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1、欧洲质量保证文件委员会官方药品检验实验室网络 PA/PH/OMCL(05)47DEF 分析方法验证文件全称和参考文件分析方法验证PA/PH/OMCL(05)47DEF文件类型指南性文件立法依据此文件被EA作为在OMCLS质量管理体系正文中推荐使用的文件通过日期一九九九年十月生效日期二零零零年二月修订版生效日期二零零五年六月相关曾用文件此文件代替PA/PH/OMCL(99)37DEF托管机构现行文件由欧洲委员会EDQM的OMCL网络进行详细说明相关网络GEON 分析方法验证 OMCL指南 简介 ICH的两个指南性文件Q2A和Q2B共同论述了在一个分析方法验证中需要进行的验证项目，Q2A主要是对分
2、析方法验证的定义和相关术语进行了解释，Q2B主要是分析方法验证的方法学进行了详加阐述（此指南已在兽药VICH中实施）。他们最先被应用于制药企业，用来说明在申请文件中需要提供哪些验证数据。这些数据应能够证明提供的检测和接受标准能够保证产品放行时质量以及在产品有效期的质量（即质量稳定性）。在一般医药公司，大多数情况下没有例行分析，而只是在短时间内进行相关的分析。然而，OMCL的施行环境与一般医药公司并不相同，因此，在一项分析进行之前，必须进行一定程度的分析验证；另一方面，结果在呈报之前，必须保证其在任何情况下都是可靠的。在这儿必须要强调的是，无论是验证研究的执行还是分析本身，都必须有足够的相关材料
3、。在生物产品领域，被广泛接受的准备工作在某些条件下能够省去一些验证项目。此文件的范围（特别是应用于OMCL时）主要是对需要验证的项目范围进行指导，这些需要验证的项目主要取决与环境的不同，比如，分析目的（如杂质筛选），已得的验证数据的数量（如方法转移），在个别OMCL中能够得到的经验或者历史数据（如复杂基质的回收，即使被滴定物不同时标准滴定液的使用）等等。此文件同样适用与合成产品和生物制品。但是它并不适用于一般实验室操作，例如设备的特定使用，校正等。此文件是一个指导说明性的文件，根据分析方法的不同分类，它推荐了一些详细的验证方法。应当说明的是，可能其他的方法也同样可行。在任何情况下，对于选择的方
4、法都应有一个简短的说明和描述，这些说明和描述连同方法本身，都应包含在内部分析文件中。已验证方法（药典上的或者市场权威方法）的验证数据都应当保留。对于原始验证方法的更改应当列出详尽的理由。ICH文件中同样有相同的要求。检验项目本章定义了在一个OMCL可能发生的不同的分析情况（检验项目）和需进行的相关分析验证项目（附表中描述了根据不同的检验项目，需要进行验证项目）根据ICH的要求，对于新开发的方法，或者需要对现有方法的验证数据进行完善的时候，需要进行正式的验证研究。应当进行方法转移验证（适用性确认）以证明在实际情况下，方法同样适用在其他的单个实验室进行。这需要进行系统适用性测试（如，色谱方法中的分
5、离度），检测限的控制，实际操作前一个反应步骤（如萃取，水解反应）的完成度的控制，方法精密度的确认等等。因此，任何情况下，都需要在已经验证了的液相色谱方法中进行系统适用性验证，所有的这些测试，都是分析步骤中的一部分。这就是方法转移时的重点。在任何情况下，根据所要求分析方法的复杂程度，都需要对选择的方法进行合理性的说明，在内部分析文件中，必须提供此说明，并且要对此指南中的偏差进行解释。在下列情况下，应考虑进行分析验证： -方法转移； -筛选； -新分析方法的开发。1. 方法转移在这种情况下，是认为一定数量和因素的验证数据已经可得。所以没有或者仅仅只有一小部分的验证项目需要进行。理想情况下，可以把两
6、个实验室所做的同样样品的数据进行结果对比。“无正式验证要求”说明各个验证项目已经被他人认同。然而，在任何情况下都必须进行系统适用性验证（方法转移检验）。1.1 药典方法1.1.1 原料药若药典中对某些分析方法进行了专门论述，则认为这些方法已经经过验证。在此情况下，必须保证所有相关的材料都可得并且进行系统适应性测试。尽管如此，也只有当其适用于所列杂质控制要求时才能认为在药典中进行专门论述的方法是经过验证的。 鉴定：无正式验证要求； 杂质检验：无正式验证要求； 含量：无正式验证要求。说明：在此种情况下，必须对分析方法进行详尽的描述，而不是相某些生物制品那样只有一个总体上的描述。1.1.2 医药产品
7、药典专著中对某特定剂量的要求是分析的较好基础。然而在很多情况下，我们无法判断产品的精确组成成分（辅料的质量和数量），这时，我们至少要保证这些辅料等不会干扰我们对原料的分析，除非专著中另有说明。 鉴定：无正式验证要求； 杂质检验： 特性：无来自辅料的干扰； 临界点（至少为定量限） 含量： 特性，准确度，主要回收率，最少1个准确值 精密度（重现性），目标测试浓度（至少两个独立的准确值）， 目标值范围内三点确定的线性。1.2 生产商的方法1.2.1 分析方法已被公司充分验证同1.1.1，适用与原料与医药产品鉴定：无正式验证要求； 杂质检验：无正式验证要求；含量：无正式验证要求1.2.2 没有或者没有
8、足够验证数据的老的应用文件 这种情况应告知权威部门。对于要进行的验证项目，请参考1.4，1.5，2.1，或3.1.3 非药典出版方法需验证的项目是根据所提供的验证数据的数量决定。如果此方法已经被充分验证并且能够在相关文献中找到数据，则其适用性如同1.1（原料和医药产品），否则，如下项目需考虑： 鉴定：无正式验证要求； 杂质检验： 特性：无辅料的干扰； 报告临界点(定量限)； 特定范围的精确度和准确度。 含量： 特性:无来自辅料的干扰 准确度：目标浓度附近； 重现性:目标浓度附近（2个独立的准确值）； 目标值范围内三点确定的线性。1.4 一级生产商的方法用于二级生产商的产品1.4.1 原料 规格
9、：无正式验证要求； 杂质检验：特性（杂质概况）(若杂质出现异常，需要进一步的验证数据) 含量：滴定情况下无正式验证要求 稳定性：见杂质检验1.4.2 医药产品前提条件是我们有类似的配方（基质）。 规格：无正式验证要求杂质检验：特性：无辅料的干扰 报告临界点(质量检测限)； 特定范围的精确度和准确度 含量： 特性:无来自辅料的干扰 准确度：目标浓度附近； 重现性:目标浓度附近（2个独立的准确值）； 目标值范围内三点确定的线性。若配方相同，见1.2.11.5 原料的方法适用于产品此处考虑的主要因素是分析中基质和辅料的影响。 规格：无正式验证要求杂质检验：特性：无辅料的干扰 报告临界点(质量检测限)
10、； 特定范围的精确度和准确度 含量： 特性:无来自辅料的干扰 准确度：目标浓度附近； 重现性:目标浓度附近（2个独立的准确值）； 目标值范围内三点确定的线性。2. 筛选2.1 不一致的筛选不一致的筛选分析的目的是为了检测出与规格不一致的潜在产品。这种类型的筛选基本都在要求快速分析或者无验证数据需处理的时候。在任何情况下，此过程都必须文件化。最低验证要求： 鉴别： 特性杂质检验：特性； 报告临界点(质量检测限)； 特定范围的精确度 含量： 特性：无辅料与杂质的干扰； 精密度：目标测试浓度附近（至少2个独立的准确值）2.2 未知产品的分析在此情况下，产品的某项需检测的标志性的信息（某种物质的存在与否）缺失或者需要向检验局澄清的特性缺失。需检测的项目：鉴别项，含量和纯度检测。最重要的一步是确认产品中的成分。鉴别项：特性含量: -特性：无基质的干扰； -准确度：目标测试浓度附近，主要回收率（2个独立的准确的数据） -精密度：目标测试浓度附近，（2个独立的准确的数据）2.3 污染物的筛选/追踪分析的分析过程主要情况同1（方法转移），最重要的验证项目是特性，检测限和定量限3 新分析方法的建立这种情况主要是一个产品在例行检测条件下检测或者使用内部分析程序。分析过程需根据ICH指南进行验证。