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1、临床试验方案设计一、 定义：试验方案（Protocol）：叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。二、GCP第四章有关试验方案的叙述第十六条临床试验开始前应制定试验方案，该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。第十七条临床试验方案应包括以下内容：（一）试验题目；（二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；（三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名
2、、资格和地址；（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；（十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；（十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；（十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；（十三
3、）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；（十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；（十八）临床试验的质量控制与质量保证；（十九）试验相关的伦理学；（二十）临床试验预期的进度和完成日期；（二十一）试验结束后的随访和医疗措施；（二十二）各方承担的职责及其他有关规定；（二十三）参考文献。第十八条临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案作修正。三、临床试验方案设计的重要性（1）是临床试验
4、的主要文件（2）是实施GCP的重要环节（3）是伦理审核的重点内容（4）是进行研究、监查、稽查的重要依据（5）是对药品进行有效性、安全性评价的可靠保证四、临床试验方案设计的原则（一）临床试验方案设计中必须设立对照组1. 目的和意义：目的：比较新药与对照药治疗结果的差别有无统计学意义意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素入如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。2. 对照试验的类型：平行对照试验和交叉对照试验（1） 平行对照试验优点：组间可比性强，各种干扰因素可因随机分配而平衡；结果及结论较可靠，常与随机、盲法结合，具有说服力。缺点：需消耗较大
5、的人力、物力和时间合格的受试对象分层随机分组对照组阳性结果阴性结果试验组阴性结果阳性结果（2） 交叉对照试验组1阳性阴性A药清除期阳性阴性B药组2阳性阴性B药清除期阳性阴性A药合格的受试对象随机分配优点：随机分配，设立对照，论证强度好；自身对照，可减少个体差异的影响；所需样本量少。缺点：观察期长，为清除治疗残余效应影响；残效清除期无任何治疗，对某些病例病情不利；难以保证每一观察病例都能完成两个阶段的治疗，且同意病例不可能在两个阶段保持完成相同的病情； 使用受限，常以某些病情较稳定的慢性疾病为宜，对急性、重症病例不宜采用。3. 对照药的选择：阳性对照和安慰剂对照阳性对照：原则上应选择同一家族药物
6、中公认较好的品种安慰剂对照：常用于轻症或功能性疾病患者，不用于急、重或较重器质性病变的病人（二）随机化概念与盲法试验1.随机化概念：临床对照试验中各组病例的分配必须实行随机化。随机化是指将病例分配进入试验药组或对照药组不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。目的：随机纳入，减少偏因干扰，排除分配误差，保证可比性。方法：根据不同试验的要求，可采用随机数字表、计算机随机、配对随机、分层随机、区组随机。2.盲法试验 单盲法：医护人员不设盲、病人设盲，试验药和对照药外观有区别。 双盲法：医护人员和病人均设盲，试验药和对照药外观和气味均无区别。 双盲、双模拟法：试验药A和对照药B的外观或气味不
7、相同又无法改变时，可制备二种安慰剂外观或气味分别与A和B相同，分组服药时，服A药组加服B安慰剂，服B药组加服A药安慰剂，则两组均分别服用一真一假两种药。（三）病人的依从性试验方案中应设计门诊病例最好不超过1/3。病人能否按时按规定要求服药将直接影响临床试验结果。门诊病人的依从性明显不如住院病人。对如何提高门诊病人的依从性应在方案设计中考虑到，提出具体措施。（四）有效性评价我国新药有效性评价采用4级评定标准，以痊愈+显效的病例数统计有效率。痊愈：症状、体征、实验室（化验等）检查与专业特异指标均转为正常。显效：以上4个方面之一未恢复正常。进步：有2个方面未恢复正常。无效：治疗3天后无变化或恶化。（
8、五）安全性评价1.评价标准：凡临床试验中出现的与治疗目的无关的各种反应，包括异常症状、体征、实验室或特殊检查异常，均应准确记录即随访。不良时间与所试药物（试验药、对照药）的相关性评定：5级评定：1-肯定有关、2-很可能有关、3-可能有关、4-可能无关、5-肯定无关。1+2+3的病例数总和不良反应率 入选病例总数2.严重不良事件报告制度临床试验方案设计中必须明文规定：严重不良事件一经发现必须在24小时内报告申办单位的监察员或/和申办者代表，同时在24小时内报告主要研究者（组长单位项目负责人）。应按我国GCP规定，立即报告当地药品监督管理当局和卫生行政领导。严重不良事件按照国际规定包括以下几种：死
9、亡、威胁生命、致残或丧失部分生活能力、需住院治疗、延长住院时间、导致先天畸形。（六）实施标准操作规程（SOP）为确保临床试验方案中所设计的内容能被准确无误的内容能被准确无误地执行和落实，方案设计中应强调为时临床试验标准操作规程（SOP）的重要性和必要性。SOP并不包括在临床试验方案中，应另行制订，包括试验前SOP、试验中SOP与试验后SOP。五、各期临床试验方案设计要点（一）期临床试验方案设计要点1.需遵守以下基本原则与指导原则赫尔辛基宣言、药品注册管理办法、药物临床试验质量管理规范、WHO的GCP指导原则、ICH-GCP指导原则、新药（西药）临床研究指导原则等。2.伦理学要求：应充分权衡对受
10、试者健康预期的受益和风险。3.科学要求符合GCP及新药临床研究指导原则中的技术要求、药品注册管理办法中的注册要求。应规定明确的诊断标准，以及观察疗效与不良反应的技术指标和判断指标为正常或异常的标准。必须设对照组进行盲法随机对照试验。病例数估计：SFDA规定的最低病例数要求，期需进行盲法随机对照试验100对，即试验药与对照药各100例共计200例。明确规定病例入选标准、排除标准、退出标准。（二）期临床试验方案设计要点 按照药品注册管理办法规定应在新药申报生产前完成，在期临床试验之后进行。 病例数：试验组应300例，未具体规定对照组的例数。可根据试验药适应症多少、病人来源多寡来考虑。 对照试验：原则上与期盲法随机对照试验相同，但期临床的对照试验可以设盲也可以不设盲进行随机对照开放试验。（三）期临床试验方案设计要点 为上市后开放试验，可不设对照组。 按SFDA最低病例数要求，病例数2000例。 虽为开放性试验，但有关病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等都可参考期临床试验的设计要求。