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1、成都中医药大学（临床医学院）二0二一届硕士研究生学位论文加味小柴胡汤联合索拉非尼治疗中晚期原发性肝癌的临床观察Clinical Observation of Jiawei Xiaochaihu Decoction combined with sorafenib in the treatment of advanced primary liver cancer学科专业：中西医结合临床内科肿瘤方向研究生学号：2018ZS459二二一年三月1摘要研究目的：本文采用前瞻性随机对照研究，通过对比加味小柴胡汤联合索拉非尼，与单用索拉非尼，观察其对中晚期原发性肝癌的疗效，评估中药联合索拉非尼对治疗中晚期原发
2、性肝癌的疗效、不良反应，安全性，为中医药联合索拉非尼等靶向药物提供一定的临床依据。资料与方法：本研究采用前瞻性随机对照研究方法，纳入2018.9至2020.9于成都中医药大学附属医院住院及门诊治疗的符合纳入标准的患者共53例，其中中药联合索拉非尼组（简称中药联合组）27例；索拉非尼靶向组26例；实验组给予索拉非尼400mg，每日2次，同时给予加味小柴胡汤为基本方的辩证中药汤剂口服，靶向组给予口服索拉非尼400mg，每日2次。2月后对入组患者进行随访，共观察2周期（2个月），通过影像学检查评价肿瘤控制情况（DCR、ORR），通过监测生化指标评价联合用药的安全性，依据美国国立癌症中心制定的不良反应
3、评价标准（CTCAE.5.0）监测服用索拉非尼发生过程中的不良反应。研究结果：1.临床资料基线资料：两组间比较，性别、年龄、烟酒史、肝炎病史、肝硬化、ECOG体能(PS)评分、门脉癌栓、肝外转移、BCLC分期、Child-Pugh分级、腹水、高血压、治疗前安全性指标（血常规、肝肾功、凝血功能）既往治疗，AFP，中医症候方面经基线对比分析，两组间差异均无统计学意义（P0.05），即两组间基线资料一致，具有可比性。2.疗效观察指标：（1）中医症候等级：中药联合组及靶向组治疗后患者8组中医证候均较治疗前有改善；其中中药联合组在胸闷太息、纳呆、食少、情志抑郁、恶心呕吐5组证候上改善明显，差异显著（P0
4、.05），右胁痛、神疲乏力、腹胀3组证候较前有所改善，但差异不显著（P0.05）；靶向组在纳呆、食少2组证候上改善明显，差异显著（P0.05）；右胁痛、胸闷太息、情志抑郁、恶心呕吐、腹胀5组证候上有所改善，但差异不显著（P0.05），神疲乏力较前有所变差，但差异不显著（P0.05）；两组患者治疗后组间对比，胸闷太息、情志抑郁、恶心呕吐改善情况差异显著P0.05), that is, the baseline data between the two groups were consistent and comparable.2. curative effect observati on ind
5、ex : mainly includes TCM symptom grade, objective remission rate, disease control rate, Child-Pugh grade, AFP. (1)The symptoms of TCM were significantly improved in 8 groups after treatment (P0.05), right flank pain, fatigue and abdominal distention in 5 groups (PP0.05) and significantly improved in
6、 2 groups (P0.05). The symptoms in 2 groups of TCM group were significantly improved (0.05) Right hypochondriac pain, chest tightness, emotional depression, nausea, vomiting, abdominal distension were improved in 5 groups, the improvement was not significant (PP0.05), fatigue was worse than before,
7、the difference was not significant (PP0.05). After treatment, the difference between the two groups was significant P0.05). (3)Child-Pugh grade: the Child-Pugh grade was significantly higher in the group after treatment (P0.05), the Child-Pugh grade was not significantly higher in the group after tr
8、eatment (0.05), and the grade was significantly higher than that in the target group (PPP0.05).(4)the AFP ： combined group decreased significantly (P0.05), the AFP of the group decreased significantly (PP0.05), but the difference was not significant (0.05)3. side effects: compared between the two gr
9、oups, the occurrence and severity of hand and foot skin syndrome, diarrhea, hypertension, oral ulcer in the combined group of traditional Chinese medicine were lower than those in the targeted group, and the occurrence and severity of rash, epistaxis and proteinuria in the combined group were lower
10、than those in the targeted group, but the difference was not significant (PP0.05). Conclusion: Jiawei Xiaochaihu decoction combined with sorafenib and sorafenib alone in the treatment of advanced primary liver cancer, although not significantly improve the ORR、DCR, of patients, but can significantly
11、 improve the symptoms of traditional Chinese medicine, Child-Pugh classification, reduce the level of tumor markers AFP, less sorafenib and other related side effects, after safety analysis, Jiawei Xiaochaihu decoction is safe, so the combined treatment is worth further popularizing in clinic.Keywor
12、ds: Jiawei Xiaochaihu decoction, sorafenib, primary liver cancer;目录摘要2Abstract3英文缩略词表5前言7第1部分 临床研究8第2部分 临床资料分析14第3部分 研究结果18第4部分 分析与讨论25结论30问题与展望31致谢31参考文献32文献综述33参考文献37在读期间公开发表的学术论文、专著及科研成果39附录2：41附录3：41附录4：42附录5：42附录6：43附录7：44附录8：44英文缩略词表缩写英文全称中文全称PLC primary liver cancer原发性肝癌HCCHepatocellular carc
13、inoma肝细胞癌TACE transarterial chemoembolization 经肝动脉栓塞化疗CRComplete Remission 完全缓解PRPartial Remission部分缓解SDStable Disease 疾病稳定PDProgresive Disease疾病进展ORRObjective Response Rate客观缓解率DCRDisease Control Rate疾病控制率WBCwhite blood cell白细胞HbHemoglobin血红蛋白 PLT platelet 血小板ALT Glutamic pyruvic transaminase 谷丙转氨酶
14、AST Glutamic oxaloacetic transaminase谷草转氨酶Creacreatinine 肌酐TBILTotal bilirubin 总胆红素ALBAlbumin 白蛋白AFPAlpha fetoprotein 甲胎蛋白PTProthrombintime凝血酶原时间BCLCBarcelona Clinic Liver Cancer巴塞罗那分期CTCAE Common Terminology Criteria Adverse通用不良反应术语标准HBV hepatitis B virus 乙型肝炎病毒HCVhepatitis C virus丙型肝炎病毒TTP time to
15、 Progression肿瘤进展时间PFSProgression Free Survival 无进展生存期OSOverall Survival总生存期NCCNNational Comprehensive Cancer美国国家癌症综合网FDA Food and Drug Administration美国食品药品监督管理ESMO European Society for Medical欧洲肿瘤内科学会年会NMPANational Medical Products Administration国家药品监督管理局26前言随着人均寿命的延长，和社会生活压力增大，现代社会人群中，熬夜群体明显增多，饮食习惯
16、变差，暴饮暴食及饮酒酗酒群体增多，导致原发性肝癌的发病率逐年上。升朱笑生，刘文超.原发性肝癌全球流行情况和危险因素的新进展J.现代肿瘤医学，2018，26(14):2297-2301。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症数据结果显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，其中中国新发癌症457万人，占全球23.7%，我国人口仅占全球的18.4%，癌症新发人数远超世界其他国家；全球癌症死亡病例996万例，中国癌症死亡病例300万例，占癌症死亡总人数30%，由于中国癌症患病人数最多，癌症死亡人数位居全球第一。其中全球新发肝癌病例91万，肝癌死亡病例83万，分别
17、居于全球十大癌症排行榜第6位和第3位。其中中国新发肝癌病例41万，肝癌死亡病例39万，分别位居中国排行榜第5位和第2位。国内肝癌发病与死亡排名均比世界上升一位，且发病及死亡病例占据全球将近一半。从全球范围来看，由于人口老龄化的加剧，预计2040年相比2020年，癌症负担将增加50%，届时全新新发癌症病例数将达到近3000万附录9：采用的疗效评价标准（mRECIST评价标准）评估临床客观疗效CR（完全缓解）所有目标病灶动脉期增强显影均消失PR（部分缓解）目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和缩小30%SD（疾病稳定缩小未达PR或增加未到PDPD（疾病进展）目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和增加2
18、0%或出现新病灶肿瘤的客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总病例数x100%疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总病例数x100%结合患者检查结果：包括腹部超声检查(US)、电子计算机断层成像(CT)、磁共振(MRI或MR)、正电子发射计算机断层成像(PET-CT)、选择性肝动脉造影(DSA)、发射单光子计算机断层扫描仪(ECT)等。https:/www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/。原发性肝癌的病因很多，目前研究认为肝癌的发病主要与病毒性肝炎感染、肝硬化、酒精、黄曲霉毒素、遗传因素、饮用水污染、亚硝胺类、偶氮芥类、有机
19、氯农药、华支睾吸虫感染等因素有关3陆再英.内科学M.7版，北京:人民卫生出版社.2008:457-458。临床常规筛查手段主要包括血清甲胎蛋白检测和肝脏超声检查。随着现代医学的进步，肝癌早期诊断水平的提高，对有效治疗和长期生存起着至关重要的作用。早期原发性肝癌有手术指针的，手术是首选治疗4王立伟.研究三维手术规划系统在原发性肝癌(肝癌)切除术前评估中的应用价值J.大家健康（下旬版），2018，12(1):146.，其中小于5cm的肝癌且门静脉主干出现出现癌栓前，甚至有根治可能5乐琪，朱同恩，莫志远，潘洁，冯留顺.原发性肝癌患者手术切除术后早期复发影响因素分析J.中国普通外科杂，-23.。由于大
20、部分原发性肝癌是伴随着慢性乙型肝炎病毒感染，其早期缺乏典型症状，起病隐匿，进展迅速，确诊时大多数进展至中晚期，丧失最佳治疗时机，预后变差。对不能积极手术的肝癌患者，非手术治疗诸如肝动脉介入栓塞、肿瘤放射治疗、系统化疗、局部消融及靶向及免疫等生物制剂等手段联合的综合治疗则扮演着不可或缺的重要角色。鉴于中晚期肝癌仅采取对症支持治疗患者临床疗效差、自然生存时间短、生活质量低下，因此，面对日益増多的中晩期肝癌，很有必要寻找新的药物配伍和有效治疗方法，对其实施个体化精准医疗。目前中晚期原发性肝癌的主要治疗手段是TACE，由于治疗本身可诱发肝功能衰竭、对肝功能要求高以及远期疗效有限，因此对提高进展期肝癌的
21、生存有一定局限性。近十年来，随着HCC基础研究的进展、HCC发生发展的信号通路和多个分子靶点的明确，以索拉非尼（Sorafenib）为代表的系列分子靶向药物的研发和临床应用研究，HCC的分子靶向治疗在临床上越来越受到重视，继索拉非尼之后，国内外对肝癌靶向药物的研究热情高涨，尤其在近两年，针对肝癌靶向药物研究取得许多重大成果，仑伐替尼、多纳非尼也成功跻身于晚期HCC的一线治疗，瑞戈非尼、阿帕替尼、雷莫芦单抗（限于AFP400ng/ml）、卡博替尼稳居二线治疗，极大改善了肝癌患者的预后。但由于仑伐替尼、多纳非尼价格昂贵，未进入医保（2021年3月仑伐替尼正式进入医保）可及性不高，使用频率远不及索拉
22、非尼，故本研究选择索拉非尼为目标靶向药物。尽管索拉非尼为中晚期肝癌的系统性治疗带来了曙光，但其客观有效率仍偏低、延长生存时间有限，即使肝功能储备较好的患者生存获益也受限。同时，索拉非尼本身也存在较高的手足综合征、皮疹、腹泻、高血压等不良反应，严重影响肝癌患者本已低下的生存质量。上述问题将影响索拉非尼在临床的应用。中医药在肝癌治疗中具有独特优势，以中医药为主的综合治疗，对控制肝癌患者病情发展，改善生存质量，延长生存期等有着重要意义。近年来的多项临床研究显示中医药治疗肝癌具有辅助放化疗、靶向及免疫的减毒增效作用，针对己丧失手术及放化疗适应症的肝癌患者尤其是晚期肝癌患者，中医药可作为主要的治疗方法，
23、可在一定程度的缓解症状、改善患者生存质量、延长生存期的作用。中药汤剂中导师临床使用以加味小柴胡汤和法入手，调和气血，提倡“带瘤生存”的理念，使得患者与肿瘤达到一种相对平衡的状态，使得阴平阳秘，精神乃治，为肝癌患者生存质量的提高、生存时间的延长以及疾病的自我管理提供全新的视角。本研究从实际出发，结合我师长期治疗肝癌的辨证论治经验，客观评价其疗效，为原发性肝癌的中医药治疗提供一定的依据。故本研究将加味小柴胡汤与索拉非尼联合运用于晚期原发性肝癌的治疗，通过与单药索拉非尼治疗对比，观察治疗后的中医证候等级、Child-Pugh分级、肿瘤标志物AFP、实体瘤客观疗效、毒副反应、安全性等评价，为中医药治疗
24、不可切除的中晚期原发性肝癌提供理论依据及临床参考。第1部分 临床研究1临床资料与方法11临床资料111病例来源60例中晚期原发性肝癌患者均来自于成都中医药大学附。属医院住院及门诊治疗的符合纳入标准的患者，研究时间为2018.09至2020.10112纳入标准（1） 符合原发性肝癌的西医诊断条件，且BCLC分期为B、C、D期；（2） 年龄18-80岁，性别不限；（3） ECOG评分2分；（4） Child-Pugh分级为A-C级；（5） 具有可测量的瘤体，包括局部或全身系统治疗复发的患者；（6） 接受李世杰主任门诊中药中医治疗；（7） 预计生存期超过2个月；（8） 依从性好，能配合坚持口服中药；
25、（9） 与既往局部或全身治疗间隔超过3个月；113排除标准（1）不符合原。发性肝癌诊断标。准和纳入标准，或诊断不明确的；（3）兼患有严重心脑血管、肾脏等严重疾病或出现严重精神障碍者；（4）同时患有其它恶性肿瘤予以治疗者；（5）不愿意接受该方案，不配合研究的。114脱落及剔除标准（1） 依从性差，未按规定治疗，不可评价效果；（2） 由于各种原因导致中途停止治疗者；（3） 在治疗期间接受其他西医抗肿瘤疗法者；（4） 治疗期间死亡的；（注：凡具备以上标准中任一项者均应剔除，但观察过程中，患者出现的不良反应均应记录完整，且所有脱落及剔除的病例，均应记录脱落或剔除原因）115脱落及剔除病例的解决办法（1
26、）因不良反应、严重并发症而退出试验的病例，应当采取措施积极应对。（2）剔出和脱落病例，当与研究结束后，均应做意向性分析。（3）剔除和脱落病例超过计划观察数的20%时，补充同等数量的病例。12诊断标准121西医诊断及分期标准参照2020年中华人民国共和国国家卫生健康委员会医政医改局原发性肝癌诊疗规范（2020年版）病理学诊断标准：肝占位性病灶或肝外转移灶活检或手术切除组织标本，经病理组织学和（或）细胞学检查诊断为肝癌。临床学诊断标准：（1）肝癌的临床诊断标准：有任何原因引起肝硬化者，至少每隔6个月进行1次超声及血清AFP检测，发现肝内直径2cm结节，动态增强MRI、动态增强CT、超声造影或肝细胞
27、特异性对比剂钆塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA)增强MRI4项检查中至少有2项显示动脉期病灶明显强化、门静脉期和（或）平衡期肝内病灶强化低于肝实质即“快进快出”的肝癌典型特征，则可做出肝癌的临床诊断；对于发现肝内直径2cm结节，则上述4种影像学检查中只要有1项典型的肝癌特征，即可临床诊断为肝癌。（2）有乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎，或有任何原因引起肝硬化者，随访发现肝内直径2cm结节，若上述4种影像学检查中无或只有1项检查有典型的肝癌特征，可进行肝病灶穿刺活检或每23个月的影像学检查随访并结合血清AFP水平以明确诊断；对于发现肝内直径2cm的结节，上述种影像学检查无典型的肝癌特征，则需进行肝
28、病灶穿刺活检以明确诊断。（3）有乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎，或有任何原因引起肝硬化者，如血清AFP升高，特别是持续升高，应进行影像学检查以明确肝癌诊断；如未发现肝内结节，在排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤的前提下，应密切随访血清AFP水平以及每隔23个月进行次影像学复查。临床分期：肝癌的分期对于预后评估、合理治疗方案的选择至关重要。国外有多种分期方案，如：BCLC分期(见附录8)、TNM分期、日本肝病学会（JSH）分期、亚太肝脏研究协会（APASL）分期等。目前全球范围应用最广的是BCLC，本研究收集为BCLC B期、C期、D期患者。122中医证型判定标准本实验
29、纳入以脾虚肝郁为主证的患者，参考中医内科学（中国中医药出版社周仲英主编）及中药新药临床研究指导原则中“原发性肝癌”章节，诊。断标。准：主症：右胁闷胀窜痛，胸闷，喜太息，情志抑郁，易怒，右胁肋下痞块。次症：纳呆食少，脘闷嗳气，时有呕恶、腹胀。舌脉征象：舌苔薄腻，脉弦。同时满足主症及次症格三项及舌脉征象符合即可诊断。小柴胡汤基础组方：竹叶柴胡15g，黄芩10g，姜半夏15g，生晒参20g，白芍15g，枳实15g，青皮15g，陈皮15g，茯苓15g，麸炒白术15g，生姜10g，炙甘草5g随症加减血瘀证：桃红各15g，红花10g，三七5g，土鳖虫5g；湿热证：茵陈20g，龙胆草15g，滑石20g；阴虚
30、证：加熟地20g，石斛20g，沙参15g，麦冬10g；阳虚证：去半夏，加乌药10g，白附片20g，肉桂10g；疼痛较重时：加乳香10g，没药10g，延胡索15g免煎中药：每日一剂，水冲服，一次一格，一天三次。13研究方法131分组方法本研究采用的分组方法为随机数字表法，将60例住院患者进行简单随机分组，分为靶向组及实验组两组：（1）编号：按照患者就诊时的首诊时间确定先后顺序，将患者进行编号1，2，360；（2）随机数字获取：开始于随机数。字表中任意一个数，并沿同一方向一共获。取60个随机数字，并按顺序与患者编号一一对应；（3）分组：将随机数字末尾为单数的患者纳入实验组，随机数字末尾为双数或零的
31、患者，纳入靶向组，并用求余数的方式平衡两组例数；本次研究中，共2名患者因依从性差，未按时服药，剔除本实验，共4名患者因严重并发症脱落，共1名患者因个人原因脱落；最终获得样本数为53例，中药联合组患者27名，靶向组患者26名。132中药及西药药品甲苯磺酸索拉非尼片（多吉美）规格：200mg，包装：60片/盒，（生产厂家：拜耳先灵医药，进口药品注册标准：JX20060053）；西药：成都中医药大学附属医院申请合格后专药获取；中药免煎颗粒：生产厂家：四川新绿色药业，从成都中医药大学附属医院获取。133随访安排以患者初次服用索拉非尼为就诊为起点，2个月后随访；随访主要以门诊、电话、短信、微信等方式进行
32、，随访时间截止至2020年10月；134治疗方法实验组：治疗组拉非尼400mg，每日2次，在空腹或伴低脂、中脂饮食服用。给予服用小柴胡汤智能免煎颗粒，温开水冲服，每天三次，每次一格，连续服用。靶向组：口服索拉非尼400mg，每日2次，在空腹或伴低脂、中脂饮食服用。合并用药：常规可予肝炎活动期患者抗病毒、肝功能异常患者多烯磷脂酰胆碱胶囊保护肝功能，呋塞米利尿消肿，戴芬及曲马多对症止痛，蒙脱石散及易蒙停止泻，卡托普利等降压，及其他对症支持等治疗，若患者出现骨髓抑制明显，可使用重组人粒细胞刺激因子、白介素-II、重组人促红素、输血等对症治疗。14观察指标及疗效评定141一般资料人口学资料（性别、年龄
33、、烟酒史、肝炎病史）、肝硬化、ECOG评分、门脉癌栓、肝外转移、BCLC分期、Child-Pugh分级、腹水、高血压、治疗前安全性指标（血常规、肝肾功、凝血功能）既往治疗，AFP，中医症候方面142安全性指标（1）观察两组患者治疗前后：凝血功能：PT；（2）观察两组患者治疗前后血常。规：WBC、Hb、PLT；肝肾功能：ALT、AST、TBIL、ALB、Crea的变化情况；143疗效指标（1）中医症候等级：将两组患者治疗前后的右胁痛、胸闷太息，纳呆、食少、情志抑郁、恶心呕吐、神疲乏力、腹胀8组中医症候按照各等级的人数进行统计，分别进行组内及组间比较，反应两组患者治疗前后临床症状改善情况。（2）客
34、观缓解率（ORR）、疾病控制率(DCR)：将两组患者治疗前后的影像学评估结果进行统计，进行组间比较，主要反应两组患者治疗前后瘤体缩减客观疗效情况。（3）Child-Pugh分级：将两组治疗前后的Child-Pugh分级进行统计，分别进行组内及组间比较，反应两组患者治疗前后肝功能改善情况；（4）AFP：将两组患者治疗前后AFP进行组间及组内对比，反应两组患者治疗前后疾病控制及预后情况。144不良反应观察观察两组患者经索拉非尼治疗后主要的不良反应：手足皮肤综合征、皮疹、腹泻、高血压、口腔溃疡、鼻出血、蛋白尿7项。比较两组不良反应发生率及程度。在组期间，密切观察患者西药引起口服索拉非尼引起的不良反应
35、，积极处理，并详细记录。145安全性指标评价参考国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统CTCAE v5.0详见附录6；分别记录两组随访期间不良事件的病例数，不良反应的类型及程度，评估其治疗的安全性：146中医证候等级评价标准参考郑筱。萸主编的中药新药临床研究指导原。则（实行本）（中国医药科。技出版社，2002）中，关于原发性肝癌的章节，将中医症候分为轻、中、重3级，详见附录5，主要记录右胁痛，胸闷太息，纳呆、食少，情志抑郁，恶心呕吐，神疲乏力，腹胀8组症候，分别统计两组患者治疗前后8组症候各等级所占人数，进行组间与组内对比分析。147疗效观察指标评价标准两组患者治疗2周期后分别采用影像学检查：包括腹
36、部超声检查(US)、电子计算机断层成像(CT)、磁共振(MRI或MR)、正电子发射计算机断层成像(PET-CT)、选择性肝动脉造影(DSA)、发射单光子计算机断层扫描仪(ECT)等。评估其疗效，参照实体瘤疗效评价标准，详见附录9；将两组患者评价后的结果分为：CR、PR、SD、PD四个等级，统计两组各等级所占的人数，进一步计算出两组各自的ORR、DCR，并将两组数据进行组间对比。肿瘤的客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总病例数x100%疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总病例数x100%148不良反应评价标准手足皮肤综合征、皮疹、腹泻、高血压、口腔溃疡、鼻出血、蛋白尿7项不良反应参
37、照国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统CTCAEv5.0，见附录6149统计方法统计方法：采用SPSS26.0统计软件进行数据的分析整理，所有计量资料均使用 shapiro-wilk 检验是否符合正态分布，符合正态分布的数据采用均数标准差表示，差异分析采用t检验，不符合正态分布的计量数据采用中位（四分位间距）表示，差异分析采用秩和检验，计数资料差异比较采用x2检验或Fisher精确概率检验，等级资料之间差异比较采用秩和检验，P0.05时差异有统计学意义。第2部分 临床资料分析2临床资料的比较21两组病例性别比较表1两组病例性别情况比较性别中药联合组靶向组2值P值男19200.2930.586女86经c2检验分析，两组性别差异无统计学意义（P0.05），具有可比性。22两组病例年龄比较表2