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1、药品不良反应监测与药物警戒药物是一类特殊的活性物质，具有调节机体生理功能、生化代谢和基因表达的作用。药物具有二重性，除了对人体有益的防治疾病的作用外，还具有对人体有害的药品不良反应。随着世界经济的一体化，药品不良反应监测成全球共同关注的热点。国际药品不良反应监测的范围已从一般的化学药品扩展到传统药物、草药、血液制品、生物制品、医疗器械及疫苗，关注的安全性工作已不拘泥于药品不良反应报告制度所要求的范围，而涉及临床可能发生的任何药源性损害，如假劣药物的使用、药物的滥用等所致的潜在安全性问题，即“药物警戒”。第第 1 1 节节药品不良反应的定义和分类药品不良反应的定义和分类一、药品不良反应的定义一、
2、药品不良反应的定义世界卫生组织（WHO）对药品不良反应（ADR）的定义是：为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能，人在正常用法用量下服用药品所出现的非期望的有害反应。我国 药品不良反应报告和监测管理办法对药品不良反应的定义为；药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。该定义排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况。另外，在药物治疗过程中所发生的任何不良医学事件可称为药品不良事件（ADE,亦称“不良药物事件”）。ADE 不一定与药物治疗有因果关系，包括了ADR、药品标准缺陷、药品质量问题、用药失误和药物滥用等。ADE 可揭示不合理
3、用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象。二、药品不良反应的分类二、药品不良反应的分类（一）药品不良反应的传统分类（一）药品不良反应的传统分类药品不良反应有多种分类方法，常用的是ABC 法。1A 型不良反应A 型不良反应指由于药物的药理作用增强而引起的不良反应。其程度轻重与用药剂量有关，一般容易预测，发生率较高而死亡率较低。A 类反应包括副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，继发反应，停药综合征等；例如普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类药物和口干。2B 型不良反应B 型不良反应指与药物常规药理作用无关的异常反应。通常难以预测在具体病人身上是否会出现，一般与用药剂量无关，发生率较低但死亡率
4、较高。B 类反应又分为遗传药理学不良反应和药物变态反应。前者又称特应性-特异质反应，专指由于基因遗传原因而造成的药物不良代谢，是遗传药理学的重要内容；后者即过敏反应，指机体再次接触某一相同抗原或半抗原所发生的组织损伤和机体紊乱的免疫反应，是外来的抗原性物质与体内抗这间所发生的一种对机体不利的病理性免疫反应。如某些药物引起的血细胞减少症和一些自体免疫病（急性肾小球肾炎、红斑狼疮等）。A 型不良反应和 B 型不良反应的特点比较见表1。3C 型不良反应C 型不良反应指与药品本身药理作用无关的异常反应。一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系，其特点是背景发生率高，用药
5、史复杂，难以用试验重复，其发生机制不清，有待于进一步研究和探讨。例如非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性。（二）根据不良反应的性质分类（二）根据不良反应的性质分类1副作用是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用。一般都较轻微，多为一过性可逆性功能变化；伴随治疗作用同时出现；248例如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。副作用是药物固有的药理学作用所产生的。器官选择作用低，即作用广泛的药物副作用可能会多。表 1A 型不良反应和 B 型不良反应特点比较剂量持续时间遗传性代谢酶
6、功能皮试肝功能家族性种族性动物实验A 型不良反应高短否正常-？无无易B 型过敏反应低正常不定可能正常+正常无无难B 型特异质反应正常不定肯定缺陷-正常显著有难2毒性作用由于病人的个体差异、病理状态或合用其他药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。一般是药理作用的增强。如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性。过度作用：指使用推荐剂量时出现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。3后遗效应是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应。遗留时间可长可短、危害轻重不一。例如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象。4首剂效应系指一些病人在初服某种药物时，由于机体对药物作
7、用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。例如哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。5继发反应是由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果。一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失。如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，使肠道菌群失调导致二重感染。6变态反应也称过敏反应是药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常的免疫反应。这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。7特异质反应也称特异反应性是因先天性遗传异常，
8、少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。该反应和遗传有关，与药理作用无关。大多是由于机体缺乏某种酶，药物在体内代谢受阻所致反应。如假性胆碱酶缺乏者，应用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应8依赖性药物依赖性是反复地（周期性或连续性）用药所引起的人体心理上或生理上或两者兼有的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其他反应。精神依赖性：凡能引起令人愉快意识状态的任何药物即可引起精神依赖性，精神依赖者为得到欣快感而不得不定期或连续使用某种药物。身体依赖性：用药者反复应用某种药物造成一种适应状态，停药后产生戒断症状，使人非常痛苦，甚至危及生命。阿片类
9、和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性。2499停药综合征一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节功能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反跳回升现象和疾病加重等。例如停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状。10致癌作用致癌作用和致畸作用、致突变作用为药物引起的三种特殊毒性，均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的表达发生相互作用的结果。由于这些特殊作用发生延迟，在早期不易发现，而且由于其表现可能和非药源性疾病相似，很难将它与引起的药物联系起来，因此应特别引起注意。药物可引起恶性和良性肿瘤，但以引起恶性肿瘤的
10、作用，即致癌作用更为重要（表2）表 2 具有致癌作用的药物抗肿瘤药物多柔比星（adaramycin)苯丁酰氮芥（chlorambucil)环磷酰胺（chclophosphamide)多柔比星（doxorubicin)Bechlorethamine美法仑（melphalan)丝裂霉素 C(mitomycin C)丙卡巴肼(procarbazine)链佐星（streptozotocin)Tricthylene melamineTricthylenethiophosphoramide乌拉莫司汀(uracil mustard)其他类药物氯霉素（chloramphenicol)氯仿（chloroform
11、)己烯雌酚(diethylstilbestrol)甲硝唑（metronidazole)呋喃妥因（nitrofuranatoin)呋喃西林（nitrofurazone)非那西丁(phenacetin)苯妥英(phenytoin)图 1 说明了药物致癌作用的基本过程和机制。一些药物只是前致癌物，须经体内代谢后生成有致癌作用的代谢产物后，才能和亲核靶物质结合。某些药物如烷化剂本身有致癌作用，具有和亲核物质直接结合的能力。这种结合能力使得烷化剂一方面可杀死肿瘤，另一方面又可诱发肿瘤。大多数有致癌作用的药物作用的靶物质是DNA，某些 RNA 和蛋白质也可能是其靶物质，但迄今肯定的主要还是DNA。用于测试
12、药物是否有致癌作用的实验方法有：长期的体内试验：包括临床观察和药物流行病学研究。短期体外试验：包括四种试验方法。一是将受试药物经体内或体外代谢后，测试代谢产物和 DNA 共价结合的能力；二是检查受试药物对染色体的损伤能力；三是突变试验；四是哺乳动物细胞培养观察肿瘤生成。11致畸作用药物致畸作用最终的结果是导致胎儿死亡、婴儿出现机能或结构异常。药物的致畸作用可归纳为四个过程。一是药物通过不同机制首先引起发育细胞或组织发生改变：基因突变；染色体断裂、染色体不分离；干扰有丝分裂；改变核酸的结构和功能；使正常前体和底物缺乏；封闭能源，减少能量产生；改变细胞膜特性；使渗透平衡失调；抑制酶活性。二是通过上
13、述一种或多种机制引起不同类型的病理性异常：胚胎发育异常；细胞死亡过多或过少；不能发生细胞相互作用，生物合成障碍；形态发生运动不良；组织机械破碎。三是由于这些病理异常，使细胞或细胞产物生成过少250而影响局部形态发生或功能成熟，或者引起其他一些生长和分化障碍。四是最终导致胎儿畸形。间接作用母药（前致癌物质）I期代谢结合反应解毒II期代谢代谢性活化非致癌物亲电性致癌物直接作用（烷化剂）与组织亲核物质共价结合（DNA，RNA？，蛋白质？）体细胞突变DNA修复致癌基因活化和（或）抑癌基因失活细胞增殖调控异常再突变起始免疫保生长成肿瘤块启动和发展图 1 药物致癌作用机制有胚胎毒性的药物引起的胎儿异常可能
14、是可逆的，因而新生儿正常。不可逆的异常少数引起胎儿出生前死亡。大多数则可使娩出的新生儿出现功能异常，如内分泌和免疫系统功能异常、大脑和器官功能异常等；结构异常，如全身发育异常；新生儿也可出现体细胞突变，引起致畸作用或跨胎盘致癌作用，这种缺损可以遗传。例如胎儿接触人工合成已烯雌酚后，产出后如为女性，在青春期发生罕见的阴道腺癌。男性则发生功能性生殖异常。虽然致突变作用和致癌作用相关的可能性为6790，但和致畸作用的关系程度尚不清楚。致畸作用比致突变作用更为复杂，不是所有具致畸作用的药物就一定有致癌作用或致突变作用。已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物有：氨蝶呤钠、雄激素类、白消安、苯丁酸氮芥、秋水仙
15、碱、环磷酰胺、己烯雌酚、异维A 酸、巯嘌呤、丙酸价汞、甲氨蝶吟、苯妥英、丙卡巴嗪、孕酮类、沙利度胺（反应停），丙戊酸等。妊娠第 38 周内较易因用药引起畸胎，因此在妊娠三个月内应避免使用药物。如果因其他疾病而必须用药，应尽可能选用有确定证据无致畸作用的药物，特别是一些经过较长年251代的临床应用的药物。应劝导有妊娠呕吐的孕妇不要随意服用止吐的药物，尤其是显著镇吐作用的中枢神经药物，如地西泮、巴比妥类、氯丙嗪等，因为这些药物均可能有致畸作用。12致突变作用药物可能引起细胞的遗传物质（DNA，染色体）异常，从而使遗传结构发生永久性改变（突变）。如果突变发生在精子或卵子等生殖细胞，即可导致遗传性缺损
16、，这种缺损可以出现在第一代子代，也可能仅仅成为隐性形状，只有当两个具有由药物引起的突变个体结婚后的子代才有明显表现。因此，药物的致突变作用不是几个月或几年可以发现的。间隙期越长，越难找到致病药物，故应特别警惕。如果突变发生在体细胞（即非生殖细胞），则可使这些组织细胞产生变异而发生恶性肿瘤。例如骨骼细胞的突变可导致白血病。已确认有致突变作用的药物有抗癌药烷化剂、咖啡因等。药物流行病学研究比实验室研究对发现药物的致突变作用有更重要的作用，它可以发现已经出现的不良反应，而实验室结果只是预测可能会出现的不良反应。（三）世界卫生组织关于不良反应的分类（三）世界卫生组织关于不良反应的分类1991 年 9
17、月世界卫生组织国际国际药物检测计划对药物引起的反应提出了明确的定义：1副反应（side effect）药物常用剂量引起的与药理学特征有关但非用药目的的作用。2不良事件（adverse event/adverse experience）在使用药物之类期间发生的不良医疗事件，它不一定与治疗有因果关系。3不良反应（adverse reaction)发生在作为预防、治疗、诊断疾病或改变生理功能使用于人体的正常剂量发生的有害的和非目的的药物反应。4意外不良反应（unexpected adverse reaction）为药物的一种不良反应，其性质和严重程度与标记的或批准上市的药物不良反应不符，或者是未能预
18、料的不良反应。5信号（signal）是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或尚未证实的。信号形成假说供一步研究，并使ADR 得到早期预警。产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。药品不良反应监测管理办法中采用的术语“可疑不良反应”是指怀疑而未确定的不良反应，与信号的概念相近。（四）药品不良反应的新分类（四）药品不良反应的新分类鉴于传统分类方法的种种局限性，有些专家提出了对药品不良反应新的分类方法，并根据不同反应的英文名称第一个字母进行排序。新分类法包括了原来无法归类的给药方法和赋形剂的继发反应，共有AH 和 U 九类。1A 类反应（augmen
19、ted reaction，扩大反应）A 类反应是药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知。这些反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少时则可部分或完全改善。A 类反应是不良反应中最常见的类型，常由各种药动学和药效学因素决定。2B 类反应（bugs reaction，过度反应或微生物反应）B 类反应即由促进某些微生物生长引起的不良反应。该类反应在药理学上是可预测的，但与A 类反应不同的是其直接的和主要的药理作用是针对微生物体而不是人体。如抗生素引起的肠道内耐药菌群的过度生长等。注意：药物致免疫抑制而产生的感染不属于B 类反应。3C 类反应（chemical r
20、eaction，化学反应）许多不良反应取决于药物或赋形剂的化学性质而不是药理学作用，它们以化学刺激为基本形式，致使大多数病人在使用某制剂时会出现相似的反应。其严重程度主要与所用药物的浓度而不是剂量有关。此类典型的不良反应包括药物外渗反应、静脉炎、药物或赋形剂刺激而致的注射部位疼痛、酸碱灼烧、接触性皮炎以及局部刺激引起的胃肠黏膜损伤。这些反应虽不是药理作用所预知，但了解该药物的生理化学特性还是可以预测的。4D 类反应（delivery reaction，给药反应）许多不良反应是因药物特定的给药方式而引起的。这些反应不依赖于制剂成分的化学或药理性质，而是剂型的物理性质和（或）给药252方式所致。特
21、点是如果改变给药方式，不良反应即可停止发生。如植人药物周围的炎症或纤维化、注射液中微粒引起的血栓形成或血管栓塞等。5E 类反应（exit reaction，撤药反应）它们只发生在停止给药或剂量突然减小后，该药再次使用时可使症状得到改善，反应的可能性更多与给药时程有关，而不是与剂量有关。常见的可引起撤药反应的药物有阿片类、苯二氮罩类、三环抗抑郁药、可乐定和尼古丁等。6F 类反应（familial reaction，家族性反应）此类不良反应具有家族性，反应特性由家族性遗传疾病（或缺陷）决定。比较常见的有苯丙酮酸尿症、G6PD 缺乏症和镰状细胞贫血病等。7G 类反应（genetotoxicity r
22、eaction，基因毒性反应）一些药物能损伤基因，出现致癌、致畸等不良反应。值得注意的是，有些是潜在的致癌物或遗传毒物，有些（并非全部）致畸物在胎儿期即可导致遗传物质受损。8H 类反应（hypersensitivity reaction，过敏反应）可能是继 A 类反应后最常见的不良反应，类别很多，它们不是药理学所能预测的，也与剂量无关，因此减少剂量通常不会改善症状，必须停药。9U 类反应（unclassified reaction，未分类反应）此类不良反应机制不明，如药源性味觉障碍、辛伐他汀的肌肉反应和吸人性麻醉药物的恶心呕吐等。以机制为根据的不良反应分类系统，使人们能找到共同的预防和治疗措施
23、。但任何分类方法的准确性和实用性都会受到对所涉及的机制的认识程度的限制。随着知识的进步，分类方法将吸收新的信息，进行修正或淘汰。三、药品不良反应发生的原因三、药品不良反应发生的原因药品不良反应是在药物与机体相互作用下出现的，其发生受许多因素影响。（一）药物方面的因素（一）药物方面的因素1药物的选择性由于许多药物缺乏高度的选择性，在实现治疗目的过程中，对一些无关的系统、脏器和功能也产生影响，有的甚至有毒害作用。例如抗恶性肿瘤药物，杀死肿瘤细胞的同时，也杀伤宿主功能活跃的正常细胞。2药物作用延伸很多药物应用一段时间后，由于其药理作用导致一些不良反应。例如长期大剂量使用糖皮质激素，能使毛细血管出血，
24、皮肤、黏膜出现红斑、瘀点，出现肾上腺皮质功能亢进。3药物的附加剂药物的附加剂指药物生产过程中加人的稳定剂、赋形剂、着色剂。与附加剂同时混人的微量高分子杂质通常也引起不良反应。例如胶囊染料常会引起固定性皮疹。4药物的剂量、剂型药物只有在一定的剂量下才发挥其特定的疗效，剂量过大可能使其不良反应发生几率也增大。同样，不同的药物生产成不同的剂型其生物利用度不同，不良反应发生的可能性也不同。5药物的质量同一种药物，因生产厂家不同，制剂技术差别，杂质去除率不同，其不良反应的发生率也不同，如氯贝丁醋中的对氯苯酚是发生皮炎的原因、氨苄西林中的蛋白质是发生药疹的原因。6服药的时间一般而言，连续用药的时间越长，发
25、生药品不良反应可能性越大。（二）机体方面的因素（二）机体方面的因素1种族差别一些药物的不良反应在不同种族或民族的用药者间存在区别。一些药物进人体内需经过乙酰化后被代谢，乙酰化过程有快型和慢型。例如结核病人可根据其对抗结核病药异烟肼乙酰化速度的快慢分为异烟肼慢灭活者（PM）和快灭活者（EM)，异烟肼慢灭活者由于肝脏中 N-乙酰转移酶不足甚至缺乏，服用相同剂量异烟肼，其血药浓变比快灭活者高，药物蓄积而导致体内VitB6缺乏引起周围神经炎，而异烟肼快灭活者则易发生药物性肝炎甚253至肝坏死。欧美白种人多为异烟肼慢灭活者，而中国人、日本人和爱斯基摩人则多为异烟肼快灭活者，所以异烟肼在白种人中易诱发神经
26、炎，而在黄种人中则易引起肝损害。2性别一般来说，对于药物的不良反应，女性较男性更为敏感，当然也有的不良反应男性发生率高于女性，如药物性皮炎。3年龄婴幼儿的脏器发育不全，对药物的敏感性高，药物代谢速度慢，肾脏排泄功能差，药物易通过血脑屏障，所以不良反应发生率较高，尤其对中枢抑制药、影响水钠代谢及酸碱平衡的药物较敏感；老年人由于脏器功能退化，药物代谢速度较慢，血浆蛋白含量下降，较成年人更易发生不良反应。4个体差异不同个体对同一剂量的相同药物有不同的反应，这种因人而异的药物反应性称为个体差异，药物代谢酶的遗传多样性是造成个体差异的一个重要原因。5用药者的病理状况用药者的病理状况影响药品不良反应。如一
27、般人对阿司匹林的过敏反应不多见，但慢性支气管炎的患者对其的过敏反应发生率却高出很多。疾病影响药物动力学，如抑郁症、溃疡病、震颤麻痹、创伤或手术等使胃排空延长，延缓口服药物吸收等。6其他患者生活环境、生活习性、饮食习惯等可影响药物等的作用，尤以烟酒嗜好最为突出，应引起广泛重视。（三）其他因素（三）其他因素其他因素包括给药途径、联合用药、用药时间和医师药师的职业道德问题等。给药途径不同，关系到药物的吸收、分布、作用的快慢、强弱和持续时间；联合用药种数越多，增加毒副反应的概率越大，作用机制相似的药物联用疗效不一定比单用的好，反而增加药物的毒性反应；有的药物对胃刺激性强，应于餐后服，胰岛素应在餐前注射
28、，给药间隔一般以药物的半衰期为参考依据，但有抗菌后效应的药物，在此时间细菌尚未恢复其活力，其给药间隔可适当延长。综上所述，药品不良反应的影响因素很多，有不可避免的因素也有值得我们改进并加以防治的因素。所以不良反应的防治工作必须充分考虑这些影响因素。第第 2 2 节节药品不良反应监测方法和报告系统药品不良反应监测方法和报告系统药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。药品不良反应监测工作始于20 世纪 60 年代初的“反应停事件”，WHO 于 1968 年制定了“国际药品不良反应监测计划”，成立了 WHO 协作组，现更名为“世界卫生组织国际药物监测合作中心”，简称乌普
29、萨拉监测中心（UMC）。目前已有 60 多个国家参与这个世界性的组织。我国的药品不良反应监测工作始于20 世纪 80 年代，近年来取得了很大成绩，药品不良反应监测报告系统正在逐步完善。我国于 1998 年 3 月正式加人 UMC，成为正式会员国。2001年 2 月新修订的药品管理法对药品不良反应报告制度做出明确规定。这些都标志着我国药品不良反应报告和监测工作进人了法制化的轨道。2004 年 3 月，由卫生部和国家食品药品监督管理局（SFDA）共同颁布的药品不良反应报告和监测管理办法，对药品不良反应监测做出了更为严格的规定，指出“国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构
30、必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应”。该制度的出台必将推动我国药品不良反应监测工作的进一步发展，有利于提高临床安全用药水平，保障用药的安全有效。一、药品不良反应监测方法一、药品不良反应监测方法科学地开展药品不良反应监测工作，必须首先掌握药品不良反应监测方法。常见的药品不良反应监测方法有：2541病例报告和病例系列病例报告是单个病人暴露某种药物并产生某种ADR 的报告。病例系列是对曾暴露相同药物的一批病人的临床结果（某种ADR）进行评价和描述形成的报告。病例报告和病例系列对于形成药物安全信号是非常有用的，但这两种方法通常均难以确定药物与 ADR 的因果关系，也不能对ADR
31、 的发生率进行定量评估。因此，通常需要通过比较严格的研究来证实或反驳病例报告或病例系列的结果。2自愿呈报制度自愿呈报制度是指国家或地区通过设立专门的ADR 登记处，成立有关 ADR 的专门委员会或监测中心，收集、整理及分析自愿呈报的ADR 资料，并负责资料反馈。自愿呈报通常是用一份非常简单和容易填写的表格向ADR 中心呈报 ADR。3安全趋势分析安全趋势分析是检查在出现某种ADR 的病人中使用某种药物的趋势，推测使用该药物可能是导致ADR 发生的原因，同时检查某种疾病（或结果）发生的趋势，推测这种结果是由发生的ADR 造成的，检查这两种趋势是否相符。此方法对于快速提供支持或反对某种假设的证据是
32、极有用的，但利用这种方法进行的研究缺少有关个体的资料，难以控制其中的混淆因素，使得结果容易受到误解。4病例对照研究病例对照研究是一种回顾性研究，它是将患有某种特殊疾病（怀疑由药物引起的 ADR）的病例组与未患该疾病的对照组进行比较，找出两组先前药物暴露的差异，研究前者使用可疑药物的几率是否更高，可疑药物在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者在统计学上有意义，说明ADR 与可疑药物的相关成立。该方法具有以下优点：同一次调查，可对某种疾病（或ADR）的多种危险因素进行研究；所需研究对象较少，研究可快速进行，特别适用于罕见和潜伏期很长ADR 的研究；可利用已有资料，方法简便、快速、费用低。但也存在一
33、定缺陷，如寻找相匹配的合适对照比较困难，可能受到记忆偏差的影响。另外，因为是通过回顾性收集资料，有些资料容易遗漏。5队列研究队列研究是对曾暴露于某特殊药物的人群和未暴露该药物的人群中发生一种或多种 ADR 的频率进行比较所作的研究。队列研究可以是前瞻性或回顾性的，也可以兼而有之。该方法的优点是：可以计算ADR 发生率，对发生 ADR 的危险程度进行精确的评估；可对多种 ADR 结果进行研究；可提供无偏差的药物暴露资料；在选择病例时，存在选择偏差的可能性较病例对照研究少。但队列研究也存在一些缺陷，如研究成本比较高，难以收集大量病例，进行前瞻性队列研究需要花若干年才能完成，特别是在回顾性研究中，研
34、究结果可能存在偏差。6meta 分析法meta 分析法是系统评估临床试验资料的一种极有用的方法，通常主要用于药物治疗疗效的评估，但也可用于系统地研究药品不良反应。在应用meta 分析法进行ADR 分析时需要注意，尽管这种方法增加了在检测不同处理间差异的统计效率，但在检出发生的罕见事件方面仍显不足。二、药品不良反应监测报告系统二、药品不良反应监测报告系统1自愿呈报系统这是一种自愿而有组织的报告系统。医务人员在医疗实践中发现ADR 后填表报告监测机构或通过医药学文献杂志进行报道，监测机构将报表加工整理后反馈，以提高临床合理用药水平。该系统是 WHO 国际药物监测合作计划大多数成员国采用的基本方法。
35、自愿呈报系统监测范围广、时间长，药物上市后就自然地加人到被监测行列，没有时间限制，可以及早形成假说，使 ADR 得到早期警告。报告者得到反馈后可以调整处方加强合理用药，从而在ADR监测中占有极其重要的位置。自愿呈报系统分正式志愿呈报和非正式志愿呈报两种形式。前者主要由专门的国家药物监测机构组织法定的ADR 呈报，其报告程序见图2。后者主要是指通过医药学期刊杂志的报道。255自愿呈报系统有 漏报率高、无法计算发生率、医生难以识别以前未知的不良反应等很多缺陷，但它仍是 最经济最容易实现的制度。因此，到目前为止仍然是各国药品管理部门监测药品不良反应的基本方法。自愿呈报制度以医生报告行医中遇到的可疑药
36、品不良事件为基础，报告的数量取决于医生认识不良事件，并把不良事件与所用药品联系起来的能力。自愿呈报系统 对新上市药品特别有用，因为它不需要任何准备工作。新药一旦上市，马上就能进行监测并持续到永远，而且覆盖所有的用药人群。通报ADR监测情况公布药品再评价结果专家咨询委员会SDA卫生部国家ADR监测中心省级药品监管局省级卫生厅（局）省级ADR监测中心药品经营企业药品生产企业药品使用单位个人图 2药品不良反应报告程序图2集中监测系统集中监测系统是指在一定时间、一定范围内根据研究目的的不同，进行病源性和药源性的监测。病源性监测以病人为线索，对病人用药和不良反应情况进行调查了解。药源性监测是以药物为线索
37、，对一种或几种药物的不良反应情况进行监测。集中监测一般采取重点医院监测和重点药物监测相结合来进行。（1）重点医院监测：指定医院系统地报告和监测药品不良反应。这种方法覆盖面较小，但针对性强，准确性高。（2）重点药物监测：主要是对一部分上市新药加强监测，以利于及时发现一些未知的或非预期的不良反应，并作为这类药品的早期预警系统。哪些新药需要重点监测通常由药品不良反应专家咨询委员会决定。专家咨询委员会根据该药是否为新型药物，其相关药品是否有严重不良反应，并估计该药是否会被广泛应用而决定其能否进人重点药品监测目录。集中监测系统通过对资料的收集、整理，对药品不良反应有整体的了解，如药品不良反应的缓急、轻重
38、程度、出现部位、持续时间，是否因不良反应而停药，是否延长住院期限，各种不良反应发生率和转归等。3记录联结记录联结是通过一定方式将各种信息联结起来，可能会发现与药物有关的事件。通过分析，提示药物与疾病之间和其他异常行为之间的关系，从而发现某类药物的不256良反应。例如通过研究安定药与交通事故之间的相关性，证实这类药物有嗜睡、精力不集中的不良反应，建议驾驶员、高空作业者、机械操作者慎用。记录联结能监测大量人群，可能发现罕见的药品不良反应，是药品不良反应监测的一种较好的方法，计算机系统的应用有利于这种方法的实施。通过记录联结系统，可以计算不良反应发生率，避免回顾性调查时的主观偏差。可用于病例的对照研
39、究，为列队调查提供方便，能发现延迟性不良反应。缺点是需要专门建立研究系统，所需费用昂贵。4记录应用记录应用是在一定范围通过记录使用研究药物的每个病人的所有相关资料，提供没有偏性的抽样人群，从而了解药品不良反应在不同人群（老年人、妊娠妇女和儿童等）的发生情况，计算不良反应发生率，寻找易发因素。根据研究内容不同，规模大小也不一。有些国家将记录应用设计为药物上市后监测系统的一部分，作为常用监测系统的补充。三、药品不良反应报告程序三、药品不良反应报告程序药品不良反应实行逐级、定期报告制度，必要时可以越级报告。药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应
40、报告和监测工作，发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写药品不良反应/事件报告表，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15 日内报告，死亡病例须及时报告。药品不良反应/事件报告表的填报内容应真实、完整、准确。药品生产、经营企业和医疗卫生机构发现群体不良反应，应立即向所在地的省、自治区、直辖市食品药品监督管理局、卫生厅（局）以及药品不良反应监测中心报告。省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局应立即会同同级卫生厅（局）组织调查核实，并向国家食品药品监督管理局、卫生部和国家药品不良反应监测中心报告。
41、个人发现药品引起的新的或严重的不良反应，可直接向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心或食品药品监督管理局报告。省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心，应每季度向国家药品不良反应监测中心报告所收集的一般不良反应报告，对新的或严重的不良反应报告应当进行核实，并于接到报告之日起 3 日内报告，同时抄报本省、自治区、直辖市食品药品监督管理局和卫生厅（局）；每年向国家药品不良反应监测中心报告所收集的定期汇总报告。四、药品不良反应报告范围四、药品不良反应报告范围我国药品不良反应报告和监测管理办法要求药品生产、经营企业和医疗卫生机构对处于新药监测期的药品报告该药品引起的所有不良反应，对新药监测期已
42、满的药品报告该药品引起的新的和严重的不良反应。而对进口药品发生不良反应的报告，要求根据首次获准进口的时间以 5 年为界计算，按照新药监测期报告范围的规定执行。药品生产企业还应以药品不良反应/事件定期汇总表的形式进行年度汇总后，向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告。对新药监测期内的药品，每年汇总报告一次；对新药监测期已满的药品，在首次药品批准证明文件有效期届满当年汇总报告一次，以后每 5 年汇总报告一次。此外，对进口药品发生的不良反应也应进行年度汇息报告，进口药品自首次获准进口之日起5 年内，每年汇总报告一次；满5 年的，每 5 年汇总报告一次。进口药品在其他国家和地区发生新的或
43、严重的不良反应，代理经营该进口药品的单位应于不良反应发现之日起一个月内报告国家药品不良反应监测中心。五、药品不良反应报告表的填写五、药品不良反应报告表的填写药品不良反应/事件报告表是药品安全性监测工作的重要档案资料，需要永久保存，务必要用钢笔填写。填写的内容和字迹要清楚、整洁；不用不规范的符号、代号，不用草体签名。报告表中选择项划“”，叙述项应准确、简明。257每一个患者填写一张报告表。个人报告建议由专业人员填写，可以是诊治医务人员、生产企业、经营企业专（兼）职人员及专业监测机构人员。尽可能详细填写所有项目。无法获得的项目，填写“不详”。空间不够时可附页，注明“附件”。所有附件应按顺序标明页码
44、，并指出所描述的项目的名称。如果报告的是补充报告请填写与原始报告相同的编号并在报告左上方注明“补充报告”，与原始报告重复的部分可不必再填写。补充报告也可不填写报告表，只需要对补充部分附纸说明即可。第第 3 3 节节 药品不良反应因果关系评定依据及评定方法药品不良反应因果关系评定依据及评定方法一、药品不良反应因果关系评定依据一、药品不良反应因果关系评定依据药品不良反应因果关系评价是药物安全性监测管理中一项十分重要而复杂的步骤。报告药品不良反应，应对不良反应发生的因果关系进行分析研究，以确定其发生是否由所用药品引起，或由疾病变化、药物使用不当等其他因素引起。因果分析主要依据以下五个方面：1时间相关
45、性指用药与不良反应的出现有无合理的时间关系。详细询问病人发生不良反应前后的用药情况，确定不良反应是在用药期间发生，还是在没有使用该药前已经存在，并判断不良反应出现的时间和不同药物反应潜伏期的长短是否合理。2文献合理性指与现有资料（或生物学上的合理性）是否一致，即从其他相关文献中已知的观点看因果关系的合理性。在查核是否有类似报道时，要注意文献的来源，只有来源于专业学术刊物或出版物的资料才有一定的采信度，特别要注意在当今信息社会中，报纸、电视和网络等平面甚至立体媒体会有大量的相关报道，要去伪存真，不可直接用于学术研究和临床工作。单纯依赖说明书或者大型教科书会遗漏许多近年来新发表的资料。如果只参照刊
46、物最新发表的病例报告，因其缺乏时间检验，可能不够确实。另外，对于文献资料较少的新药，可参考同类药物的报道。以往若是有所用药品不良反应的报道和综述，则有因果关系存在的可能性；如果没有报道过，那么要进行更详细的研究，确定是否属新发生或新发现的不良反应，并寻找发生的可能原因及药理学基础，以便解释和确定其相关性。3撤药结果不良反应一经发生，通常停药并采取对症治疗措施。如果在停药后症状得到缓解或根除，则可认为二者间存在因果关系的可能性大。注意区分可能的三种情况：未采取措施就改善。此种情况看来不像是所疑药物引起，但是应当考虑是否出现了耐受性；采取措施后症状得以改善。应当考虑是采取这些措施的结果，还是病理变
47、化的结果；采取措施后未改善。有的不良反应是不可逆的损害。4再次用药结果不良反应症状消除后，再次用药后再次出现相同症状，停药再次消失，则以前确定的因果关系再次证实，可以认为二者间确实存在因果关系。但应注意：对于严重的不良反应，实施再暴露用药从伦理上来说是不能被接受的；再次用药应根据药物的动力学参数，待药物在体内完全消除后再进行，即中断用药时间必须长于该药品不良反应完全消散所需要的时间；同时中断使用两种药物，再暴露使用其中一个药物时，如果反应结果是阴性，不能据此认为该不良反应是另一个药物引起的。如果再次用药没有出现以前相同症状，则根据是否能用现有理论解释来确定，如果能，可以确定存在因果关系；如果不
48、能，则怀疑或否定存在因果关系。5影响因素甄别判明反应是否与并用药物的作用、患者病情的进展和其他治疗措施相关。宜详细询问病史，寻找是否存在影响或干扰这种因果关系的其他因素，如饮食因素、环境因素、实验室检验等。需要注意：是否是同时应用的其他药物所致，是否是几种药物的不258良相互作用，是否由病人的原患疾病或其他原有疾病或并发症引起，是否有其他治疗方法（放、化疗）的影响以及病人的心理作用等。上述诸因素逐一确定后，可综合各种联系最后确定因果关系，完成报告。二、药品不良反应因果关系评定方法二、药品不良反应因果关系评定方法药品不良反应因果关系评价是药品不良反应监测中最关键、也是最困难的问题，至今仍无统一的
49、国际性的评价标准。大体上可分微观评价和宏观评价。所谓微观评价是指具体的某一不良事件与药物之间的因果关系的判断，即个案因果关系判断；所谓宏观评价是指通过运用流行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关系的假说。为了避免单纯依靠专家进行鉴别诊断，对可疑药品不良反应进行因果评价可能导致的偏差，不少研究人员包括流行病学专家的介人，创造或引用了一些可以量化、能够更好的控制评价质量的科学的ADR 因果关系判断方法。（一）微观评价方法（一）微观评价方法目前，Karch 和 Lasagna 评定方法被各种评价方法引为基本准则，该法将因果关系的确实程度分为肯定、很可能、可能、条件和可疑五级
50、。我国国家药品不良反应监测中心所采用的方法即在此法基础上发展而来，采用五级标准：1肯定用药以来的时间顺序是合理的。该反应与已知的药品不良反应相符合；停药后反应停止；重新用药，反应再现。2很可能时间顺序合理；该反应与已知的药品不良反应相符合；停药后反应停止；无法用病人疾病来合理的解释。3可能时间顺序合理；与已知药品不良反应符合；患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果。4条件时间顺序合理；与已知药品不良反应相符合；不能合理地以患者疾病来解释。5可疑不符合上述各项标准。我国卫生部药品不良反应中心推荐的评分法依据对以下5 个问题的回答：1开始用药的时间和不良反应出现的时间有无合理的先后关系；2所怀疑的不