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1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。小容量注射剂中可见异物的影响因素和控制方法-小容量注射剂中可见异物的影响因素和控制方法区食品药品监督管理局2009年4月7日西湖分局召开第一季度药品生产企业工作例会，会议重点讨论了注射剂中可见异物的影响因素和控制方法。现分别按照不同的剂型进行总结归纳，本文为小容量注射剂部分。可见异物通常是在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径长度通常大于50um，包括玻屑、纤毛、白点、白块等多种，影响因素涉及到了原辅材料、包装材料、环境因素、生产设备、生产操作和使用操作等多个方面，分述如下：一、影响因素（一）原
2、辅材料1、原辅材料的质量是生产的基础，生产企业应严把质量关，确定所选用的产品时应在综合考虑的基础上优先考虑质量，产品级别应符合要求(如注射级、针用等)，对供应商进行严格评估，重要原辅料应组织现场考核，购进后按规定检验，只有合格的产品才能投入使用。在生产过程中还应重视以下两种材料：（1）关注生产中使用量最大的原料-水。水中含有少量的钙、镁、铁离子，在一定条件下会形成络合离子，出现所谓白点；管路、储罐表面被水长期侵蚀，保护钝化膜被破坏后，金属离子或高分子链游离到水或药液中，形成白点甚至白块，严重的还会出现絮状物。（2）活性炭是注射剂生产中吸附杂质、除热原等不可缺少的，但其中含有微量金属离子，能使药
3、液氧化分解而增加输液中的微粒。2、药液本身性质的影响。灭菌温度与临界温度接近、对PH敏感、热不稳定等情况都会引起白点大量出现，如药品溶解度较低、制成品浓度偏大，或药物有析出，特别是中药品种在储存过程中容易出现不溶物。（二）包装材料1、玻瓶的材质。药物一般是偏酸或偏碱，而目前国内使用的安瓿多为低硼硅玻璃，质量比国际中性玻璃差，产品放置时间长都会有脱片，高温状态下会有脱落物，从而出现可见异物。2、玻瓶的质量。瓶子本身如果存在着粗细不均一、污渍较多、破损、破口严重、有毛口、裂伤等情况，经灭菌后容易出现大量的玻屑及小玻点。（三）生产设备1、洗烘灌设备。小容量注射剂中的可见异物主要是玻屑问题。目前小容量
4、注射剂生产车间所使用的洗瓶机多为滚动式，洗瓶后进入隧道烘箱烘干、灌封。玻屑较多是生产厂家所认为的普遍问题，玻屑基本以微小呈针状为主。（1）洗瓶机。由于安瓿口径较小，洗瓶机上喷针位置稍有偏差，易戳破安瓿口使玻屑掉入瓶内，这类玻屑无法在洗瓶工序清除，使破瓶进入隧道烘箱。（2）隧道烘箱。网带在工作中常有一些碎玻璃掉入，运行后挤压成细小微粒，风压如不正常会被带入安瓿内。烘箱内会产生黑色微粒，来源有多种说法，其中之一认为是金属氧化物。安瓿在网带上移动时瓶间的机械力挤压造成破损，破瓶率高会产生玻屑，循环热风能将小玻屑带入洗净的安瓿内，致玻屑产生。（3）传送线。隧道烘箱到灌封机之间有一段距离，安瓿直接暴露于
5、百级层流下面，其通过螺杆和扇形块的衔接传送，运转时稍有差错易将安瓿挤破，玻屑掉入安瓿内。甚至于在镊子挑捡破瓶时也会将瓶子夹破，致玻屑溅开，这种情况导致在灯检时发现玻屑相对集中存在。（4）吹气。灌封前一般都设有吹气装置，压缩空气或其它气体将玻屑等其它微粒吹出，但如果压缩气体未经过必要的处理或处理不到位，或吹气位置设置不合理都会导致达不到目的，甚至会带入新的微粒。（5）灌封机。机器缺陷或维修不到位，灌装控制上使用的玻璃灌注器，时间长或不耐腐蚀的，会发生掉屑，增加可见异物。灌封过程中出现炸瓶后，玻屑会溅入其他瓶中，增加可见异物。2、容器具和运输管道生产过程中，凡接触药液的容器具都会给药液带入微粒和细
6、菌。管路系统对药液的影响也特别重要，若使用不耐腐蚀的材质制作设备、容器、管道，将会后患无穷，被腐蚀的材质随时都可以进入药液中。因此，应选择优质不锈钢材料制成的设备、管道和容器。3、过滤系统药液的过滤，安瓿清洗水的过滤，滤器（滤膜、滤芯）的处理（终端过滤、预过滤），滤器（滤膜、滤芯）的质量、孔径、与药液的相容性等，均会对可见异物产生影响。（四）环境1、空气净化系统，尤其是高效过滤器的有效性，如隧道烘箱中高效过滤器的安装、维护和日常检测，百级层流罩的有效运行。2、环境的清洁效果，环境清洁和设备清洁所使用的消毒液需过滤后使用，避免带入新的微粒。还有清洁卫生用具是否符合要求等。3、洁净服，洁净服的面料
7、、款式、穿戴和清洁方法、传递方法均会对可见异物产生影响。（五）人员一般洁净室在通常情况下，室内最大的污染源仍然是人，往往需要更关注人体的发菌量，室内空气中的微生物主要附在微粒上和由人体鼻腔与口腔喷出的飞沫中。因此，人是灰尘量和细菌散发量的主要因素，所以要严格控制进入洁净室人员的数量，并关注口罩的使用。另外，人员操作的正确性和熟练程度也和成品可见异物存在相关性。二、控制方法（一）原辅材料1、必须对原辅材料进行全项检查，合格后方可投入使用。2、活性炭在偏酸性的环境中吸附效果好，所以在配糖、配盐时加入适量的酸，有利于控制可见异物，部分品种调节pH值时应考虑加碳和调碱调酸的顺序。活性炭的临界吸附温度为
8、4550，所以待溶液冷到455O后再加入活性炭，吸附效果可达到最好，部分品种采用浓配、稀配分别加碳，稀配温度降至4550时进行二次过滤。（二）包装材料玻璃容器应达到以下要求：一是具有低的膨胀系数，优良的耐热性，使之不易冷爆破裂。二是熔点低，易于熔封。三是不得有气泡、麻点及砂粒。四是应具有足够的物理强度，能耐受热压灭菌时产生的较高压力差，并避免在生产、装运和保存过程中造成的破损。五是应具有较强的化学稳定性，不与注射液发生物质交换。六是最好使用中性玻璃。七是采购部门、品管部门、检验部门应选择合格的供应商，并对供应商的生产稳定性进行不定期审计，严格把关每批次的质量。（三）设备1、洗烘灌设备。理瓶时先
9、将破瓶挑出，洗瓶时发现喷针位置不对应及时调整，减少洗瓶破损率，喷针多次戳破安瓿时自身尖部会拉毛，对其它安瓿颈部产生磨擦损伤而出现玻屑。隧道烘箱要注意调节风压，生产结束后要及时清洁网带，网带上安瓿的排列可以在保持不倒的情况下适当松一些，洗瓶机速度与网带保持同步，并略低于灌封速度，这样可以减少过度挤压带来的破损增多。隧道烘箱尘埃粒子测定要符合规定。吹气所用的压缩气体须经过处理，并在终端除菌过滤，吹气装置要在针头进入瓶内规定位置后才可以开始吹气，并保持一定压力，保证吹出玻屑。2、容器具和管道。容器具用前要彻底清洗和消毒。更换品种或连续生产四天后要进行管道大处理，用碱液进行在线清洗和消毒，生产半个月后
10、要将管道拆卸进行彻底处理。在生产期间，不但要进行在线处理，还应拆卸管道进行串洗，彻底处理。3、过滤系统。药液的过滤可同时采用预过滤和终端过滤两种过滤方式，有利于提高过滤速度和过滤效果，并达到对终端过滤装置的适当保护。还可以选用质量好的滤膜（如MILLIPORE），平时注重对滤芯等部件的维护，以保证过滤的有效性。（四）环境环境影响一般会造成纤维异物比较多，如果白点分布均匀、细致，就应多从这方面考虑。空调系统的维护检测按规定进行，以保证其有效运行，涉及内容较多，且已单独讨论过，此处不再多述。强调高效过滤器的检漏。（五）人员严格控制进入洁净室人员的数量，并关注人员洁净服、口罩的穿戴使用，加强培训使相关人员能够正确熟练的操作，减少因为人为因素带入微粒。以上内容根据会议整理，来自西湖分局监管人员与辖区各药品生产企业质量管理人员的实际讨论结果。希望通过讨论，形成监管部门和生产企业共同来研究药品质量保证问题的这么一种氛围，企业之间也可以互相学习交流，共同提高。通过讨论，不仅提高了监管能力和水平，也为企业提供了切实的服务和帮助。当然，限于时间关系，这次讨论还存在着一些不完全的地方，其中的解决办法也还需要进一步实践。关于大容量注射剂和冻干制剂的影响因素我们将另文分别予以归纳。-