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1、精神药物及其应用新进展精神药物及其应用新进展10/19/20221本讲稿第一页，共八十页内内 容容抗精神病药抗抑郁药抗躁狂药抗焦虑药10/19/20222本讲稿第二页，共八十页抗精神病药抗精神病药10/19/20223本讲稿第三页，共八十页精神分裂症的症状群精神分裂症的症状群阳性症状阳性症状阳性症状阳性症状焦虑抑郁焦虑抑郁焦虑抑郁焦虑抑郁阴性症状阴性症状阴性症状阴性症状敌对攻击敌对攻击敌对攻击敌对攻击认知症状认知症状认知症状认知症状10/19/20224本讲稿第四页，共八十页抗精神病药的分类抗精神病药的分类典型抗精神病药（typical antipsychotics）非典型抗精神病药(atyp
2、ical antipsychotics)10/19/20225本讲稿第五页，共八十页多巴胺假说的更新多巴胺假说的更新多巴胺假说的更新多巴胺假说的更新 精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感性增加或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感性增加或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感性增加或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感性增加或代谢增加
3、，而是多巴胺受体的敏感性增加或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感性增加 DADADA受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临床症状群有关床症状群有关床症状群有关床症状群有关床症状群有关床症状群有关 原发性前额叶原发性前额叶原发性前额叶原发性前额叶原发性前额叶原发性前额叶DADADA功能降低功能降低功能降低功能降低功能降低功能降低引起阴性症状引起阴性症状引
4、起阴性症状引起阴性症状引起阴性症状引起阴性症状 继发性皮质下继发性皮质下继发性皮质下继发性皮质下继发性皮质下继发性皮质下DADADA系统脱抑制、系统脱抑制、系统脱抑制、系统脱抑制、系统脱抑制、系统脱抑制、DADADA功能亢进功能亢进功能亢进功能亢进功能亢进功能亢进引起阳引起阳引起阳引起阳引起阳引起阳性症状性症状性症状性症状性症状性症状10/19/20226本讲稿第六页，共八十页多巴胺假说的更新多巴胺假说的更新多巴胺假说的更新多巴胺假说的更新 DADADA阻断药物对精神分裂症有治疗作用，经典抗精神病药主要阻断阻断药物对精神分裂症有治疗作用，经典抗精神病药主要阻断阻断药物对精神分裂症有治疗作用，经
5、典抗精神病药主要阻断阻断药物对精神分裂症有治疗作用，经典抗精神病药主要阻断阻断药物对精神分裂症有治疗作用，经典抗精神病药主要阻断阻断药物对精神分裂症有治疗作用，经典抗精神病药主要阻断DADADA传递传递传递传递传递传递 经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状 D D D D D D1 1 1 11 1
6、受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制，而受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制，而受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制，而受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制，而受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制，而受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制，而D D D D D D2 2 2 22 2受体的激受体的激受体的激受体的激受体的激受体的激动作用与谷氨酸能系统的作用相一致，有行为激活作用动作用与谷氨酸能系统的作用相一致，有行为激活作用动作用与谷氨酸能系统的作用相一致，有行为激活作用动作用与谷氨酸能系统的作用相一致，有行为激活作用动作用与谷氨酸能系统的作用相一致，有行为激活作用动作用与谷氨酸能系统的作用相一
7、致，有行为激活作用 精神分裂症患者前额叶皮质精神分裂症患者前额叶皮质精神分裂症患者前额叶皮质精神分裂症患者前额叶皮质精神分裂症患者前额叶皮质精神分裂症患者前额叶皮质5-5-5-HTHTHT能机制的改变，表明大脑皮层能机制的改变，表明大脑皮层能机制的改变，表明大脑皮层能机制的改变，表明大脑皮层能机制的改变，表明大脑皮层能机制的改变，表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DADADADADADA能活动亢进能活动
8、亢进能活动亢进能活动亢进能活动亢进能活动亢进10/19/20227本讲稿第七页，共八十页多巴胺与抗精神病药多巴胺与抗精神病药D2阻断可能是抗精神病药所必须的阻断可能是抗精神病药所必须的,目前凡是临床有效的抗目前凡是临床有效的抗精神病药无一例外地必然有精神病药无一例外地必然有D2受体阻滞的特点受体阻滞的特点中脑边缘叶中脑边缘叶D2受体拮抗可改善阳性症状受体拮抗可改善阳性症状中脑皮层中脑皮层DA阻断与阴性症状加剧有关阻断与阴性症状加剧有关黑质黑质-纹状体和中脑皮层纹状体和中脑皮层5-HT2A阻断阻断:增强增强DA传导传导,改善改善阴性症状和减少阴性症状和减少EPSs发生发生10/19/20228本
9、讲稿第八页，共八十页多巴胺通路与经典抗精神病药多巴胺通路与经典抗精神病药 黑质纹状体通路黑质纹状体通路EPSs 中脑边缘通路中脑边缘通路抗精神病作用抗精神病作用 中脑皮质通路中脑皮质通路多种作用（阴性症状）多种作用（阴性症状）结节漏斗通路结节漏斗通路催乳素分泌催乳素分泌10/19/20229本讲稿第九页，共八十页经典抗精神病药作用机制经典抗精神病药作用机制对中脑对中脑-大脑皮层和中脑大脑皮层和中脑-边缘系统多巴胺通路的边缘系统多巴胺通路的D2受受体阻断效应：阳性症状的疗效和继发认知和阴性症状体阻断效应：阳性症状的疗效和继发认知和阴性症状对黑质对黑质-纹状体多巴胺通路的纹状体多巴胺通路的D2受体
10、阻断效应：运动障碍受体阻断效应：运动障碍和和EPSsD2受体占有与抗精神病作用的相关性受体占有与抗精神病作用的相关性：6570%为有效为有效阈值，阈值，80%时，时，EPSs氯氮平改变了抗精神病药的基本特性氯氮平改变了抗精神病药的基本特性D2受体阻断机制受体阻断机制10/19/202210本讲稿第十页，共八十页经典抗精神病药经典抗精神病药受体结合特征受体结合特征:主要为主要为D2受体受体疗效疗效:阳性症状为主阳性症状为主不良反应不良反应:EPSs,TD、心动过速、心动过速、S-T改变改变 、Q-Tc延长、猝死、体重增加延长、猝死、体重增加 、性功能减退、认知损害、继发、性功能减退、认知损害、继
11、发 性阴性症状性阴性症状依从性：依从性：差差10/19/202211本讲稿第十一页，共八十页5-HT与抗精神病药与抗精神病药 50年代有人提出精神分裂症与大脑5-HT异常有关 5-HT是一种重要单胺递质,与心境障碍、焦虑、自杀、精神分裂症的病因学有关 精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进 阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点火受到抑制所致，而对5-HT2的拮抗能恢复多巴胺能神经元的这一功能，从而改善阴性症状来治疗精神分裂症 对黑质纹状体DA拮抗可致EPSs，而对5-HT2的拮抗解除了其对DA的抑制，使DA的释放轻度增加
12、，抵消了部分DA拮抗作用，减少EPSs10/19/202212本讲稿第十二页，共八十页5-HT2A受体的重要性受体的重要性 5-5-HT2A受体是非典型抗精神病药和抗抑郁药主要作受体是非典型抗精神病药和抗抑郁药主要作受体是非典型抗精神病药和抗抑郁药主要作受体是非典型抗精神病药和抗抑郁药主要作用位点用位点用位点用位点 阴性症状与阴性症状与阴性症状与阴性症状与5-5-HTHT2A2A功能亢进可能有关功能亢进可能有关功能亢进可能有关功能亢进可能有关 阻滞阻滞阻滞阻滞5-5-HTHT2A2A可以减少可以减少可以减少可以减少EPSsEPSs 致幻剂致幻剂致幻剂致幻剂LSDLSD与与与与5-5-HTHT2
13、A2A有高度选择性结合有高度选择性结合有高度选择性结合有高度选择性结合 阻滞阻滞阻滞阻滞5-5-HTHT2A2A可以提高可以提高可以提高可以提高5-5-HTHT1A1A兴奋性，改善抑郁及焦虑兴奋性，改善抑郁及焦虑兴奋性，改善抑郁及焦虑兴奋性，改善抑郁及焦虑10/19/202213本讲稿第十三页，共八十页DA和和5-HT假说之间的联系假说之间的联系 5-5-HTHT2A2A拮抗剂能使拮抗剂能使拮抗剂能使拮抗剂能使DADA神经元的电生理特性恢复从而改善阴性症神经元的电生理特性恢复从而改善阴性症神经元的电生理特性恢复从而改善阴性症神经元的电生理特性恢复从而改善阴性症状状状状 5-5-HTHT2A2A
14、拮抗剂能使拮抗剂能使拮抗剂能使拮抗剂能使PCPPCP诱发的诱发的诱发的诱发的DADA功能紊乱恢复功能紊乱恢复功能紊乱恢复功能紊乱恢复 5-5-HTHT2A2A拮抗剂能使黑质纹状体拮抗剂能使黑质纹状体拮抗剂能使黑质纹状体拮抗剂能使黑质纹状体DADA释放轻度增加减少释放轻度增加减少释放轻度增加减少释放轻度增加减少EPSsEPSs 5-HT5-HT2A2A/D/D2 2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的重要标平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的重要标平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的重要标平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的重要标志志志志SDAsSDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶通过选择性阻断
15、纹状体、前额叶通过选择性阻断纹状体、前额叶通过选择性阻断纹状体、前额叶5-5-HTHT2A2A来增加来增加来增加来增加DADA释放释放释放释放10/19/202214本讲稿第十四页，共八十页高高5-5-HTHT2A2A拮抗（超出对拮抗（超出对D D2 2的拮抗）：的拮抗）：多受体作用机制：以多受体作用机制：以D D2 2拮抗为基础，强调拮抗为基础，强调DA/5-HTDA/5-HT、DA/GlutamateDA/Glutamate、DA/AchDA/Ach和和DA/Glutamate/5-HTDA/Glutamate/5-HT相互作用的动态平衡相互作用的动态平衡D D2 2受体占有的快速解离：受
16、体占有的快速解离：持续的持续的D2受体占有并非抗精神病药疗效所必备受体占有并非抗精神病药疗效所必备的特性，当内源性的特性，当内源性DA浓度较高时更具竞争性浓度较高时更具竞争性受体亚型选择性作用：受体亚型选择性作用：D4拮抗拮抗、D D2 2部分激动、部分激动、D D1 1激动；激动；5-5-HTHT1A1A激动、激动、5-5-HTHT2A2A拮抗；甘氨酸位点激动、拮抗；甘氨酸位点激动、NMDANMDA激动与谷氨酸释放抑制、激动与谷氨酸释放抑制、AMPA/KAAMPA/KA拮抗；拮抗；1和2拮抗；拮抗；M M2 2、4 4激动和激动和M M1 1、3 3、5 5拮抗拮抗不同脑区相对选择性作用：不
17、同脑区相对选择性作用：非典型抗精神病药作用机制非典型抗精神病药作用机制10/19/202215本讲稿第十五页，共八十页抗精神病药受体亲和力比较抗精神病药受体亲和力比较抗精神病药受体亲和力比较抗精神病药受体亲和力比较 Ki Ki(nmol)(nmol)药物药物药物药物药物药物D1D1D1D2 5HT2AD2 5HT2AD2 5HT2AM1M1M1 1 1 1H1H1H1 剂剂剂剂剂剂量量量量量量mg/dmg/dmg/d氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇 252525 1 1 1 7878781475147514754646463630363036306-206-206-20利培酮利
18、培酮利培酮利培酮利培酮利培酮7575753 3 30.60.60.61000100010002 221551551552-62-62-6奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平3131311111114 441.91.91.91919197 775-205-205-20氯氮平氯氮平氯氮平氯氮平氯氮平氯氮平8585851251251251212121.91.91.97 7 76 66200-600200-600200-600喹硫平喹硫平喹硫平喹硫平喹硫平喹硫平4554554551601601602202202201201201207 77111111150-750150-750150-750齐哌西酮
19、齐哌西酮齐哌西酮齐哌西酮齐哌西酮齐哌西酮3303303309.79.79.70.310.310.315000500050001212125.35.35.380-200 80-200 80-200 10/19/202216本讲稿第十六页，共八十页抗精神病药受体阻滞作用与临床效应抗精神病药受体阻滞作用与临床效应抗精神病药受体阻滞作用与临床效应抗精神病药受体阻滞作用与临床效应 D1D1D1 抑制抑制抑制抑制抑制抑制TDTDTD D2 D2 D2 抗阳性症状、止吐抗阳性症状、止吐抗阳性症状、止吐抗阳性症状、止吐抗阳性症状、止吐抗阳性症状、止吐 EPSsEPSsEPSs、泌乳泌乳泌乳泌乳泌乳泌乳 D4D
20、4D4 抗阳性症状抗阳性症状抗阳性症状抗阳性症状抗阳性症状抗阳性症状 1 11 镇静镇静镇静镇静镇静镇静 低血压、性障碍低血压、性障碍低血压、性障碍低血压、性障碍低血压、性障碍低血压、性障碍 2 2 2 抗抑郁抗抑郁抗抑郁抗抑郁抗抑郁抗抑郁 性功能障碍性功能障碍性功能障碍性功能障碍性功能障碍性功能障碍 5 5 5HT1aHT1aHT1a 抗抑郁、抗焦虑抗抑郁、抗焦虑抗抑郁、抗焦虑抗抑郁、抗焦虑抗抑郁、抗焦虑抗抑郁、抗焦虑 5 5 5HT1bHT1bHT1b 镇静、抗躁狂镇静、抗躁狂镇静、抗躁狂镇静、抗躁狂镇静、抗躁狂镇静、抗躁狂 5 5 5HT2HT2HT2 抗阴性症状、抗抗阴性症状、抗抗阴性
21、症状、抗抗阴性症状、抗抗阴性症状、抗抗阴性症状、抗EPSEPSEPS 体重增加体重增加体重增加体重增加体重增加体重增加(5(5(5HT2c)HT2c)HT2c)5HT3 5HT3 5HT3 改善认知、抑制呕吐改善认知、抑制呕吐改善认知、抑制呕吐改善认知、抑制呕吐改善认知、抑制呕吐改善认知、抑制呕吐 H1H1H1 镇静、抗焦虑镇静、抗焦虑镇静、抗焦虑镇静、抗焦虑镇静、抗焦虑镇静、抗焦虑 过度镇静、体重增加过度镇静、体重增加过度镇静、体重增加过度镇静、体重增加过度镇静、体重增加过度镇静、体重增加 M1M1M1 抗抗抗抗抗抗EPSsEPSsEPSs 认知损害、自主神经认知损害、自主神经认知损害、自主
22、神经认知损害、自主神经认知损害、自主神经认知损害、自主神经 系统症状系统症状系统症状系统症状系统症状系统症状受体受体受体受体 治疗作用治疗作用治疗作用治疗作用 不良反应不良反应不良反应不良反应10/19/202217本讲稿第十七页，共八十页抗精神病药受体药理学特点比较抗精神病药受体药理学特点比较抗精神病药受体药理学特点比较抗精神病药受体药理学特点比较氟哌啶醇氟哌啶醇氯氮平氯氮平利培酮利培酮奥氮平奥氮平H1 15-HT2MUSCD2D1 2喹硫平喹硫平10/19/202218本讲稿第十八页，共八十页新一代抗精神病药的疗效新一代抗精神病药的疗效阳性症状阳性症状:新型抗精神病药优于或等同经典新型抗精
23、神病药优于或等同经典 抗精神病药抗精神病药 阴性症状阴性症状:新型抗精神病药优于经典抗精神新型抗精神病药优于经典抗精神 病药对原发性阴性症状可能有效病药对原发性阴性症状可能有效其它症状其它症状:焦虑焦虑/抑郁和认知症状明显优于经抑郁和认知症状明显优于经 典抗精神病药，敌对攻击与经典抗精神病药典抗精神病药，敌对攻击与经典抗精神病药 相近相近10/19/202219本讲稿第十九页，共八十页新一代抗精神病药的优缺点新一代抗精神病药的优缺点优点优点:EPSs、TD少或无少或无 利培酮和奥氮平无严重心血管不良反应利培酮和奥氮平无严重心血管不良反应 迄今未发现过量中毒报道迄今未发现过量中毒报道 较少增加催
24、乳素分泌（利培酮和阿密舒必利除外）较少增加催乳素分泌（利培酮和阿密舒必利除外）较少发生性功能障碍较少发生性功能障碍缺点缺点:体重增加体重增加(5-HT2C、H1受体阻断受体阻断)体位性低血压体位性低血压(1受体阻断受体阻断)过度镇静过度镇静(H1受体阻断受体阻断)抗胆碱能不良反应抗胆碱能不良反应(M1受体阻断受体阻断)10/19/202220本讲稿第二十页，共八十页根据药理作用分类根据药理作用分类非典型抗精神病药非典型抗精神病药非典型抗精神病药的受体结合特性非典型抗精神病药的受体结合特性5HT2A D2主要分三类：主要分三类：主要为主要为5-HT2A/D2：维思通、齐哌西酮和寿廷多维思通、齐哌
25、西酮和寿廷多多受体结合：氯氮平、奥氮平、喹硫平和佐替平多受体结合：氯氮平、奥氮平、喹硫平和佐替平选择性作用于选择性作用于D2：阿米舒必利、阿立哌唑阿米舒必利、阿立哌唑10/19/202221本讲稿第二十一页，共八十页5HT2A/D2受体阻断剂具有良受体阻断剂具有良好的疗效和最佳的耐受好的疗效和最佳的耐受性性。非典型药物的多受体作用非典型药物的多受体作用1、多受体，疗效更好？、多受体，疗效更好？2、多受体作用，不良反应多。、多受体作用，不良反应多。奥氮平：多受体作用奥氮平：多受体作用5HT2A，2C、3、6；D2、D1、D3、D4、1、H1、M1(11种受体种受体)喹硫平：多受体作用喹硫平：多受
26、体作用5HT2A，5HT6、5HT7；D2、1、2、H1(7种受体种受体)洛沙平洛沙平:多受体作用多受体作用5HT2A、6、7；D2、1、4；M1、H1、1、NRI(10种受体作种受体作用用)佐替平：多受体作用佐替平：多受体作用5HT2A、2C、6、7；D2、1、3、4；H1、1；10/19/202222本讲稿第二十二页，共八十页氯氮平受体作用很复杂氯氮平受体作用很复杂临床应用：临床应用：1、可能最有效，但也最危险、可能最有效，但也最危险2、可减轻冲动和激越、可减轻冲动和激越3、可减少、可减少TD发生发生4、可降低自杀率、可降低自杀率5、但非一线用药、但非一线用药6、粒缺发生率、粒缺发生率0.
27、5-2%，监测，监测WBC，半半 年内每周一次，以后每二周一次年内每周一次，以后每二周一次7、增加癫痫的危险，超过、增加癫痫的危险，超过500mg/d，须加服须加服抗痉挛药，抗痉挛药，EEG监测监测8、明显增加体重，升高血糖、血脂、明显增加体重，升高血糖、血脂9、明显的抗胆碱副作用、明显的抗胆碱副作用10、镇静、口涎、镇静、口涎11、合并用药、增加严重合并症发生、合并用药、增加严重合并症发生以上影响生活质量和用药依从性以上影响生活质量和用药依从性10/19/202223本讲稿第二十三页，共八十页第二代抗精神病药陆续引进第二代抗精神病药陆续引进Risperidone(Risperdal):Apr
28、il 1997 Olanzapine(Zyprexa):April 1999 Quetiapine(Seroquel):Oct.2001 Abilify(Generic):Dec.200410/19/202224本讲稿第二十四页，共八十页抗精神病药市场(处方情况)传统药物及氯氮平占所有患者的传统药物及氯氮平占所有患者的6363；维思通为；维思通为2020 (稳定期急性期病人稳定期急性期病人)2005Q3 IMS10/19/202225本讲稿第二十五页，共八十页抗抑郁药抗抑郁药10/19/202226本讲稿第二十六页，共八十页抗抑郁药的发展 1950-1960年 酶抑制剂 再摄取抑制剂 受体激动
29、/阻断剂 其他 MAOIS（非选择性）TCAS（非选择性）萝芙木中草药1970-1980年 亚型选择性 选择性NE 选择性5HT 米安舍林 MAO-AIS 再摄取抑制剂 RI 曲唑酮 （如马普替林）（如氯丙咪嗪）1990-2000年 选择性可逆性MAOI 瑞玻西汀 SSRIs 曲唑酮 达体朗 SNRIs SARI NDRI 度洛西汀 尼法唑酮 氨非他酮 吗氯贝胺 米氮平 中草药等10/19/202227本讲稿第二十七页，共八十页西酞普兰(艾司西酞普兰)氟西汀氟伏沙明帕罗西汀舍曲林三环三环类类MAOIRIMASARISNRI-文拉法辛XR度洛西汀NDRI丁氨苯丙酮-SR米氮平,米安色林NaSSA
30、吗氯贝胺曲唑酮抗抑郁药抗抑郁药（2006）经典的经典的选择性的选择性的非选择性的非选择性的苯乙肼反苯环丙胺SSRINRI瑞波西汀10/19/202228本讲稿第二十八页，共八十页药物对药物对5-HT和和NE的选择性的选择性KiS(Ki Uptake NA/Ki Uptake 5-HT)双重作用的药双重作用的药选择选择NE的药的药选择选择5-HT的药的药0.0010.1101000去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪丙咪嗪丙咪嗪阿米替林阿米替林度洛西汀度洛西汀文拉法辛文拉法辛氟西汀氟西汀帕罗西汀帕罗西汀舍曲林舍曲林瑞波西汀瑞波西汀西酞普兰西酞普兰米那普仑米那普仑Clomipramine10/19/202229本
31、讲稿第二十九页，共八十页5-HT、NE和DA在CNS中的作用5-HT、NE的作用：情绪、认知、行为、睡眠、食欲、感知觉、伤害感受、调节交感神经系统、温度调节DA的作用：情绪、认知、运动功能、动机、躯动力、攻击性、愉快感10/19/202230本讲稿第三十页，共八十页不同的单胺神经递质在抑郁症中可能扮不同的单胺神经递质在抑郁症中可能扮演不同的角色演不同的角色能量兴趣冲动食欲性欲攻击驱动力动机心情情绪认知功能焦虑激惹NE5-HTDA摘自J.Clin.Psychiatry 2000;60(9):623-63110/19/202231本讲稿第三十一页，共八十页5-HT、NE功能不足的表现5-HT：抑郁
32、情绪、焦虑、惊恐发作、恐怖症、强迫症、对食物的渴求、贪食NE：注意力不集中、记忆力下降、信息加工过程缓慢、精神运动迟滞、疲乏10/19/202232本讲稿第三十二页，共八十页抗抑郁药虽然有不同的作用抗抑郁药虽然有不同的作用抗抑郁药虽然有不同的作用抗抑郁药虽然有不同的作用模式，但均影响着模式，但均影响着模式，但均影响着模式，但均影响着NE和和和和(或或)5-HT)5-HT NE和5-HT在抗抑郁药作用机制方面起着重要作用10/19/202233本讲稿第三十三页，共八十页抗抑郁药物作用机理一、突触前膜再摄取抑制作用二、自受体阻断作用增加相关递质释放三、突触后膜受体激动或阻断四、单胺氧化酶抑制10/
33、19/202234本讲稿第三十四页，共八十页TCAs&MAO-IClassExampleMode ofactionEfficacy CV sideeffectsToxic inoverdoseTCAsimipramineamitriptylinere-uptakeinhibitor+MAO-Itranylcy-prominemoclobemideMAO-inh.+药理作用广泛本讲稿第三十五页，共八十页SSRIs的作用机理一、抑制5-HT再摄取二、增加5-HT释放三、5-HT1A/5-HT1B/1D受体去敏四、其他10/19/202236本讲稿第三十六页，共八十页SSRIs及其他药理作用选择性本
34、讲稿第三十七页，共八十页NaSSA的作用机理 一、米氮平是中枢神经元突触前膜2受体拮抗剂，增强NE、5-HT系统的神经传递 二、2受体阻断促进NE释放，促进5-HT神经元的5-HT点燃 三、促进5-HT释放 四、阻断突触后膜5-HT2、5-HT3受体10/19/202238本讲稿第三十八页，共八十页SNRI&NaSSA 分类分类代表代表作用机制作用机制效果效果CV 副副作用作用过量毒性过量毒性SNRIvenlafaxineNA/5-HT re-uptakeinhibitor+-NaSSAmirtazapineNA/5-HT 2-antagonist+-治疗作用广泛本讲稿第三十九页，共八十页CY
35、P2D6CYP2D6CYP3A4CYP3A4SSRIs的药理特性的药理特性 SRISRINRINRI SRISRISSRISSRICYP3A4CYP2D6SRISRINRINRI55HTHT2C2CSSRISSRI 氟西汀氟西汀 氟伏沙明氟伏沙明氟伏沙明氟伏沙明 帕罗西汀帕罗西汀帕罗西汀帕罗西汀 DRIDRISRISRISSRISSRI 舍曲林舍曲林舍曲林舍曲林m-AChm-AChNOSNOSSSRISSRICYP 1A2CYP 1A2SRISRISSRISSRI 西酞普兰西酞普兰S SAdapted from Stahl SM.J Clin Psychiatry 59:12,199810/1
36、9/202240本讲稿第四十页，共八十页神经神经神经神经递质活动和受体结合的副作用递质活动和受体结合的副作用递质活动和受体结合的副作用递质活动和受体结合的副作用性功能障碍Activating side effects5HT2 激动激动镇静/困倦体重增加H1 阻断阻断ACh 阻断阻断视物模糊口干便秘窦速尿潴留记忆障碍恶心5-HT3 激动激动胃肠道功能紊乱激活效应5-HT 再再摄取摄取抑制抑制口干尿潴留 激活效应震颤NE 再再摄取摄取抑制抑制体位性低血压头晕反射性窦速Alpha2 阻断阻断阴茎异常勃起Alpha1 阻断阻断DA 再再摄取抑制摄取抑制精神运动激活精神病Richelson E.Curr
37、ent Psychiatric Therapy.1993;232-239抗抑郁抗抑郁药药10/19/202241本讲稿第四十一页，共八十页SSRI,何为选择性？是指选择性地作用于5-HT再摄取超过NE的再摄取(5-HT/NE)而对所有的5-TH亚型的作用是非选择性的 也就是说，也就是说，SSRISSRI是通过阻断是通过阻断5-HT5-HT的再摄取来的再摄取来增加增加5-HT5-HT的含量，并且兴奋了所有的含量，并且兴奋了所有5-HT5-HT的亚型。的亚型。而对其他神经递质几乎无影响。而对其他神经递质几乎无影响。10/19/202242本讲稿第四十二页，共八十页兴奋或阻断兴奋或阻断5-HT受体不
38、同亚型受体不同亚型引起的不同临床效应引起的不同临床效应5-HT1受体兴奋5-HT2受体兴奋5-HT3受体兴奋抗抑郁抗抑郁性功能障碍性功能障碍恶心恶心抗焦虑抗焦虑焦虑不安焦虑不安呕吐呕吐头晕头晕激越激越头疼头疼失眠失眠5-HT2受体阻断5-HT3受体阻断缓解抑郁缓解抑郁减轻焦虑减轻焦虑减轻焦虑减轻焦虑减少恶心减少恶心防止头疼防止头疼增强记忆增强记忆体重增加体重增加 改善改善睡眠睡眠10/19/202243本讲稿第四十三页，共八十页SSRI的药效学特性和临床意义的药效学特性和临床意义药效学特性药效学特性药效学特性药效学特性临床意义临床意义临床意义临床意义与与 和和 肾上腺素能肾上腺素能受体亲和力低
39、受体亲和力低与多巴胺受体亲和力低与多巴胺受体亲和力低与胆碱能受体亲和力低与胆碱能受体亲和力低对心血管系统影响小对心血管系统影响小心动过速、心悸、体位性低血压、头心动过速、心悸、体位性低血压、头晕等晕等无锥体外系的副反应无锥体外系的副反应震颤、共济失调等震颤、共济失调等无镇静样副反应，对患者的认知无镇静样副反应，对患者的认知和精神运动性活动无损害和精神运动性活动无损害低血压、镇静、头晕、体重增加等低血压、镇静、头晕、体重增加等抗胆碱能方面的副反应很少抗胆碱能方面的副反应很少口干、视物模糊、心动过速、便秘、口干、视物模糊、心动过速、便秘、尿储留等尿储留等与组胺受体亲和力低与组胺受体亲和力低10/1
40、9/202244本讲稿第四十四页，共八十页SSRI的特点小结（优点）1.疗效与三环类相当2.起效时间1-3周或以上 3.除5-HT外对其他受体几乎没有影响，因此副作用少4.不降低抽搐阈值，因此不会像三环类那样促发EP5.对心脏没有毒性，用于心脏病人较安全6.大多数的半衰期较长，每天只需要服药一次7.过量服用安全性较大10/19/202245本讲稿第四十五页，共八十页SSRI的特点小结（缺点）1.因为激动5-HT2受体，影响性功能,长期用药时依从性受影响2.因为激动5-HT3受体，产生恶心、呕吐、食欲下降等副反应，刚开始用药时尤其明显3.某些SSRI抑制P450同功酶2D6和3A4，会干扰不少抗
41、精神病药物和三环类药物以及某些躯体疾病治疗药物的代谢4.对抑郁症的疗效尚未突破，对严重抑郁或伴自杀的病例的疗效还不太理想，须注意10/19/202246本讲稿第四十六页，共八十页尽管如此，迄今SSRI仍是临床上一线的抗抑郁药氟西汀氟西汀帕罗西汀帕罗西汀舍曲林舍曲林西酞普兰西酞普兰氟伏沙明氟伏沙明10/19/202247本讲稿第四十七页，共八十页获得并保持康复既需要疗效，获得并保持康复既需要疗效，也需要良好的耐受性也需要良好的耐受性10/19/202248本讲稿第四十八页，共八十页中断中断中断中断治疗的影响因素治疗的影响因素治疗的影响因素治疗的影响因素与与病人交流不病人交流不良良 给予给予的治疗
42、不的治疗不符合患者的需符合患者的需要要 治疗治疗持续时间持续时间不足不足 n动机不强；不喜欢服药；病耻感n没有可察觉的症状缓解n过早认为症状已经解决n药物费用 n副反应n起效慢n复杂的加量和减量方案n对共病症状无效医师相医师相关问题关问题病人相病人相关问题关问题药物相药物相关问题关问题Masand P.Clinical Therapeutics 2003.10/19/202249本讲稿第四十九页，共八十页对治疗无效的循证规则系统对治疗无效的循证规则系统 评估疗效评估疗效增效剂增效剂换药换药合用合用巩固巩固Kennedy,Lam et al,Can J Psychiatry,2001:46(Su
43、ppl 1):S1-92Kennedy,Lam et al,Can J Psychiatry,2001:46(Suppl 1):S1-92证据证据水平 I水平 II水平 III最佳最佳部分有效或无效部分有效或无效缓解缓解10/19/202250本讲稿第五十页，共八十页换药后约换药后约换药后约换药后约50%50%的病人有效的病人有效的病人有效的病人有效转换转换有效率有效率SSRI to TCA46-73%SSRI to 其它 SSRI50-60%SSRI to 文拉法辛33-70%SSRI to丁氨苯丙酮丁氨苯丙酮56%SSRI to米氮平米氮平67%Howland RH,Thase M.J P
44、ract Psych 1999;5:216-2310/19/202251本讲稿第五十一页，共八十页抗抑郁药合并使用抗抑郁药合并使用抗抑郁药合并使用抗抑郁药合并使用:综述综述综述综述合用MAOI+TCASSRI+TCASSRI+SSRISSRI/SNRI+丁氨苯丙酮SSRI+吗氯贝胺SSRI+NaSSALam et al,J Clin Psychiatry 2002Lam et al,J Clin Psychiatry 2002证据开放/RCT开放/RCT 开放开放开放开放/RCTx3结果75/135(56%)85/139(61%)12/13 (92%)35/46 (76%)14/30 (47%
45、)43/73 (59%)l结论:在难治性抑郁症中支持合并使用抗抑郁药策略的证据还非常少。10/19/202252本讲稿第五十二页，共八十页合并使用抗抑郁药的风险和好处合并使用抗抑郁药的风险和好处合并使用抗抑郁药的风险和好处合并使用抗抑郁药的风险和好处好处增加作用机制协同效应?建立在对第一个药物部分有效的基础上目标定在特定的残留症状?较低的个体化剂量 较少的副作用?第二个药物“治疗”第一个药物的副作用?Lam et al,J Clin Psychiatry 2002Lam et al,J Clin Psychiatry 2002风险风险永远都不能确定是永远都不能确定是否两个药物都是必否两个药物都
46、是必要的要的增加坚持治疗方案增加坚持治疗方案的负担的负担?更多副作用更多副作用?比单药治疗更贵比单药治疗更贵?10/19/202253本讲稿第五十三页，共八十页Flu-like symptoms Flu-like symptoms 感冒样症状感冒样症状感冒样症状感冒样症状Insomnia Insomnia 失眠失眠失眠失眠Nausea Nausea 恶心恶心恶心恶心Imbalance Imbalance 平衡失调平衡失调平衡失调平衡失调Sensory Disturbances Sensory Disturbances 感觉障碍感觉障碍感觉障碍感觉障碍Hyperarousal(agitation
47、)Hyperarousal(agitation)唤醒过度（激越）唤醒过度（激越）唤醒过度（激越）唤醒过度（激越）FINISHBerber M,et al.,J Clin Psych 1998;59:5抗抑郁药撤药综合征抗抑郁药撤药综合征抗抑郁药撤药综合征抗抑郁药撤药综合征10/19/202254本讲稿第五十四页，共八十页抗抑郁药出现撤药综合征的风险抗抑郁药出现撤药综合征的风险抗抑郁药出现撤药综合征的风险抗抑郁药出现撤药综合征的风险Reesal R.The Canadian Journal of Diagnosis,Nov 1999Reesal R.The Canadian Journal of
48、 Diagnosis,Nov 1999 中中中中氟伏沙明氟伏沙明氟伏沙明氟伏沙明高高高高帕罗西汀帕罗西汀帕罗西汀帕罗西汀文拉法辛文拉法辛文拉法辛文拉法辛TCAsTCAsMAOIsMAOIs低低低低西酞普兰西酞普兰西酞普兰西酞普兰氟西汀氟西汀氟西汀氟西汀舍曲林舍曲林舍曲林舍曲林丁氨苯丙酮丁氨苯丙酮丁氨苯丙酮丁氨苯丙酮米氮平米氮平米氮平米氮平10/19/202255本讲稿第五十五页，共八十页药物药物 通常通常有效有效 剂量剂量范围范围 剂量剂量(mg/天天)西酞普兰西酞普兰20-40 mg10-60 mg氟西汀氟西汀20-40 mg10-80 mg氟伏沙明氟伏沙明100-200 mg50-300
49、mg帕罗西汀帕罗西汀20-40 mg10-60 mg舍曲林舍曲林50-100 mg50-200 mgAdapted from Canadian Guidelines 2001,Compendium of Pharmaceuticals and Specialties,2001SSRIs SSRIs 剂量剂量剂量剂量使用使用使用使用10/19/202256本讲稿第五十六页，共八十页总结总结总结总结抑郁症是一种慢性的和/或高度复发的疾病治疗目标不能仅仅满足短期疗效，应该着重完全缓解以达到长期康复的目标。长期使用耐受性（好）以及持久的疗效是病人坚持服药的关键。10/19/202257本讲稿第五十七页
50、，共八十页抗躁狂药抗躁狂药10/19/202258本讲稿第五十八页，共八十页抗躁狂药分类抗躁狂药分类碳酸锂丙戊酸类拉莫三嗪抗精神病药10/19/202259本讲稿第五十九页，共八十页抗焦虑药抗焦虑药10/19/202260本讲稿第六十页，共八十页10/19/202261本讲稿第六十一页，共八十页焦虑焦虑AO20803-10焦虑的发病机制与5-HT1A受体激动剂在脑内的作用部位中中 隔隔海馬海馬杏仁杏仁体体大大脑边缘系统脑边缘系统大大脑脑下下丘脑丘脑外外侧侧核核躯躯体症状体症状中中縫核縫核中中脑导水管周围灰白质脑导水管周围灰白质5-5-HTHT1A1A受容体受容体中中脑脑坦度螺酮坦度螺酮5-5-