位,主要分为两类:一类位于细胞表面,包括 、和 ,配体为微生物的膜结构如蛋白、脂类、脂蛋白等,可以被小分子或抗体激活;另一

10、类位于胞内囊泡结构,包括 、和 ,主要识别微生物的核酸。大多通过同质二聚体的形式行使功能;但 例外,分别和 或 组成异质二聚体,与相应的配体发生相互作用。部分 还需要辅助受体才能与配体结合,例如 识别 的过程需要 分子辅助。受到配体激活后,细胞质内一些连接蛋白如 、等被富集以传递信号,进一步活化胞内其他分子,使信号得以放大和传递,并激发或诱生免疫应答。基于 和 的应用研究进展 和 的发现不仅丰富了免疫学理论,也为其在生命科学和临床医学的应用研究中开辟了新的途径。随着 功能研究的深入,已被作为重要的抗原呈递细胞用于开发多种抗肿瘤疫苗,通过主动免疫诱导肿瘤抗原特异性的免疫应答,达到抗肿瘤的效应。已

11、开发的基于 的肿瘤疫苗包括黑色素瘤 、肾细 胞 癌、前 列 腺 癌、神 经 胶 质 瘤、卵 巢癌、白血病 等,在基础研究和临床应用中取得了一定的突破。年月,美国 批准了 公司研发的?(,一种 肿瘤疫苗)上市,用于晚期前列腺癌的治疗。这是 批准的第一个细胞免疫治疗产品,具有标志性的意义。拉尔夫斯坦曼本人也曾以 制成的肿瘤疫苗治疗他所罹患的胰腺癌,并延长了他的生命。此外,基于 制成的抗感染疫苗,如乙型肝炎疫苗等也已进入临床试验阶段 。的发现及其在免疫激活中的作用,为它在生命医学领域中的应用奠定了基础。一些 激动剂,如 (激动剂)、:(激动剂)、(激动剂)、(激动剂)等已被用作免疫增强剂,并用于疫苗

12、的开发或恶性肿瘤的生物治疗 。研究表明,在小鼠脑胶质瘤()模型,瘤内重复给予低剂量含 基元的寡核苷酸(,),可使 的荷瘤小鼠体内肿瘤完全消退,并抵抗 的再次攻击,维持长期无瘤生存。此外,将 连 接 在 碳 纳 米 管(,)上,还可进一步促进肿瘤细胞对 的“摄取”,增强其免疫刺激效果及抗肿瘤效应。我们课题组近期的研究也发现,在小鼠非小细胞肺癌模型,激动剂 可明显促进杀伤性 细胞的特异性增殖和杀伤能力,同时显著抑制调节性 细胞的增殖抑制功能;体内注射 完全抑制了荷瘤小鼠的肿瘤生长,促进肿瘤消退,并诱导小鼠体内长期的抗肿瘤免疫记忆。在临床上,研究者利用 激活剂 肿瘤内注射治疗 例 细胞淋巴瘤患者,结

13、果证实,激活剂能够诱导产生系统的抗肿瘤免疫应答,例患者中例患者获得完全反应,例部分反应,例病情稳定;例临床有反应的患者在肿瘤复发后再次给予 ,能在短期内起反应。除了直复旦学报(医学版)年 月,()接接种外,激活剂还可与 瘤苗联合,用于肿瘤的免疫治疗。现有的实验结果和临床试验提示,的发现及其研究成果将对人类战胜疾病提供有效的武器。结语位诺贝尔生理或医学奖获得者的研究发现,极大地创新并完善了免疫学的理论体系,推动了免疫学的发展,使人们对人体免疫系统及其功能有了新的认识。在此基础上,通过免疫学理论和实践相结合,并与其他生命科学和医学学科相交叉,将有利于开展更加广泛和深入的研究,促进研究成果向临床应用转化,为预防和治疗疾病做出积极的贡献。拉尔夫斯坦曼在诺贝尔奖公布前天因病离世,谨以本文悼念。参考文献 ,():,():,():,():,():,():,():,():,():,():,():?,():,():,():,():,:,:,:,():,:,():,():,():,储以微 诺贝尔奖:免疫学研究的突破及意义 ,():,():,:,():,():,():,?,():,():,():,():,():,:,:,:(),():,():,():,():,():,:,():,():

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