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1、1 一一、线粒体线粒体DNA的突变类型的突变类型 碱基突变碱基突变 也称氨基酸替换突变也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经主要与脑脊髓性及神经性疾病有关性疾病有关，常见有常见有Leber遗传性视神经病遗传性视神经病(LHON)(MIM 535000)和神经肌病和神经肌病。错义突变错义突变 线粒体基因突变线粒体基因突变与线粒体病与线粒体病 2 LHON是以德国眼科医生是以德国眼科医生Theodor Leber的名字命名的的名字命名的，为一种急性或亚急性发作的母为一种急性或亚急性发作的母系遗传病系遗传病。男女病人比例男女病人比例5:1。11778GA 导 致 编 码导 致 编 码NADH脱氢酶
2、亚单位脱氢酶亚单位4(ND4)中中第第340位的位的ArgHis，从而影从而影响线粒体能量的产生响线粒体能量的产生。11778 GA Leber遗传性视神经病遗传性视神经病(LHON)Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）临床症状 主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经萎缩。患者多在1820岁发病，男性较多见，个体细胞中突变mtDNA超过96时发病，少于80时男性病人症状不明显。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。3 4 一个一
3、个LHONLHON的典型系谱的典型系谱 机理研究 5 11778bp11778bp位位点突变点突变 GG A A 高度保守高度保守 精氨酸精氨酸 组组 氨氨 酸酸 还原型辅酶还原型辅酶异常异常 First First discoverydiscovery 能量生成能量生成受阻受阻 遗传学 诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。如：G11778A、G14459A（ND6）、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、G15257A（cyt b）。6 7 比错义突变的疾病表型更具有系统性特征比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且且所有生物合成基因突变都为所有生物合成基因突变都为tRNA突
4、变突变，并与线粒体并与线粒体肌病相关肌病相关。主要有主要有MERRF综合征综合征(肌阵挛性癫痫伴肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病碎红纤维病)(MIM 545000)。蛋白质生物合成基因突变蛋白质生物合成基因突变 二二、线粒体线粒体DNA的突变类型的突变类型 碱基突变碱基突变 错义突变错义突变 线粒体基因突变线粒体基因突变与线粒体病与线粒体病 8 MERRFMERRF综合征综合征 MERRF综合征是一种综合征是一种罕见的罕见的、杂质性的母系遗传杂质性的母系遗传病病。典型为典型为8344 bp突变突变，即即MTTK*MERRF8344G，导致导致tRNALys改变改变，使蛋白使蛋白质合成受阻质合成受阻。8
5、344 bp 9 mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导这种缺失导致的疾病一般无家族史致的疾病一般无家族史。大片段重组大片段重组（缺失缺失、插入突变插入突变）蛋白质生物合成基因突变蛋白质生物合成基因突变 二二、线粒体线粒体DNA的突变类型的突变类型 碱基突变碱基突变 错义突变错义突变 线粒体基因突变线粒体基因突变与线粒体病与线粒体病 10 Parkinson Disease(PD)4977 bp deletion in brain cell 11 运动迟缓、运动迟缓、静止性震颤。静止性震颤。Parkinson diseaseParkinson disease
6、 临临床床症症状状 帕金森病（帕金森病（PDPD），又称震颤性麻痹，较多晚年发），又称震颤性麻痹，较多晚年发病，是大脑的一种退行性疾病。病，是大脑的一种退行性疾病。驼背、驼背、运动失调、运动失调、步态异步态异常、易跌倒。常、易跌倒。病情逐渐恶化，最终往往诱发各病情逐渐恶化，最终往往诱发各种并发症而死亡。种并发症而死亡。机理研究 12 mtDNA4977bmtDNA4977bp p处基因缺失处基因缺失 能量代能量代谢障碍谢障碍 多巴胺多巴胺 生成障碍生成障碍 多巴胺能神经多巴胺能神经 元细胞退化变性元细胞退化变性 机体和面部机体和面部 运动控制失调运动控制失调 “苍白球苍白球”区过分活跃区过分活跃 运动迟缓、运动迟缓、运动减少、运动减少、肌僵直、肢肌僵直、肢体不自主抖体不自主抖动和姿势障动和姿势障碍为特征碍为特征 脑黑质中多巴能脑黑质中多巴能细胞退化性变性细胞退化性变性 线粒体复合体线粒体复合体4 4个亚个亚单位功能失常单位功能失常 个体细胞中个体细胞中mtDNA突变所占比例与表型关系：突变所占比例与表型关系：突变突变96%时发病。时发病。