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1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。化合物晶形专利权利要求的表征及保护范围探讨-化合物晶形专利权利要求的表征及保护范围探讨化合物晶形专利权利要求的表征及保护范围探讨中国药科大学知识产权管理办公室周和平一、前言对药物晶形的研究，已不仅仅是为了修饰与改进药物的某些性质，更重要的是形成无止境的延长市场保护的专利链。“从化合物专利，到多晶型物、制剂、代谢物、用途和超纯物专利。这些专利常常是一个接一个，当前一个专利要到期时，后一个专利就出现了。使得权利人享有超过专利保护期20的市场独占权”（摘自：“AbuseofRightHolder”Wednes
2、day,June25,200308:00ISTDGShah）。这些专利常被指责为用“微小而含糊”的变化来延长原创药的专利寿命，使原创药公司不断地从老产品中获取利益，从而药物价格居高不下，同时削弱了研发新药的动力（摘译：EGAPressRelease，TangledPatentLinkagesReducePharmaceuticalInnovation.1July2004）。化合物晶形专利数量在药品专利中所占比例不断上升，成为延长药品专利保护的重要手段，其相关判例直接冲击企业研发、专利申请和诉讼策略，对我国化学原料药研究、生产尤其是出口的影响日渐增加。本文依据化合物晶形的性质，对权利要求中表征化
3、合物晶形的物理参数类型进行归纳。参照中美药典对化合物晶形X-衍射数据记录的规定，着重分析权利要求中化合物晶形的X-衍射数据的表征方式，列举美国司法实践中有关晶形专利的若干判例，并探讨X-衍射数据限定化合物晶形的专利权利要求的保护范围。二、多晶型物与晶形的含义及性质1多晶型物与晶形的含义化合物均可以两种或多种结晶状态存在，此为物质的本能。结构相同的分子，结晶成不同的固体形式，称“polymorph”，译为同质多晶型、同质异像体、多晶型物、多晶形、多形体或多晶型物，等等。当涉及一个具体结晶形式时，常称“crystalform”，译为晶形、结晶形式或晶型。本文将前者统称“多晶型物”，后者统称“晶形”
4、，以便叙述。2多晶型物的理化性质分子结构相同但晶形不同时，有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、化学物理稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性。有些多晶型物由于形状或吸湿性而难于制成制剂。例如：针状结晶因带很多静电，从而显得非常粘。上世纪八十年代后期，由于仿制药晶形不同而导致其溶解度和生物利用度都比原研药差、以至于因无疗效造成事故之后，美国FDA对于药物活性成份的形式、形状、粒度分布要求非常严格。3多晶型物的有益效果新晶形独特的理化性质赋予其各种效果。不过，并非每一种新晶形都具有独特的理化性质，并带来意想不到的有益效果的。所以，有美国律师认为：新的多晶形无须意想不到的性质就具有创造性
5、，因为本领域技术人员不能预测结构、性质以及如何制备一个新的晶形。而日本专利代理人认为：“新结晶型的物理性质与公知化合物不同，例如吸湿性、稳定性等物性，或生物有效性等生理特性，与公知化合物相比具有优点时，则承认其创造性”（摘自：化学和生物技术技术申请文件的撰写与阅读第2版，第116页，日渡边睦雄著，知识产权出版社）。我国专利界认为“已知化合物的不同物理形式与已知化合物本身具有相同的用途，只是新的物理形式可能改善了化合物的某些性能，如溶解性、稳定性、与某种物质的相容性等，当物理形式的改变给已知化合物带来意想不到效果时，就能满足专利法关于创造性的规定”（摘自：医药及生物领域发明专利申请文件的撰写与审
6、查第275页，张清奎主编，知识产权出版社）。4多晶型物是组合物一般认为，多晶型物是一种组合物（HowardW.Levine，JenniferS.Swan：美国专利法与多形体），即多晶型物由多种晶形组成。5多晶型物具有从不稳定向较稳定形式转变的必然倾向多晶型物具有从不太稳定向较稳定形式转变的倾向。该转变率取决于各种晶形活化能以及自由能的差异（AMaureenRouhi,C&ENWashington，“TheRightStuff”Chemical&EngineeringNews:Monday24thFebruary2003）。多晶型物从不太稳定状态向较稳定状态转变的这一趋势是绝对的。所谓“较稳定状
7、态”的形成，可以是多晶型物中的不稳定晶形向稳定晶形转变，稳定晶形在多晶型物中的百分比不断增加，不稳定晶形逐渐减少甚至消失。笔者推测是否有可能由多晶型物中二种或二种以上的不同晶形组配，达到一定比例或者动态平衡后，使形成的多晶形物稳定。多晶型物中的不稳定晶形向较稳定晶形的这种转变的程度，即是全部转变，还是部分转变，是转变为另一种较稳定晶形，还是转变为若干种相对稳定的晶形，完全取决于该化合物本质属性和外界条件。所述外界条件包括溶剂、温度、湿度、压力、光、电、磁场等。所有外界条件恒定时，多晶型物不可能回复成不稳定形式。也就是说，在没有外力、没有任何人为改变晶形生成条件的情况下，多晶形物从不稳定状态向稳
8、定状态转变是源于其自身立体构形的性质的使然，是一种自然规律。6晶形研究中还有许多未知领域多数人认为对晶形而言，关键是结晶从溶剂中析出阶段。事实上，结晶后的许多阶段都会使晶形发生变化，甚至在干燥阶段也需要控制晶形。至今尚无预测化合物能形成多少晶形的准确方法（AMaureenRouhi,C&ENWashington，“TheRightStuff”Chemical&EngineeringNews:Monday24thFebruary2003）。三、用物理参数表征化合物晶形的依据鉴于多晶型物或晶形的上述性质，只能用化合物的名称（或结构式）加上物理化学参数进行表征。审查指南对化合物权利要求表征的规定摘录
9、如下：“化合物权利要求应当用化合物的名称或化合物的结构式或分子式来表征。化合物应当按通用的命名法来命名，不允许用商品名或代号；化合物的结构应当是明确的，不能用含糊不清的措词”（摘自：审查指南2-156页）。“仅用结构或组成特征不能清楚限定的化学产品这里所称的化学产品包括化合物和组合物。（1）允许用物理化学参数来表征化学产品权利要求的情况是：仅用化学名称或结构式或组成不能清楚表征的结构不明的化学产品。参数必须是本技术领域常用的、清楚的。在某些情况下必须使用新参数时，所用的新参数应能使用采用该参数定义的产品与现有技术区别开”（摘自：审查指南2-159页）。四、表征化合物晶形的物理参数的类型专利申请
10、文件中，常用于表征化合物晶形的物理参数有如下类型：1红外光谱2喇曼光谱3C13核磁共振波谱4X-射线粉末衍射图谱5热分析，主要是差示扫描热分析（DSC）6熔点常有将上述二类或几类参数联用。如“结晶形式的苯并二氢吡喃的盐酸盐，它在大约60发生转变，转变热为24J/g，并具有下列X射线衍射数据、IR光谱数据、固态13C-NMR光谱数据、FIR光谱数据和喇曼光谱数据，X射线衍射数据：”（CN96114587.0）。而且，既有用完整谱图限定要求保护的晶形，亦有用部分图谱数据来限定晶形。例如，就X-射线粉末衍射图谱而言，前者常用“某化合物晶形，具有图1的X-衍射谱图”的类似表述；后者则列出诸如“2值为7
11、.5、8.9、9.9、11.6”的具体数值。另外，还有许多情况是没有任何数据，仅用代号或泛指描述。例如：CN1307568A权利要求1“型结晶依夫维瑞。”再如：CN1152574A权利要求1“结晶形式的(R)-(-)-2-N-4-(1,1-二氧化-3-氧代-2,3-二氢苯并异噻唑-2-基)丁基氨基甲基苯并二氢吡喃的盐酸盐。”五、表征化合物晶形物理参数类型分析“表征”目的是将此晶形与彼晶形区别开来。从专利审查角度，表征是为了将申请专利的此晶形与现有技术的彼晶形相区别。从专利保护角度，表征是为了将专利中的此晶形与其后他人生产的彼晶形相比较：两晶形相同，他人侵权；反之，不侵权。1仅有代号或泛指，实质
12、没有表征显而易见，仅有代号或泛指，实质没有表征。这样的权利要求是含糊不清的。上述实例中仅用代号“型”、泛指“结晶形式”进行描述，“型”和“结晶形式”究竟是什么“形”？如何与现有技术区别？如何与其后他人研发晶形相比较？均不得而知。2表征晶形的常规物理参数类型X射线粉末（单晶）衍射谱是最重要、最常用的区别各种晶形的物理参数。如张清奎主编医药及生物领域发明专利申请文件的撰写与审查（2002年版）第123页：“如果申请化合物是一种化合物特定的晶形，就可以用化合物的名称（或结构式）加上该化合物的X衍射数据来表征”。虽然傅立叶变换红外图谱与差示扫描热分析对于晶形鉴定也很重要，但是除X射线粉末（单晶）衍射图
13、谱以外，其它哪些类型的物理数据能单独用于表征晶形，尚有争议。例如：CN00819656.7说明书第3页第3段“US专利5,914,336保护新托拉塞米多晶型物的用途，然而，其中仅陈述它的一些物理化学性能如熔点，形成热，溶解度，IR光谱中的第一谱带，但没有粉末和单晶的X射线图样。由于陈述的数据并不与多晶型物的表征相关，不认为US专利5,914,336所要求的主题是可靠的”。不过，即使是用X射线粉末衍射图谱来表征晶形，在专利申请实践中也有多种表征方式。六、中美药典对化合物晶形的X-衍射数据记录的规定用X-衍射数据对药物化合物晶形进行定性鉴别，多国药典有明确规定。专利申请的审查基准与药典规定是两个完
14、全不同范畴，然而，两者均须明确针对的对象：前者是审查的对象，后者是制药的对象。换言之，在化合物晶形领域，专利申请的审查基准与药典规定的前提都是必须明确区别此晶形与彼晶形。中国人民共和国药典2000年版二部附录FX射线粉末衍射法中规定“大多数有机结晶物质2角的记录范围取040即可”。美国药典（USP27）：2401-2402页：“化合物的每个晶形均产生其特有的X-衍射模式（pattern）。这些衍射模式能通过测试单晶或粉末样品（含若干种结晶）得到。峰的间距与强度能用于定性和定量。任何特定的温度和压力情况下，仅有一种多晶型物是热动力学稳定的。因为亚稳态晶形转变成稳态晶形的相转变率可以相当慢，在常规
15、操作条件下，常可发现结晶药物化合物有几种晶形同时存在。许多化合物能以一种以上晶格形式结晶。对于大多数有机化合物结晶，对衍射模式合适的记录应包括2值的可能的范围从0度至40度。样品和参考物的衍射角应当在衍射仪校准精度范围内一致（2值应可重现，0.10度）”。七、权利要求中化合物晶形X-衍射数据的表征方式分析用X射线粉末衍射图谱来表征晶形，在专利申请实践中有多种表征方式。试分析这些不同的表征方式，是否能够“清楚、简要地表述请求保护的范围”，尤其是用于独立权利要求中，能否“从整体上反映发明或者实用新型的技术方案，记载解决技术问题的必要技术特征”。1X-衍射谱图完整的X-衍射谱图能够定义或表征特定晶形
16、。例如：“基本如同图提出的X-射线粉末衍射图案”。2X-衍射的2值（为掠射角）X-衍射的2值能否表征化合物晶形，取决于其取值范围，或取值的多少。专利申请实践中，为获得最大范围的保护，有的权利要求中表征化合物晶形的X-衍射的2值仅1个。例如：“一种结晶加巴喷丁脱水形式A，其X-射线粉末衍射含有使用CuK射线测定的下列2值中的至少一个：18.8或25.1”。美国药典USP27和中国药典2000版均规定，X-衍射数据用于鉴别晶型时，“对于大多数有机化合物结晶，对衍射模式合适的记录应包括2值的可能的范围从0度至40度。样品和参考物的衍射角应当在衍射仪校准精度范围内一致（2值应可重现，0.10度）”。有
17、人认为“粉末X-射线衍射中，在数据的性质上和结晶的同一性认定方面，晶格间隔和整体图形是非常重要的，相对强度因为结晶成长的方向、颗粒的大小和测定条件可多少有所变化，不能严密地解释（CN1575287A第5页第11-12行）”。所以，一、二个或三、四个2值不能体现X-衍射的整体图形，不能完整、清楚地表征要求保护的晶形。3X-衍射的d值（晶面间距，或称晶格常量）根据X-射线晶体学的基础布拉格公式：2dsin=k（k=1，2，）。波长确定时，d值表示的晶格间距与sin表示的掠射角正弦值互成反比。因此，X-衍射的d值在表征化合物晶形时，与sin表征化合物晶形一样，取决于其取值范围，或取值的多少。专利申请
18、实践中，为获得最大范围的保护，有的权利要求中表征化合物晶形的X-衍射的d值仅1个。同上所述，一、二个或三、四个d值不能体现X-衍射的整体图形，不能完整、清楚地表征要求保护的晶形。4X-衍射峰强度（相对强度%）X-衍射峰相对强度值是对d值和/或值的限定，从属于d值或值。X-衍射谱图是二维图像，单有d值和/或值仅显示出横座标上的峰值位置，其相对强度值是纵座标上显示的相对峰的高度（强度）。横座标的峰位置与纵座标的峰高度组合起来，较形象化描述了特征峰。在d值和/或值的取值范围符合药典规定前提下，一系列的特征峰可以较完整显示衍射模式。X-衍射峰相对强度值一般用百分比值，即设定最高峰为100%，其余峰高与
19、其的比值为相应峰的强度。X-衍射峰相对强度亦有用“中、宽”、“强、中、弱、扩散”等进行文字描述，而不列出具体比值（CN98811886.6）。用X-衍射峰的d值和/或值限定相同化合物的不同晶形的权利要求中，X-衍射峰相对强度值是否为必不可少的区别技术特征，尚存不同见解。5X-衍射的2值的误差仪器测定总有误差。有的专利申请权利要求中，除了列出一定数量的X-衍射的2值，还标示出2值的误差。有用数值表示误差，如“2值0.02”、“2值0.2”或“2值0.1”，亦有用文字描述“大约在2值”。也有许多专利申请在权利要求书中并不列出X-衍射的2值的误差范围，而将其写在说明书中。6具有相同X-衍射2值晶形的
20、比例在要求保护化合物晶形的权利要求中，有的对晶形比例不作任何限定，如“结晶帕罗西汀盐酸盐半水合物”（US4，721，723）。有的权利要求用文字限定要求保护的化合物晶形在多晶形物应占的比例，如“基本上纯的结晶帕罗西汀盐酸盐半水合物”（US4，721，723）。有的权利要求用排除式，间接限定要求保护的化合物晶形在多晶形物所占比例，如“一种B型多晶形物，其基本上不含有A型多晶形物”（CN00817848.8）。有的权利要求用百分数值限定要求保护的化合物晶形在多晶形物应占的比例，如“按照权利要求1的药物，其中至少50%的式（）的缩酚肽以晶型存在”（CN02804484.3）。有的权利要求用相对百分数
21、值限定要求保护的化合物晶形在多晶形物应占的比例，如“一种含有被指定为B型多晶形物的组合物，其中相对于A型多晶形物，B型晶形物的重量百分比至少为70%”（CN00817848.8）。鉴于一般多晶型物由多种晶形组成的组合物，且多晶型物具有从不太稳定向较稳定形式转变的倾向。权利要求中限定或不限定具有相同X-衍射2值晶形的比例均属正常。八、美国司法实践中有关晶形专利的若干判例美国司法实践中，曾有多起涉及X射线粉末衍射数据限定药物晶形专利的侵权案。1ZenithLabs诉布迈施贵宝案权利要求中用X-粉末衍射得到的37条标明相对强度的峰线数据，限定一水合物。布迈施贵宝样品的X-衍射数据与专利权利要求相比，
22、显示具有不同模式。仅有22条线与该专利权利要求中的相符，“法院在比较中不认可该权利要求中引用的15条线（相当于全部线条数的40%）”。联邦巡回法院判决不侵权。19F.3d1418(Fed.Cir.1994)2史克比彻姆公司诉Apotex公司案上世纪70年代后期，英国公司Ferrosan发明了包括现称为帕罗西汀的化合物，获得美国专利4,007,196（简称196专利）。1980年Ferrosan将196专利及相关技术许可给史克公司。史克开始在其英国Harlow的工厂生产帕罗西汀。1985年3月，史克公司的化学家AlanCurzons在试图改变帕罗西汀生产方法时发现了一个新晶形。实验结果确定该新晶
23、形是帕罗西汀半水合物。Ferrosan原先是用无水帕罗西汀。无水帕罗西汀结晶中没有键合水分子。而帕罗西汀半水合物结晶中每两个帕罗西汀分子中键合一个水分子。帕罗西汀半水合物比帕罗西汀无水物更稳定，因而更易包装和存贮。1985年10月25日，史克向英国专利局提交了一份专利申请，其涉及“结晶帕罗西汀盐酸盐、其制备方法和作为治疗药物的用途”。一年后，1986年10月23日，史克递交了一份美国专利申请要求前述英国专利申请的优先权，后史克公司获得US4，721，723（简称723专利），即诉争专利，权利要求1为：“1、结晶帕罗西汀盐酸盐半水合物。”Apotex公司提交ANDA请求批准上市帕罗西汀盐酸盐无水
24、物。1998年，史克比彻姆公司诉称Apotex的帕罗西汀盐酸盐无水物将转变成帕罗西汀盐酸盐半水合物，因而侵723专利的权。地区法院判决：无水物暴露于空气中结晶时有可能转变成半水合物。Apotex“可能会制造至少若干半水合物结晶，所以对专利723侵权。不过，地区法院限定权利要求1为“商业意义”量的半水合物，而“高达两位数才具有任何商业价值”。Apotex的产品因不含高达两位数的半水合物而不侵权。（247F.Supp.2d1011(N.D.Ill.2003)）。双方当事人均向联邦巡回上诉法院上诉。上诉庭审中，双方对下述事实并无争议：在按照196专利企图制备帕罗西汀盐酸盐无水物时，首次获知帕罗西汀盐
25、酸盐半水合物的存在。此无争议事实表明：实施196专利中自然产生了帕罗西汀盐酸盐半水合物。尽管有上诉法院法官认为：一种晶形转变为另一种更稳定的晶形是自然规律，不是专利法保护的人的发明创造。然而多数法官认为：因为该结晶化合物是合成的、人造化合物，这种“组合物”应属专利保护范围。联邦巡回上诉法院于2005年4月8日判决：撤销了地区法院将权利要求1限定为“商业意义”量半水合物的解释，据此，Apotex的产品本来会侵犯723专利的权利要求1。但是，上诉法院根据美国法典35U.S.C.102判决723专利权利要求1因在196专利中公开而被无效，从而维持原审法院的判决，认定Apotex.不侵权。（摘自：CA
26、FC判决书03-1285,-1313）九、X-衍射数据表征化合物晶形权利要求的保护范围探讨近年来国外关于有机化合物晶形的研讨很多，也逐渐总结出一些带有规律性的认识。然而，总体上对化合物晶形的研究仍处于探索过程。而在专利权利要求中，即使仅用X-衍射数据来表征晶形，其形式五花八门，保护范围亦大相径庭。依据我国专利法第五十六条，结合目前对多晶型物及晶形性质的了解，笔者考虑：1审查标准与侵权判定标准的相对一致性对晶形专利新颖性、创造性进行判断，需要将权利要求中特定晶形的X衍射数据与现有技术中同一化合物不同晶形的X衍射数据进行比较。对被控侵权晶形进行侵权判定时，需要将权利要求中特定晶形的X衍射数据与被控
27、侵权晶形的X衍射数据进行比较。如果：在前比较时，两晶形有三分之一的2值不相同即为不相同；则在后比较时，两晶形有三分之一不同时亦应认定为不相同。而且，同样适用禁止反悔原则。2多少X衍射数值不相同可认定为晶形不同？将权利要求中特定晶形的X衍射数据与被控侵权晶形的X衍射数据进行比较时，多少X衍射数值不相同即可认定为晶形不同？理论上，应该完全相同。但是X衍射数值与测定的仪器、条件有关，药典规定要与标准品或标准图谱对照，而在专利申请文件不一定能够提供这种对照。3。权利要求中的所有相关数值是否都是必要技术特征？如果权利要求中的技术特征是以X衍射数据的单个2值为单位，即一个2值为一个必要技术特征，那么，所有
28、2值都是必要技术特征。被控侵权晶形的相应X衍射数据与权利要求中的相比，缺少一个或者一个不相同即晶形不同。4没有限定晶形在多晶型物中比例的权利要求的保护范围没有限定晶形在多晶型物中比例的权利要求，其保护范围应该按该权利要求字面意义，只要含有要求保护的晶形，就落入该权利要求的范围。5没有限定X-衍射2值误差的权利要求的保护范围权利要求中没有限定X-衍射2值的误差值时，该权利要求保护范围时是严格按照2值的数据，还是将说明书中2值误差值作为等同技术特征，将保护范围扩展到2值误差值？权利要求书中没有限定X-衍射2值的误差值时，其保护范围一般不应扩展到2值误差值。权利要求书中限定了X-衍射2值的误差值，其
29、保护范围就扩展到2值误差值。虽然这样做的结果是误差越大，保护范围越大，似乎有违公平。然而，实际上，权利要求的范围扩大，其与现有技术相重叠的风险也增大。十、结语有欧洲专利局审查员称药物晶形专利申请数量显著上升。在药审政策、经济、法律诸方面因素促进下，新的晶形专利已成为药品物质专利中的重要方面。政府药品审评机构常认可某一化合物的二种或若干种晶形是等效药物。与新药物化合物研究巨额成本相比，筛选多晶型物的成本小得多，约25，000美元至100，000美元。而对于延长专利药的市场独占，晶形专利毫不逊色。例如，在美国晶形专利可入FDA的橘皮书。国外一些相关法规、判例已冲击到专利申请和诉讼策略，甚至研发策略。鉴此，我们需要对医药专利领域发展动向保持敏锐，不断学习与研究，以适应形势，更好地保护我国自主知识产权。-