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1、中枢神经系统药理第1页，本讲稿共30页 概述 中枢神经系统在机体的生理活动中起主导、协调作用，功能复杂。中枢神经系统在机体的生理活动中起主导、协调作用，功能复杂。中枢神经系统的主要递质中枢神经系统的主要递质1.乙酰胆碱乙酰胆碱 与运动、学习记忆、警觉及内脏活动有关。与运动、学习记忆、警觉及内脏活动有关。2.去甲肾上腺素去甲肾上腺素 增强传入兴奋的程度。增强传入兴奋的程度。3.多巴胺多巴胺 与锥体外系功能、情绪情感、精神理智及内与锥体外系功能、情绪情感、精神理智及内4.分泌调节有关。分泌调节有关。4.5-羟色胺羟色胺 与觉醒睡眠、情绪反应及感觉传递等有关。与觉醒睡眠、情绪反应及感觉传递等有关。5
2、.-氨基丁酸氨基丁酸 中枢抑制性递质，多种药物可直接或间中枢抑制性递质，多种药物可直接或间 接影响接影响-氨基丁酸氨基丁酸 功能而发挥作用。功能而发挥作用。6.谷氨酸谷氨酸 中枢兴奋性递质中枢兴奋性递质7.内阿片肽内阿片肽 与疼痛刺激传入、痛觉的整合、情绪及精与疼痛刺激传入、痛觉的整合、情绪及精 神活动、呼吸及胃肠活动调节等有关。神活动、呼吸及胃肠活动调节等有关。第2页，本讲稿共30页Sedative-hypnotic drugsBenzodiazepinesBarbituratesOthersShort actionIntermediate actionLong actionUltra-sh
3、ort actionShort actionLong action第第12章章 镇静催眠和抗焦虑药镇静催眠和抗焦虑药 Sedatives-hypnotics-anxiolytics第3页，本讲稿共30页1 IntroductionSedative and anxiolytics:Reduction of anxietyHypnotic:Induction of sleepAnesthesia:Loss of consciousness associated with absence of response to painComa:Extremely deep anesthesia or dep
4、ression of brain activitySedatives-hypnotics-Sedatives-hypnotics-anxiolytics？第4页，本讲稿共30页ComaAnesthesiaHypnosisSedationCNS effectsDrug ADrug BIncreasing sedative-hypnotic dose第5页，本讲稿共30页 睡眠的生理意义：睡眠的生理意义：（一）促进脑功能的发育和发展（一）促进脑功能的发育和发展 （二）保持脑功能的能量（二）保持脑功能的能量 （三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能 （四）促进机体生长
5、，延缓衰老（四）促进机体生长，延缓衰老 （五）增强机体的免疫功能（五）增强机体的免疫功能第6页，本讲稿共30页 老老年年人人、成成人人、儿儿童童所所需需睡睡眠眠量量不不同同，个个体体差差异异大大。对对睡睡眠眠的的生生理理意意义义，有有些些问问题题还还有有待待进进一一步步阐阐明明。从从目目前前对对睡睡眠眠的的研研究究，可可作作出出以以下下概概述述：睡睡眠眠不不是是被被动动过过程程，而而是是一一个个主主动动过过程程；它它由由特特定定的的睡睡眠眠中中枢枢进进行行调调节节，并并与与某某些些神神经经递递质质的的代代谢谢活活动动有有关关。睡睡眠眠期期间间，人人脑脑并并未未休休息息，只只是是换换了了一一种种
6、工工作作方方式式。人人脑脑也也像像心心、肝肝、肺肺、肾肾等等器器官官一一样样日日夜夜不不停停的的工工作作，进进行行着着“重重组组”和和“整整顿顿”，脑脑电电图图清清楚楚地地揭揭示示，睡睡眠眠不不是是一一个个平平静静的的过过程程，而而是是一一系系列列主主动动调调节节的的睡睡眠眠周周期期组组成成，长长期期剥剥夺夺睡睡眠眠危危害比饥饿危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。害比饥饿危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。第7页，本讲稿共30页快动眼时相快动眼时相(rapid eye movement sleep,REM)特点特点：眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，做梦，呼吸、心跳眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛
7、，做梦，呼吸、心跳快，血压升高。快，血压升高。Physiological sleep&pharmacological sleep特点特点：由浅入深可分为由浅入深可分为4阶段，第阶段，第1、2阶段为浅睡眠，阶段为浅睡眠，3、4阶段为深睡眠（慢波睡眠），大脑皮层高度抑制。阶段为深睡眠（慢波睡眠），大脑皮层高度抑制。非快动眼时相非快动眼时相(non rapid eye movement sleep,NREM)第8页，本讲稿共30页Physiological sleep：NREM约约80-120分，分，REM 20-30分，相互分，相互交替，一昼夜发生交替，一昼夜发生4-5次，越往后次，越往后REM越
8、长。越长。NREM和和REM代表脑的不同功能状态，都是代表脑的不同功能状态，都是生理所需要的，尤生理所需要的，尤以以REM相对稳定很重要相对稳定很重要。第9页，本讲稿共30页Pharmacological sleep：有以下特点：有以下特点：REM缩短缩短*NREM/REM交替数增多，总睡眠时延长交替数增多，总睡眠时延长 *长期用药一旦停药易出现长期用药一旦停药易出现“反跳反跳”现象，现象，REM出现频率增加，时间延长，患者主诉多梦、恶梦增出现频率增加，时间延长，患者主诉多梦、恶梦增加，病人不愿停药，出现滥用加，病人不愿停药，出现滥用(abuse)现象，产生依赖现象，产生依赖和成瘾。和成瘾。第
9、10页，本讲稿共30页Classification of drugsI 苯二氮卓类（苯二氮卓类（benzodiazapines，BDZs）：）：地地西西泮泮（安安定定）、氯氯氮氮卓卓（利利眠眠宁宁）、硝硝西西泮泮（硝硝基基安安定定）、艾司唑仑（舒乐安定）等。艾司唑仑（舒乐安定）等。II 巴比妥类（巴比妥类（barbiturates）：）：苯苯巴巴比比妥妥（鲁鲁米米那那）、异异戊戊巴巴比比妥妥（阿阿米米妥妥）、司司可可巴巴比比妥妥（速可眠）、硫喷妥（速可眠）、硫喷妥 III 其它类其它类水合氯醛、甲丙氨酯（眠而通）水合氯醛、甲丙氨酯（眠而通）、丁螺环酮等。、丁螺环酮等。第11页，本讲稿共30页镇
10、静催眠药物临床应用概况镇静催眠药物临床应用概况苯二氮卓类为镇静催眠的主要药物，也用于抗焦苯二氮卓类为镇静催眠的主要药物，也用于抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫。较安全。虑、抗惊厥和抗癫痫。较安全。巴比妥类现主要用于麻醉、抗惊厥和抗癫痫。其巴比妥类现主要用于麻醉、抗惊厥和抗癫痫。其中枢抑制作用有明显量效关系。中枢抑制作用有明显量效关系。其它类偶用于镇静催眠。特点基本类似于巴比妥其它类偶用于镇静催眠。特点基本类似于巴比妥类。类。第12页，本讲稿共30页pharmacokineticsAbsorption 口服迅速吸收，口服迅速吸收，t1/2 44小时小时2 苯二氮卓类苯二氮卓类（benzodiazapine
11、s，BDZs）地西泮地西泮(Diazepam)又名：安定（又名：安定（valium)Distribution 容易通过血脑屏障和胎盘屏障，容易通过血脑屏障和胎盘屏障，血浆蛋白血浆蛋白结合率结合率99%Metabolisms 肝脏氧化，肝脏氧化，活性代谢物活性代谢物肝肠循环；主要肝肠循环；主要经肾排泄经肾排泄第13页，本讲稿共30页Pharmacological effects&clinical uses1.reducing anxiety抗焦虑作用：抗焦虑作用：用于以焦虑为主的神经官能症，可使焦虑、紧张、恐惧用于以焦虑为主的神经官能症，可使焦虑、紧张、恐惧等症状消除，疲倦、失眠、心悸和胃肠功能
12、紊乱得到改等症状消除，疲倦、失眠、心悸和胃肠功能紊乱得到改善善2.sedation and hypnosis镇静催眠作用：镇静催眠作用：缩短入睡潜伏期，减少觉醒次数，延长睡眠时间。缩短入睡潜伏期，减少觉醒次数，延长睡眠时间。NREMNREM与与REMREM交替次数增多，对交替次数增多，对REMREM缩短不明显缩短不明显长效催眠；长效催眠；iv 可使记忆暂时缺失，用于心脏电击复律前给药可使记忆暂时缺失，用于心脏电击复律前给药（因电击时会出现好多恐怖记忆）（因电击时会出现好多恐怖记忆）第14页，本讲稿共30页主要优点：主要优点：A 治疗指数高，大量亦不麻醉和中枢麻痹；治疗指数高，大量亦不麻醉和中枢
13、麻痹；B 无肝药酶诱导作用无肝药酶诱导作用；C 副作用小副作用小；D 耐受性、依赖性和成瘾性轻耐受性、依赖性和成瘾性轻作用部位作用部位作用部位作用部位可能为可能为大脑边缘系大脑边缘系，抑制边缘系统反复激活网状，抑制边缘系统反复激活网状结构，而对网状结构上行激活系统影响小，故而结构，而对网状结构上行激活系统影响小，故而对由于焦虑引起的失眠效好。对由于焦虑引起的失眠效好。第15页，本讲稿共30页抗惊厥作用强，可抗戊四唑，汉防己毒素诱发的惊厥。抗惊厥作用强，可抗戊四唑，汉防己毒素诱发的惊厥。临床用于临床用于破伤风、子痫、药物中毒引起的惊厥和小儿高热破伤风、子痫、药物中毒引起的惊厥和小儿高热惊厥惊厥3
14、.anticonvulsant effects抗惊厥作用抗惊厥作用Pharmacological effects&clinical uses4.antiepileptic effects抗癫痫抗癫痫iviv治疗治疗癫痫持续状态癫痫持续状态，首选！首选！因为有再分布，维持因为有再分布，维持 时间时间短（短（30-4030-40分钟），提倡分钟），提倡iviv后立即口服。后立即口服。硝西泮和氯硝西泮为常用的抗癫痫药硝西泮和氯硝西泮为常用的抗癫痫药第16页，本讲稿共30页6.other effects1）与其他中枢抑制药有协同作用，有麻醉增强作用，用与其他中枢抑制药有协同作用，有麻醉增强作用，用于麻
15、醉前给药于麻醉前给药。2）抑制夜间胃酸分泌（可降低抑制夜间胃酸分泌（可降低50%50%），适于胃炎和胃），适于胃炎和胃溃疡病人溃疡病人。Pharmacological effects&clinical uses5.muscle relaxation肌肌松松作作用用有有较较强强的的肌肌松松作作用用，使使肌张力下降肌张力下降用于：用于：脑血管意外，脊髓损伤等中枢性肌强直以及由腰肌劳脑血管意外，脊髓损伤等中枢性肌强直以及由腰肌劳损所致肌肉痉挛；用于小手术及胃镜、膀胱镜和麻醉前肌松损所致肌肉痉挛；用于小手术及胃镜、膀胱镜和麻醉前肌松第17页，本讲稿共30页Mechanisms of effectsBD
16、Z与与BDZ-R结合后，结合后，BDZ易化了易化了GABA与与GABAA-R的结合，的结合，Cl-通道开放，通道开放，Cl-内流，突触后膜超极化，增加内流，突触后膜超极化，增加GABA突触后抑制效应。突触后抑制效应。现认为，现认为，BDZ 可使可使Cl-通道开通道开放频度增加放频度增加。已知：已知：BDZ-R，GABAA-R和和Cl-通道相结合，在神经细通道相结合，在神经细胞膜上形成胞膜上形成GABAAR-Cl-通道复合物通道复合物（GABAAreceptor-Cl-channel complex,又称超分子又称超分子Supermolecular功能单功能单位）位），BDZ的作用是通过超分子功
17、能单位发出的。的作用是通过超分子功能单位发出的。第18页，本讲稿共30页第19页，本讲稿共30页一一般般剂剂量量无无毒毒，偶偶有有头头晕晕，思思想想不不集集中中，嗜嗜睡睡2.其他：偶有核黄疸，粒细胞降低，唾液、气管其他：偶有核黄疸，粒细胞降低，唾液、气管分泌增加，致畸（兔唇）。分泌增加，致畸（兔唇）。1.中枢毒性：共济失调（步态不稳，定向不准，中枢毒性：共济失调（步态不稳，定向不准，动作不协调）。反应与血药浓度有关动作不协调）。反应与血药浓度有关Untoward effects第20页，本讲稿共30页中效中效硝西泮（硝西泮（nitrazepam）：）：特点：特点：口服吸收好，作用较持久（维持睡
18、眠口服吸收好，作用较持久（维持睡眠6-8h)6-8h)；醒后；醒后无明显后遗效应。（兼抗癫痫作用）无明显后遗效应。（兼抗癫痫作用）短效短效艾司唑仑（艾司唑仑（estazolam），），又名：又名：舒乐安定舒乐安定。特点：特点：吸收快，吸收快，T T 1/21/2短；作用强，副作用小；兼抗癫痫、抗短；作用强，副作用小；兼抗癫痫、抗惊厥作用。惊厥作用。长效长效氟西泮（氟西泮（flurazepam）特点：特点：原形药起效快（达峰时原形药起效快（达峰时1h1h），代谢物），代谢物(去烷基氟西去烷基氟西泮）有活性，使作用持久（泮）有活性，使作用持久（T T 1/21/2 40-100h 40-100h）
19、。）。同类药物同类药物第21页，本讲稿共30页2.侧链取代基种类侧链取代基种类短链：如苯环，起效慢，短链：如苯环，起效慢，时间长。长链，有分支或双键：效强、快、短时间长。长链，有分支或双键：效强、快、短构效关系构效关系1.C5上两个氢原子被取代方有作用：烃、烯、芳上两个氢原子被取代方有作用：烃、烯、芳 香基香基。3.C5上其一为苯环所取代，具有抗癫痫作用。上其一为苯环所取代，具有抗癫痫作用。4.C2上的上的O为为S所取代，脂溶性所取代，脂溶性，效更强、快、，效更强、快、短，可静注。短，可静注。3 巴比妥类巴比妥类Barbiturates第22页，本讲稿共30页巴比妥酸巴比妥酸苯巴比妥苯巴比妥第
20、23页，本讲稿共30页分类分类 药物药物 起效起效/分分 维持维持/小时小时 临床应用临床应用 长效长效 苯巴比妥苯巴比妥 （phenobarbital）60 68 镇静、抗惊厥、抗癫痫镇静、抗惊厥、抗癫痫中效中效 异戊巴比妥异戊巴比妥 （amobarbital）45 36 镇静催眠、术前给药、镇静催眠、术前给药、抗惊厥抗惊厥短效短效 司可巴比妥司可巴比妥 （secobarbital）10 23 镇静催眠、术前给药、抗惊厥镇静催眠、术前给药、抗惊厥超短效超短效 硫喷妥硫喷妥 （thiopental）1 0.25 静脉麻醉、抗惊厥静脉麻醉、抗惊厥常用制剂及临床应用常用制剂及临床应用第24页，本讲
21、稿共30页1.镇静作用：镇静作用：选作用缓和、持续时间长的选作用缓和、持续时间长的苯巴比妥苯巴比妥（1/4-1/31/4-1/3催眠量）催眠量）用于用于甲亢、高血压、高热病人，可平息烦躁、焦虑和甲亢、高血压、高热病人，可平息烦躁、焦虑和 不安情绪不安情绪在较小剂量可引起镇静作用在较小剂量可引起镇静作用Pharmacological effects&clinical uses2.催眠作用：催眠作用：选中、短效的药物，因起效快，第二天后遗选中、短效的药物，因起效快，第二天后遗作用轻作用轻催眠特点：催眠特点：缩短缩短REM，停药反跳，多梦，恶梦。不宜长期用。，停药反跳，多梦，恶梦。不宜长期用。与其他
22、药物交替用与其他药物交替用。第25页，本讲稿共30页(1)与与GABAA受体和受体和Cl-通道复合物上的某些结合位通道复合物上的某些结合位 点结合，延长点结合，延长Cl-通道开放时间通道开放时间Mechanisms of action(2)抑制谷氨酸受体抑制谷氨酸受体(3)抑制电位依赖性抑制电位依赖性Ca2通道通道(4)大剂量抑制电压依赖性大剂量抑制电压依赖性Na通道通道(5)催眠剂量下主要催眠剂量下主要抑制脑干网状结构上行激活系统抑制脑干网状结构上行激活系统脑干网状结构接收感觉脑干网状结构接收感觉N上行传导束的侧枝传导冲动，经上行激上行传导束的侧枝传导冲动，经上行激活系统弥散投射于大脑皮层，
23、使处兴奋状态。活系统弥散投射于大脑皮层，使处兴奋状态。第26页，本讲稿共30页3.抗惊厥和抗癫痫抗惊厥和抗癫痫抗惊：苯巴比妥肌注用于小儿高热、子痫、破伤风、脑抗惊：苯巴比妥肌注用于小儿高热、子痫、破伤风、脑膜炎、脑溢血引起的惊厥；对由中枢兴奋药引起的惊厥，膜炎、脑溢血引起的惊厥；对由中枢兴奋药引起的惊厥，选用短或超短效巴比妥药静注。选用短或超短效巴比妥药静注。4.麻醉及麻醉前给药：麻醉及麻醉前给药：硫喷妥硫喷妥iviv，起麻醉或诱导麻醉作，起麻醉或诱导麻醉作 用用;长、中效药于手术前夜给予，消除紧张情绪长、中效药于手术前夜给予，消除紧张情绪5.肝药酶诱导作用：肝药酶诱导作用：加速自身代谢，加速
24、其它药物代谢加速自身代谢，加速其它药物代谢Pharmacological effects&clinical uses（continue)第27页，本讲稿共30页Untoward effects1.后遗效应：次日后遗效应：次日CNS（中枢神经系统）（中枢神经系统）抑制症状，精确思维、判断和精细操作抑制症状，精确思维、判断和精细操作 障碍。障碍。2.过敏反应：有过敏反应：有I型变态反应者，易出现眼型变态反应者，易出现眼 睑、面颊、唇部红斑性皮炎。睑、面颊、唇部红斑性皮炎。3.依赖性：成瘾停药戒断依赖性：成瘾停药戒断焦虑、失眠、焦虑、失眠、震颤、惊厥。震颤、惊厥。4.耐受性：与诱导肝药酶有关。耐受性
25、：与诱导肝药酶有关。第28页，本讲稿共30页BDZBDZ类与巴比妥类镇静催眠作用的比较类与巴比妥类镇静催眠作用的比较BDZBDZ类安全，过量也不会引起麻醉和中枢麻痹类安全，过量也不会引起麻醉和中枢麻痹（作用主要依赖于内源性（作用主要依赖于内源性GABAGABA）。）。BDZBDZ类无肝药酶诱导作用（巴比妥类有），耐受类无肝药酶诱导作用（巴比妥类有），耐受性轻。性轻。BDZBDZ类对类对REMREM影响小，停药后影响小，停药后REM“REM“反跳反跳”现象轻。现象轻。BDZBDZ嗜睡和运动失调等不良反应轻。嗜睡和运动失调等不良反应轻。第29页，本讲稿共30页4 其它类镇静催眠药其它类镇静催眠药水
26、合氯醛水合氯醛（chloral hydrate）：主用于对巴比妥有特异主用于对巴比妥有特异质的老人，口服、直肠给药均易吸收质的老人，口服、直肠给药均易吸收。刺激性大，肝肾刺激性大，肝肾损害。损害。甲丙氨酯（甲丙氨酯（meprobamatemeprobamate，安宁、眠尔通），安宁、眠尔通），临床用临床用于镇静催眠和抗焦虑。于镇静催眠和抗焦虑。丁螺环酮（丁螺环酮（buspironebuspirone）,又称布司哌隆又称布司哌隆作用机制：作用机制：5 5HTHT1A1A受体部分激动剂；受体部分激动剂；主要用于抗焦虑，和伴有焦虑的失眠、抑郁症等。主要用于抗焦虑，和伴有焦虑的失眠、抑郁症等。第30页，本讲稿共30页