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1、第一章第一章临床药物治疗学绪论临床药物治疗学绪论临床药物治疗学简介：临床药物治疗学是一门以人体为对象，研究药物在人体作用规律和人体与药物之间相互作用过程的新兴学科：1、介绍与药物治疗相关的基本概念和基础理论 2、分析生理状态、疾病及遗传特征等对药物作用的影响 3、探索药物相互作用、不良反应和药源性疾病的发生规律重点讨论疾病状态下如何选择药物、如何使用药物，强调疗效评价及用药注意事项临床药物治疗学的教学目标(1)：在掌握病因、发病机制和药物作用机制的基础上，依据病人的病理、生理、心理及遗传特征，运用循证医(药)学的科学思维方法，正确地选择和使用药物；对特定患者，制定合理的个体化药物治疗方案，以获
2、得最佳的治疗效果和最低的治疗风险，为将来的药学服务打下基础。临床药物治疗学的教学目标(2)：通过教学过程，学会辩证思维方法，提高实践能力，培养主动获取知识和交流沟通的能力；不仅学习新识，更要学会提出问题和独立思考，获得终身自学的能力主要授课内容：1、合理用药与药物治疗评价 2、药物不良反应与药源性疾病 3、药物相互作用与疾病对临床用药的影响 4、遗传药理学和时间治疗学 5、特殊人群用药 6、化疗药物治疗评价 7、疼痛的药物治疗评价 8、急性中毒的药物治疗 9、常见疾病的药物治疗评价第二章药物治疗的临床用药原则治疗手段：心理的、物理的和化学的方法；物理方法包括：手术治疗、放射治疗、超声治疗、针灸
3、治疗等化学方法指药物治疗(drug therapy)介入治疗是上述两种治疗方法的结合WhenWhen selectingselecting medicine,medicine,a a numbernumber ofof factorsfactors mustmust bebe considered.considered.TheseThese considerationsconsiderations areare summarizedsummarizedunder the mnemonic STEPSunder the mnemonic STEPS：Safety;Tolerability;Eff
4、icacy;Payment(cost-effectiveness);Simplicity of use如何做到 STEPS：1、对疾病病理过程的认识(了解个体和疾病)2、疾病临床评价(了解转归)3、治疗药物的4、选用原则(了解疾病和药物)5、药物作用机理及特点(了解药物)6、药物治疗的目标(了解疾病、药物和转归)7、药物使用注意事项及药物疗效的评价等现代社会医学模式对药物治疗的评价 注重自身感受、经济承受能力和生命质量的改善药物治疗的评价：安全、有效、经济和人性化方面即不仅体现在医疗质量上，还体现在医疗的价值上即临床的、经济学的和人文素质方面的价值(Clinical,Economical an
5、d Humanistic Outcomes，CEHO)一、影响药物效应的主要因素：药品剂型与剂量 年龄与性别差异疾病与遗传特征饮食与环境因素其他因素：医疗差错(误诊)疗程身材与体型病理因素功能状态生理多变性依从性二、药历药历药历(pharmacy(pharmacy history)history)：以合理用药为目的，收集临床资料，通过综合、分析、整理、归纳，进而形成完整的记录是为患者进行个体化药物治疗的重要依据，是开展药学服务的必备资料药历的基本内容：1、患者的一般情况 2、既往用药史 3、药物过敏史 4、病例摘要 5、现病用药史(治疗药物类型、名称、剂量、给药途径、给药间隔、疗程、治疗结果等
6、)6、应用临床药学知识对药物治疗进行的合理用药评价药历的基本类型：药历的基本类型：1.医疗模式药历：增加了合理用药建议的病历；将关于合理用药方面的建议直接写入临床医师书写的病历中，从而形成的药历2.以药物治疗为主的药历：临床药师以药物治疗结果为线索，对患者接受药物治疗过程的相关资料进行分析、整理而形成的药历3.以促进合理用药为主的药历：以药物治疗的安全性、有效性、经济性以及适当性为前提，药师综合分析临床资料，经整理、归纳而书写形成的药历4.以问题为线索的药历：临床药师根据患者的主诉、临床诊断以及相关化验检查结果，应用临床药物治疗吸收速率与程度与血浆和组织的结合作用部位药物浓度药物受体相互作用与
7、其他药物相互作用清除速率药物作用强度学的相关知识，作出相应判断，提出用药建议，解决临床实际问题。5.IC 卡式药历：便携式药历将患者的病史、药物治疗情况以及药师的用药建议等全部输入 IC 卡上，便于调阅并迅速掌握患者的情况6.SOAP 模式的药历：S(Subjective)S(Subjective)：即主观性资料，包括患者的主诉、病史、药物过敏史、药品不良反应史、既往用药史等O(Objective)O(Objective)：即客观性资料，包括患者的生命体征、临床各种生化检验值、影像学检查结果、血药浓度监测值等 A(Assessment)A(Assessment)：即临床诊断以及对药物治疗过程的
8、分析与评价 P(Plan)P(Plan)：即治疗方案，包括选择具体的药品名称、给药剂量、给药途径、给药时间间隔、疗程以及用药指导的相关建议。药历的临床意义：了解患者发病和药物治疗的整个过程；提供必要的药物咨询，指导个体化给药；减少药品不良反应；降低药物治疗费用，促进临床合理用药；掌握临床科室的用药情况三、合理用药与治疗药物监测：Give right drug to the right patient in the right dose by the right route at the righttime.合理用药合理用药(Rational Use of Drug,RUD)(Rational
9、Use of Drug,RUD)1985 年 WHO 给与的定义为：患者应接受适于他们临床需要的药物；符合他们个体化的剂量和给药时段；耗费最低的成本。安全、有效、简便、及时、经济地使用药品其中“简便、及时”不能独立于“安全、有效和经济”安全、有效、简便、及时、经济地使用药品其中“简便、及时”不能独立于“安全、有效和经济”临床案例：一哮喘患者，因经常发作，需长期服用氨茶碱（aminophylline）。为得到最佳疗效，临床药师为他设计了三种用药方案。1 具备治氨茶碱 t1/2 为 39h，成人常用量口服一次 0.1 0.2g，0.3 0.6g/d；血药浓度在 1020 gml疗作用，超过 20
10、gml1 会出现中毒症状。分析：第一套方案控制症状不理想；第三套方案控制症状理想，但血药浓度上限接近中毒浓度；第二套方案控制症状理想，只是需每 6h 给药一次。RUD 的含义：是经验论(Empiricism)的反义词以系统的医学、药学知识和理论指导及实施治疗，在诊断正确的前提下药品正确符合适应症疗效、安全性、适用性、价格可承受剂量、用法与疗程妥当对患者没有禁忌症，可预见的 ADR 最小调配无误并提供适当的用药信息依从性良好Rational Use of Drug with Pharmaceutical CareRUD vs PC 药学服务：药师通过与病人的直接联系，对接受药物者的生命质量负责，
11、达到改善患者身心健康的目标要求药师必须应用当代医学与药学的系统知识，及时发现、防止、解决一切不利于保证药疗最佳效果的问题，承担监督执行保护用药安全有效的社会责任Therapeutic Drug Monitoring,TDMTherapeutic Drug Monitoring,TDM 治疗药物监测：通过对用药者血药浓度的检查，寻找达到最佳治疗效治疗药物监测：通过对用药者血药浓度的检查，寻找达到最佳治疗效果的药物剂量，实现药物治疗个体化；及早发现药物使用中的问题、避免不良反应和药源性疾病的发生。果的药物剂量，实现药物治疗个体化；及早发现药物使用中的问题、避免不良反应和药源性疾病的发生。苯妥英钠：
12、苯妥英钠：1 1、同样的血药浓度，有人达不到治疗效果，有人可有效控制癫痫，有人则可能出现中毒症状2、应用 TDM 后，小儿癫痫的完全控制率由 39.2%提高到 78.9，初治癫痫患儿完全控制率可达 86.83、通过监测发现，一些原来治疗无效者，并非对所用药物不敏感，而是其血药浓度过低或过高所致，经TDM 调整获得有效血药浓度后，仍能有效控制临床发作抗心绞痛药物反致心绞痛举例硝酸甘油：松驰血管平滑肌冠状动脉血流增加；周围血管扩张；血压下降；冠脉“窃流”硝苯吡啶：降血压作用心肌负荷减少；使冠状动脉血灌注减少；心率增快突然停用时全身动脉痉挛，心肌缺血(若非选择性扩张冠脉小阻力血管“冠脉窃流”)。外周
13、血管及正常冠脉扩张明显，非缺血区血管扩张，动脉粥样硬化区顺应性差，冠脉血流出现虹吸现象，进而发生冠脉窃流。垂直窃流，即狭窄冠脉近端扩张，冠脉狭窄远端压力降低，产生内膜下心肌缺血；水平窃流，即正常冠脉扩张大于狭窄冠脉扩张，狭窄冠脉流量减少。(若非选择性扩张冠脉小阻力血管“冠脉窃流”)。外周血管及正常冠脉扩张明显，非缺血区血管扩张，动脉粥样硬化区顺应性差，冠脉血流出现虹吸现象，进而发生冠脉窃流。垂直窃流，即狭窄冠脉近端扩张，冠脉狭窄远端压力降低，产生内膜下心肌缺血；水平窃流，即正常冠脉扩张大于狭窄冠脉扩张，狭窄冠脉流量减少。四、药物心理学(一)药物对精神活动的影响：1、氯丙秦调整乙酰胆碱与多巴胺的
14、关系，消除幻觉、妄想，使行为恢复正常2、吗啡可以影响体内的阿片受体，通过影响内啡肽而止痛3、抗高血压药物往往引起抑郁状态；4、异烟肼可以引起轻度躁狂状态(二)药物对心理活动的影响：1、记忆力减退：催眠药、镇静剂和抗癫痫药物 2、意识障碍：阿托品、蔓陀萝、地西泮、莨菪碱类、抗组织胺药 3、情绪改变：抗高血压药物可致抑郁；酒精、催眠药、异烟肼，可以引起欣快 4、精神运动性失调：地西泮引起嗜睡；抗精神病药物引起巴金森氏综合征；长期饮酒或服用催眠药可致震颤 5、幻觉和妄想：使用苯丙胺、激素、异烟肼等药物时，可以出现幻觉、妄想(三)影响药物心理效应的因素：1、文化因素 2、疾病性质 3、个体特征 4、药
15、物的制备、剂型和包装 5、用药心理 6 用药方法和途径 7、药物副作用(四)心理因素与合理用药：1、生物医学模式的基本概念是把病人看做一种单纯的生物或生物机器2、信息社会里，心理因素开始成为影响人们健康与否的重要方面，与心理社会因素明显相关的神经精神疾病明显增多，整个人群的疾病谱发生了变化 3、生理心理社会医学模式把病人看做一个心身统一的社会个体，在健康与疾病的概念中强调心理上的平衡、稳定与社会适应能力，在发病病因上特别注意情绪的变化与失常影响药物疗效的因素生物因素和心理因素生物因素：药物效应由药物的理化性质、药理作用决定，受病人的年龄、性别、遗传特性、个体差异等因素的影响；心理因素：药物效应
16、受病人在接受治疗时的心理状态、病人对医生威望的承认程度、病人的迷药心理、病人的拒药心理、药物形象等多种心理效应的影响。药物效应的逆转(Wolf试验)五、影响合理用药的因素：（一）生理条件的影响老年人生理功能减退，生物转化和排泄能力减弱，对药物蓄积增加；老年人血浆蛋白含量减少，血中游离型药物增多；由于个体差异，微量青霉素可能使过敏体质的人引起剧烈的过敏反应；婴幼儿对氨基糖苷类抗生素的耳毒性较为敏感（二）病理条件的影响干扰胃肠道功能的疾病可改变口服药物的吸收过程；低蛋白血症患者将改变药物的分布情况；肝、肾、肺等器官的功能改变能影响药物的代谢过程；肾脏等功能改变可影响药物的排泄过程（三）遗传因素的影
17、响：遗传因素对药物在人体的吸收、分布、代谢和排泄的影响单基因遗传变异所致的药动学异常；改变药物的效应由于常染色体隐性遗传，少年型恶性贫血病由于胃内缺乏内因子，使维生素 B12 在肠内不能被吸收所致。（四）药物相互作用的影响：有些药物可导致肝药酶降解减慢或合成加速少量酒精可诱导药酶，使其活性增高，可使苯巴比妥或甲苯磺丁脲的代谢加速；苯巴比妥具有肝药酶诱导作用，连续用药可使双香豆素破坏加速，凝血酶原时间缩短，突然停用苯巴比妥后，使双香豆素血药浓度升高，抗凝作用增强，甚者引起出血。（五）耐受性的影响：连续用药一段时间时间后，药效渐渐减弱，需加大药物剂量才能出现药效；如亚硝酸类药物的扩血管作用在连续用
18、药数天后开始产生耐受性，2-3 周后耐受性达高峰，停药 10 天以上又可恢复作用。（六）安慰剂效应的影响：病人的精神状态和情绪可影响药物的疗效；暗示可提高痛阈；服用无生理活性的物质(安慰剂)后也有一些效果影响合理用药的其他因素：1.处方药物名称(国际非专有名称、商品名和别名等)是否正确 2.处方 2 种或以上药物时，药物间是否有相互作用 3.了解药物的药动学参数(以确定给药剂量及给药间隔)4.了解药物的安全性(治疗窗的大小、治疗量和中毒量的距离，是否需要进行血药浓度监测)5.确定药物的最佳给药途径和使用时间 6.了解药物的常见不良反应及罕见不良反应，知道如何避免或减少不良反应，出现不良反应后如
19、何处理 7.了解食物、饮料或运动对所处方药物是否有影响 8.是否为特殊人群 9.病人的药物过敏史 10.目前伴有的其他疾病，所用药物可能加重哪些疾病 11.病人目前正服用的其他药物(是否与处方所开药物有相互作用)12.病人的肝肾功能情况(若有损害，是否需要调整给药剂量)13.了解药物剂型并告诉病人正确的用法 14.药物对化验结果的影响(以便于鉴别假阳性)15.药物对尿、便颜色的影响(给病人解释清楚，减少心理负担)16.注射用药物体外配制的配伍禁忌(选择合适的溶媒、不能混合的药物分别给药等)17.明确药物治疗所需要的时间，即疗程(最佳停药时间)合理用药的一般原则：1、凡属心理疗法和物理疗法能治好
20、的疾病，决不依赖药物 2、凡一种药能治好的，不用多种药 3、口服药能解决的，不用注射剂 4、一线药能解决的，不用二线药 5、孕妇用药更要谨慎课后思考题：1.What must be considered when we select the medicine?（STEPS）2.What is“pharmacy history”?And the types of the pharmacy history?What is“SOAP pharmacy history”3.RUD(Rational Use of Drug)4.What are the majority factors which in
21、terfering the medicine efficacity by mentality?5.What is the significance of TDM?6.What are the general principia ofRUD?7.Explain the infection on the effects of therapywith drug concentration.药物不良反应药物不良反应ADVERSEADVERSEDRUGDRUGREACTIONREACTIONADVERSEDRUGREACTION：A response to a drug which is noxious
22、 and unintended,and which occurs atdoses normally used in man for the prophylaxis,diagnosis,or therapy of disease,or for the modification ofphysiological functions.WHO Technical Report(1972)Adverse Drug Reaction,ADR：1、合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应2、排除用药过量、用药不当、药物滥用和治疗错误所致的药物反应 3、是伴随正常药物治疗的一种风险按照药品
23、不良反应发生机率评价，全国 5000 万住院病人中，约有 10%30%的病人会发生各种用药不良反应，至少有 250 万病人发生较为严重的药品不良反应，其中因药品不良反应造成死亡的达到 20 万人。药品不良反应的范畴：1、药品引起的各种类型的过敏反应 2、疑因药品引起的人体各系统、器官、组织的功能和形态方面的异常 3、疑因药品引起的癌症、畸胎或突变反应 4、非麻醉药品引起的药物依赖性 5、疑为药品间不良相互作用导致的反应 6、疑因药品致残、丧失劳动能力、危及生命或引起死亡的药物反应7、其它一切意外的药物反应药物不良反应发生频率：国际医学科学组织委员会(Counsil for Internatio
24、nal Organization of MedicalSciences，CIOMS)推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率1、10%：十分常见(verycommon)2、1%,10%：常见(common,frequent)3、0.1%,1%：偶见(uncommon,infrequent)4、0.01%,0.1%：罕见(rare)5、50%，我国人群中慢乙酰化者占 26.5%2）性别：在药物性皮炎中，男性发病者多于女性(3:2)；西咪替丁可引起男性乳房发育；保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，女性比男性高 3 倍3）年龄：老年人存在着不同程度的脏器功能退化、药物代谢速度慢、血浆蛋白含量降低
25、等；成年人青霉素的半衰期为 0.55 小时，老年人则为 1 小时婴幼儿的脏器功能发育不健全，对药物作用的敏感性高，药物代谢速度慢；肾脏排泄功能差；药物容易通过血脑屏障，所以不良反应的发生率较高4）个体差异：约有2/3 的病人在总量为 6.513.0 g 水杨酸钠治疗时发生不良反应，但在总量仅为3.25g 时，已有少数病人出现反应；个别病人在总量达 30.0g 时才出现反应巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人可产生催眠作用，但对个别人引起焦躁不安、不能入睡5）病理状态：1、腹泻时，口服药的吸收差；2、肝肾功能减退时，显著延长或加强许多药物的作用，甚至引起中毒 3、患便秘者，口服药物在消化道内
26、停留的时间长，吸收量多，容易引起不良反应 4、患脑膜炎或脑血管疾病时，容易诱发神经系统的不良反应 5、有中耳炎病史的，小剂量的氨基糖苷类抗生素即可引起的听神经损害 6、患慢性气喘病的患者中，对阿司匹林的过敏反应发生率达 28%6)血型：女性口服避孕药引起血栓症，A 型较 O 型者多见7）营养状态：维生素 B6 缺乏状态时，异烟肼引起的神经损伤较正常情况更严重8）其它：给药方法；用药持续时间；药物相互作用；减药或停药肝脏疾病对药物不良反应的影响：药物代谢减少，药物的清除速率降低，血浆半衰期延长；蛋白合成作用减弱，血浆蛋白含量减少，游离药物浓度升高肝硬化患者：地西泮 t1/2 由正常的 46.6
27、小时延长至 105.6 小时；哌替啶由3.8 小时延长至 7 小时；经胆汁排泄的地高辛由 30%降至 8%肾脏疾病对药物不良反应的影响：水杨酸盐、胆碱、吗啡、儿茶酚胺、5羟色胺、苯乙胺、胰岛素等在肾小管内进行代谢；蛋白质可因蛋白尿而丢失，使药物与血浆蛋白的结合减少；在肾脏疾病时，伴有机体脂肪丢失，使药物在脂肪库中的贮存减少饮酒和食物对药物不良反应的影响：少量的饮酒可以使消化道血管扩张；短期内连续饮酒可诱导肝药酶活性；长期饮酒可引起肝功能损害；雷尼替丁减少胃液的分泌，加重乙醇所引起的胃粘膜损害；甲硝唑抑制乙醛脱氢酶的作用，加重乙醇的中毒反应药品不良反应的后果：1引起死亡 2致癌、致畸、致出生缺陷
28、 3对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残 4对器官功能产生永久损伤 5导致住院或住院时间延长药品严重不良反应 Serious ADR：在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应(WHO)：导致死亡；威胁生命；导致住院或住院时间延长；导致人体永久的或显著的伤残Drug Induced Diseases：药物引起的不良反应持续时间较长，或程度较重，造成某种疾病状态，或组织器官发生持续的功能或器质性损害而出现一系列临床症状和体征；包括药物的用量和用法错误所造成的损害ADR 与药源性疾病的关系特性ADR药源性疾病反应程度可轻可重均较重持续时间可长可短均较长发生条件正常剂量/用法正常/超量/误服/
29、错用药物不良事件 Adverse drug event,ADE：1、药物治疗期间发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系；2、不良事件在时间上与药物有关联，尚未确定因果关系，为降低用药风险，可疑即报，以便检测。New clinical incidents and/or adverse reactionAny untoward medical occurrence that may present during treatment with a pharmaceutical product but whichdoes not necessarily have a causal r
30、elationship with this treatment非预期不良反应 Unanticipated Adverse Reaction：1、药物引起的不良反应在性质和严重程度上与说明书或上市批文不一致；或根据药物的特性无法预料类似不良反应 2、这种不良反应在临床试验中未被认识，在上市以后造成损害。不良反应的分类：发生时间(Onset)；程度(Severity)；类型(Type)药理学，发生机制；根据 ADR 与剂量有无关系分类；根据 ADR 的性质分类一、ADR 发生时间分类：从最后一次给药至首次出现 ADE 的时间急性：060 分钟；占 4.3%亚急性：124 小时；占 86.5%潜伏性
31、:大于 2 天；占 3.5%二、根据 ADR 程度分类：轻度(Mild)：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理；中度(Moderate)：明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理；重度(Severe)：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。三、根据ADR 的药理学分型：与药物剂量有关(A 型反应、量变型异常)：反应的出现与否或严重程度与药物剂量成正比，是药理作用的延伸，具有可预见性；可根据患者主要脏器的机能状态调整药物剂量与药物剂量无关(B 型反应、质变型异常)：反应的出现与否或严重程度与药物剂量无关，是个体对药物敏感性增高所致，表现与正常药物作用无关，较
32、难预测。患者可能具有遗传药理学变异或为药物引起的变态反应；药物的过敏反应、特异质反应、致癌、致畸、致突反应均属 B 型反应A、B 型不良反应的特点：四根据不良反应的性质分类：副作用 side effect 毒性作用 toxic effect 后遗效应 residual effect致畸作用teratogenesis 致突作用mutagenesis类型A 型B 型符号含义augmentedbizarre剂量相关性dose-relatednondose-related可预见性有无发生频率高低死亡率低高肝肾功能障碍毒性增加无影响预防调整剂量避免用药治疗调整剂量停止用药依赖性 dependence 特
33、异质反应 idiosyncratic reaction 变态反应 allergic reaction 致癌作用carcinogenesis与 A 型不良反应有关的因素：1、药物动力学因素 2、药效学因素 3、患者的个体差异 4、药物因素1、药物动力学因素：吸收：非脂溶性药物口服后吸收不完全，个体差异大；胍乙啶的剂量范围是 10 mg100mgd-1分布：器官血流量；血浆蛋白结合率；与组织的特殊亲和力代谢：药物的代谢速率主要取决于遗传；肝脏功能的影响；停用肝药酶诱导剂或加用抑制剂排泄：心肾功能下降，导致药物 t1/2 延长，血药浓度增高2、药效学因素：1、药物作用靶器官的敏感性增高(低钾与强心苷
34、)2、老年人组织器官功能减退 3、受体的敏感性受疾病和联合用药的影响 4、支气管哮喘患者的气道高反应性使Propranolol 引起严重的哮喘发作 5、重症肌无力患者使用 streptomycin 或 kanamycin 后可出现呼吸抑制 6、诺乙雄龙增强 warfarin 对受体的亲和力，使其抗凝作用增强3、患者的个体差异：种族差异；性别因素；年龄因素；妊娠状态；肝脏疾患肾脏疾患4、药物因素：1、立体异构体的代谢和药效差异：l-verapamil 是产生负性肌力和负性频率作用的主要对映体，首过消除明显；在静脉给药时作用增强 2、药物相互作用：竞争结合血浆蛋白、药物对 S-warfarin 代
35、谢和作用的影响。与 B 型不良反应有关的因素：1、药物异常性：1、药物有效成分的分解 2、药物化学合成中出生的杂质3、药物的添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋型剂。2、患者异常性：先天性异常1、阿托品引起的眼内压增高；多种药物对 G-6-PD 缺乏者引起溶血；变态反应 2、与各种类型的变态反应机制有关；特异质反应 3、口服避孕药引起的胆汁郁积性黄疸新的 ADR 分类方法A 类(augmented)反应：扩大的药物反应可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知，停药或剂量减少时则可部分或完全改善B 类(bugs)反应：由促进某些微生物生长引起的不良反应在药理学上是可预测的，其直接的和主要的药理作
36、用是针对微生物体，如含糖药物引起的龋齿；抗生素引起的肠道内耐药菌群的过度生长(药物致免疫抑制而产生的感染不属于 B 类反应)C 类(chemical)反应：化学反应药物或赋形剂的化学性质(不是药理学性质)引起，以化学刺激为基本形式。反应的严重程度与起因药物的浓度有关(不是剂量)；典型的反应包括外渗物反应、静脉炎、注射部位疼痛、接触性皮炎。这些反应不是药理学可预知的，但了解起因药物的化学特性是可以预测的D 类(delivery)反应：给药反应因特定的给药方式引起，不依赖于制剂成份的化学或药理性质，给药方式不同，反应特性也不同。共同特点是：改变给药方式，不良反应即可停止发生。如注射液中微粒引起的血
37、栓形成或血管栓塞、干粉吸入剂后的咳嗽等E 类(exit)反应：撤药反应是生理依赖的表现，只发生在停止给药或剂量突然减小后(再次使用时可使症状改善)反应发生的可能性更多与给药时程有关而不是剂量常见的可引起撤药反应的药物有阿片类，苯二氮卓类，三环类抗抑郁药和可乐定、尼古丁等F 类(familial)反应：家族性反应家族性遗传因子决定的代谢障碍，如苯丙酮酸尿，G-6-PD 缺陷、镰状细胞性贫血等西方人群 10以上缺乏细胞色素 P450 2D6，使用奎宁时可能会出现溶血，而其它个体即使奎宁用量很大也决不会发生G 类(genetotoxcity)反应：基因毒性反应许多药物能引起人类的基因损伤H 类(hy
38、Persensitivity)反应：过敏反应不是药理学上可预测的也不是剂量相关的，减少剂量通常不会改善症状，必须停药U 类(unclassified)反应：未分类反应为机制不明的反应，如药源性味觉障碍、辛伐他汀的肌肉不良反应，气体全麻药物的恶心呕吐等世界卫生组织关于不良反应的分类1991 年 9 月(1)副反应(side effect)：药物常用剂量引起的与药理学特性有关的但非用药目的的作用(2)不良事件(adverse eventadverse experience)：在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件，它不一定与治疗有因果关系(3)不良反应(adversereaction)：发生在作为预
39、防、诊断、治疗疾病或改变生理功能使用于人体的正常剂量时发生的有害的和非目的的药物反应。(4)意外不良反应(unexpected adverse reaction)：为药物的一种不良反应(adverse reaction)，其性质和严重程度与标记的或批准上市的药物的不良反应不符，或者是未能预料的不良反应(5)信号(signal)：被报告一种不良事件(adverse event)与药物可能有因果关系的信息，这种关系在以前是未知的，或者是在文献中未能完全证实的不良反应的流行病学：不良反应在人群、地域、用药、病情、病程、器官、气候等诸方面均存在流行病学的规律。不良反应的性别、年龄分布：男性 47.3%
40、，女性 52.7%；15 岁以下 14.3%；1630 岁 11.6%；3145岁 18.8%；4660 岁 20.5%；61 岁以上 34.8%；除 61 岁以上组外，各年龄段均为女性略高于男性不良反应的门诊、住院分布：1、住院患者 ADRs 发生率明显高于门诊患者（2.5:1)2、可能与住院患者往往病情危重、合并用药较多、且给药途径多为静脉注射、易于发现等因素有关3、大多数门诊患者对ADRs 的了解有限，且无法追踪，不易被医护人员发现不良反应的给药途径、剂型分布：1、ADRs 主要发生于注射和口服给药注射给药 ADRs 发生率高于口服2、给药（2.16:1)3、注射给药时药物直接进入人体，
41、无肝脏的首过效应，作用及不良反应较口服给药迅速而强烈 4、药物制剂的质量也与 ADRs 的发生密切相关 5、建议临床医生在制定给药方案时，能采用口服给药的应避免注射给药不良反应的药品品种分布：药物分类品种数(%)例数(%)-内酰胺类1117.23125.8喹诺酮类46.31714.2氨基糖苷类57.854.2大环内酯类34.743.3其他类812.51815.0不良反应的药品品种分布：药物分类品种数(%)例数(%)循环系统药物1015.61411.7CNS 药物34.765.0呼吸系统药物34.732.5消化系统药物34.765.0其他药物1421.91613.3不良反应的器官系统分布：皮肤、
42、粘膜反应57/112；神经系统反应39/112；药物热21/1127/112；泌尿系统反应4/112消化系统反应19/112；心血管系统反应 6/112；血液系统反应不良反应的合并用药分布：1、临床合并用药占82.1%2、其中 24 种药物合用者为最多，个别用到 6 种以上 3、合并用药发生 ADRs 明显高于单独用药(4.6:1)4、5 种药物并用时，ADRs 发生率为 4.2%5、610种药物并用时，ADRs 发生率 7.4%6、20 种药物并用时，ADRs 发生率为 40%不良反应的识别：1、药物治疗与药物不良反应的出现在时间上有合理的先后关系(潜伏期)2、符合药物的药理学特征，并可排除
43、药物以外因素造成的可能性 3、有该药物相关不良反应的文献报道4、去激发试验(Dechallenge)：撤药后，药物不良事件的严重程度有明显减轻5、再暴露(再激发，Rechallenge)：当有可能进行且为伦理道德所接受时，应尽可能进行激发试验，尤其在认为药物为病人所必需时如可能造成不可逆转的损害，就不能进行该项试验WHO 建议的可疑不良反应因果关系分级1.certain(definite）2.probable/likely 3.possible 4.unlikely(doubtful)5.conditional/unclassified6.unassessible/unclassifiable
44、7.(no possible)CERTAIN：A clinical event,including laboratory testabnormality,occurring in a plausible time relationship todrug administration,and which cannot be explained by concurrent disease or chemicals.The response towithdrawal of the drug(DECHALLENGE)should be clinically plausible.The event mu
45、st be definitivepharmacologically or phenomenological,using a satisfactory RECHALLENGE procedure if necessary.PROBABLE/LIKELY：A clinical event,including laboratory test abnormality,with a reasonable time sequence toadministration of the drug,unlikely to concurrent disease or other drugs or chemicals
46、,and which follows aclinically reasonable response in withdrawal(dechallenge).Rechallenge information is not required to fulfil thisdefinition.POSSIBLE：A clinical event,including laboratory test abnormality,with a reasonable time sequence toadministration of the drug,but which could also be explaine
47、d by concurrent disease or other drugs or chemicals.Information on drug withdrawal may be lacking or unclear.UNLIKELY：A clinical event,including laboratory test abnormality,with a temporal relationship to drugadministration which makes a causal relationship im-probable,and in which other drugs,chemi
48、cals or underlyingdisease provide plausible explanations.CONDITIONAL/UNCLASSIFIED：A clinical event,including laboratory test abnormality,reported as anadverse reaction,about which more data is essential for a proper assessment or the additional data are underexamination.UNASSESSIBLE/UNCLASSIFIABLE：A
49、 report suggesting an adverse reaction which cannot be judged becauseinformation is insufficient or contradictory,and which cannot be supplemented or verified.不良反应的判断标准标准肯定很可能可能可疑不可能合理的时间顺序YYYYN已知的药物反应类型YYYNN去激发可以改善YYy/ny/nN再激发重现Yy/ny/ny/nN其他因素可解释NNy/ny/nY药品不良反应报告和监测管理办法：1、药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告
50、所发现的药品不良反应2、国家鼓励有关单位和个人报告药品不良反应3、药品不良反应实行逐级、定期报告制度，必要时可以越级报告药品不良反应监测管理规定：1、发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地药品监督管理部门和卫生行政部门报告 2、对已确认发生严重不良反应的药品，药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并组织鉴定，鉴定结论作出之日起 15 日内依法作出行政处理决定ADR 监测的必要性：新药临床试验的局限性：设计 too simple；范围 too narrow；人数 too small受试者 too middle；时间 too short药品不良反应监测的目的：（1）