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1、癫 痫 模 型癫 痫体外体内一、癫痫动物模型-体外 1.神经元模型 海人酸诱导的细胞癫痫模型 无镁离子诱导的细胞癫痫模型 2.脑片模型 海马脑片 低Mg2+、高Ca2+/高K+的人工脑脊液 新皮层及海马脑片 4-氨基吡啶小脑小脑海马海马二、理想的癫痫动物模型 有神经细胞丢失、胶质细胞增生、轴突丝状芽生和突触重建等与人类癫痫相似的病理学基础 在初始刺激与自发性癫痫发作之间有较为固定的潜伏期(数天至数周)模型在一定时间内保持大脑神经元兴奋性持续增高三、动物模型癫痫行为判断 A modified Racine scale 0 级：无发作反应 1 级：节律性口角、耳或面部肌肉抽动阵挛发作 2 级：点头
2、并伴随更严重的面部肌肉抽动阵挛发作 3 级：出现前肢阵挛发作但不伴随直立 4 级：前肢阵挛发作伴随直立 5 级：全身强直阵挛发作而跌倒4级5级四、癫痫动物模型-体内 急性癫痫模型 癫痫持续状态模型（SE）及自发发作动物模型(SRS)慢性癫痫模型 遗传性癫痫模型 癫痫抵抗性模型（一）急性癫痫模型 1.最大电休克模型（MES模型）2.戊四氮模型（PTZ模型）（一）急性癫痫模型 1.最大电休克模型（MES模型）方法：用电休克仪或药理生理实验多用仪的输出线夹置于动物双耳或角膜电极 优点：制备方法简单，有较高的筛选抗癫痫化合物的效率 缺点：对作用于离子型通道的药物有效，可能会忽略其他作用的药物 适用：抗
3、癫痫药物的筛选研究（一）急性癫痫模型 2.戊四氮模型（PTZ模型）方法：作用于脑干及前脑，使兴奋性突触的易化过程增强而引起惊厥发作 优点：快速，死亡率低 缺点：不能模仿人类癫痫发生发展、病理生理改变的过程 适用：抗癫痫药物的筛选研究 锂一匹鲁卡品（Lithium-Pilocarpine）模型 海人酸(kainic acid,KA)模型（二）癫痫持续状态SE及自发发作SRS模型 发生发展过程 该模型与年龄具有高度相关性锂一匹鲁卡品（Lithium-Pilocarpine）模型发生时期行为学特点急性期癫痫持续状态,持续24h，惊厥行为反应级别采用Racine分级标准静止期发作完全停止，恢复正常进食
4、与活动，体重回升，部分易激惹，有攻击行为，EEG正常，持续444d慢性期出现反复自发性的癫痫发作，相当于点燃模型的45级，持续数秒至数十秒，23次/周 原理：与突触后膜的海人酸受体结合，产生兴奋性突触后电位 诱导方法 脑室内 海马、杏仁核、梨状核、纹状体 急性期 静止期 慢性期须动、面部肌肉抽动、尾巴翘起凝视、点头、咀嚼、双上肢抖动前肢阵挛发作伴随直立海人酸(kainic acid,KA)模型（三）慢性癫痫模型 1.点燃模型 电点燃模型 在杏仁核、海马区埋植入电极，并反复给予一定强度的阈下刺激从而达到点燃的效果 化学点燃模型 系统或者脑室内反复注射青霉素、海人酸、戊四氮、马桑内酯（三）慢性癫痫
5、模型 1.点燃模型 优点：较好模拟癫痫进行性发展和长期反复的自限性发作的特点，可控性和重复性好，死亡率低 缺点：对外伤、脑卒中等引起的癫痫病理生理改变不一致，比较耗人力和时间，不能很好的代表典型的中央性颞叶癫痫病理生理改变 适用：癫痫的脑片生物膜生理及临床电现象等方面的研究，新药开发的研究。（四）遗传性癫痫模型 优点：模型行为学改变、脑电图表现及遗传特性等与人类癫痫失神发作相似 缺点：难以大量繁殖 适用：人类遗传型癫痫疾病失神发作的发生机制和药物研发研究 特殊品系动物 WAG/Rij 大鼠：癫痫失神发作 GAERS 大鼠：青春期癫痫失神发作转基因癫痫模型基因类别突变基因特点离子通道及相关受体电
6、压门控型钠通道SCN1A遗传性癫痫伴热性惊厥附加症SCN1B遗传性癫痫伴热性惊厥附加症SCNA2全身肌阵孪电压门控型钙通道CACNA1H失神发作CACNB4昏睡钾通道KCNQ2神经性惊厥KCNA1进行性呼吸障碍，突然死亡KCND2学习记忆障碍-氨基丁酸受体GABRA1失神发作GABRD遗传性癫痫伴热性惊厥附加症神经元烟碱受体CHRNA4睡眠相关的额叶癫痫发作非离子通道脑源性GTP酶DNM1广义特发性癫痫G蛋白GNAO1早期幼儿癫痫性脑病 苯妥英钠耐药性点燃模型 拉莫三嗪耐药性点燃模型（五）耐药性癫痫模型 脑部影像学 空间学习和记忆 病理改变 各种蛋白表达水平五、癫痫模型观察内容五、癫痫模型观察
7、内容 1.影像学改变 癫痫持续状态的动物模型 脑部核磁共振检查T2加权像 海马的体积明显的减少 大脑双侧的体感皮质、运动皮质、尾状壳、视觉皮质、丘脑、海马、扣带状皮质、听觉皮质和顶叶皮层在不同的时间点会有不同程度的信号降低 2.病理改变 苔藓纤维出芽 海马锥体神经元的丢失颞叶海马硬化颞叶海马硬化颞叶海马硬化颞叶海马硬化神经胶质增生神经胶质增生海马椎体神经元丢失（海马椎体神经元丢失（NeuN免疫组化染色）免疫组化染色）颞叶硬化 神经胶质细胞的增生五、癫痫模型观察内容五、癫痫模型观察内容 3.空间学习和记忆水平的改变 反复自发性发作的动物模型，都会有空间学习和记忆能力的明显下降 Morris 水迷
8、宫试验水迷宫水迷宫旷场实验旷场实验 旷场试验参考文献1.汤丽鹏.癫痫动物模型的研究进展.中山大学研究生学刊（自然科学、医学版）2011,32（2）38-45 2.顾友余，陈文杰，秦炯.癫痫研究中常用的体外模型及啮齿类动物模型.生理科学研究进展,2019,50（5）375-3803.乔治东，杨光路.癫痫模型制作.世界最新医学信息文摘.2020,20(19):129-1304.Dichter MA.The use of Cell Culture Models to Study Mechanisms Related to Epilepsy and Antiepileptic Drugs.Models.2009:808-814