肺鳞癌的治疗进展精选文档.ppt

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1、肺鳞癌的治疗进展肺鳞癌的治疗进展本讲稿第一页，共四十二页肺鳞癌的特点肺鳞癌的特点l发病率在下降，约占肺癌的30%；l多与吸烟有关，中央型多见，倍增时间较长；l早期及局部晚期者的治疗与其他类型NSCLC相似；l晚期肺鳞癌标准治疗仍是细胞毒性药物；l无较好的靶向治疗手段，生存率较腺癌低；l正致力于寻找驱动基因及靶向治疗药物；本讲稿第二页，共四十二页内容提要内容提要一、细胞毒性药物；1、吉西他滨 2、白2蛋白结合紫杉醇 3、S-1二、靶向药物 1、吉非替尼和厄洛替尼 2、阿法替尼 3、HKI-272 4、Figitumumab 5、Dasatinib 6、针对其他靶点的药物三、肺鳞癌分子研究（201

2、2ASCO）本讲稿第三页，共四十二页内容提要内容提要一、细胞毒性药物；一、细胞毒性药物；1、吉西他滨、吉西他滨 2、白、白2蛋白结合紫杉醇蛋白结合紫杉醇 3、S-1二、靶向药物 1、吉非替尼和厄洛替尼 2、阿法替尼 3、HKI-272 4、Figitumumab 5、Dasatinib 6、针对其他靶点的药物三、肺鳞癌分子研究（2012ASCO）本讲稿第四页，共四十二页CP组组 顺铂顺铂：75mg/m2 D1培美曲塞培美曲塞：500mg/d D1q3w,最多最多6周期周期 CG组组顺铂顺铂：75mg/m2 D1吉西他滨：吉西他滨：1.25/m2 D1/8,q3w,最多最多6周期周期 IIIB*

3、与与IV期期NSCLCECOG PS 0-1既往未用化既往未用化疗疗RGV seagliotii.et al.J Clin Oncol,2008.JMDB：吉西他滨：吉西他滨+顺铂顺铂VS培美曲塞培美曲塞+顺铂顺铂本讲稿第五页，共四十二页GV seagliotii.et al.J Clin Oncol,2008.PFSOS疗效：总人群疗效：总人群PFS、OS本讲稿第六页，共四十二页GV seagliotii.et al.J Clin Oncol,2008.PFSOS疗效：非鳞癌人群疗效：非鳞癌人群PFS、OS本讲稿第七页，共四十二页GV seagliotii.et al.J Clin Onco

4、l,2008.PFSOS疗效：鳞癌人群疗效：鳞癌人群PFS、OS本讲稿第八页，共四十二页度毒性度毒性 培美曲塞培美曲塞+顺铂顺铂（n=839）吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂（n=830）P值值白细胞减少白细胞减少 4.8%7.6%0.019中性粒细胞减少中性粒细胞减少 15.1%26.7%0.001贫血血 5.6%9.9%0.001血小板减少血小板减少 4.1%12.7%0.001GV seagliotii.et al.J Clin Oncol,2008.毒性：培美曲塞毒性：培美曲塞+顺铂更优顺铂更优本讲稿第九页，共四十二页lCP不劣于CGl两方案不良反应能耐受；血液毒性及除呕吐外的非血液毒性，C

5、P优于CG。l腺癌和大细胞癌采用CP，OS有优势l鳞癌采用GP，OS有优势趋势l第一次证明组织类型与化疗方案有相关性GV seagliotii.et al.J Clin Oncol,2008.JMDB研究结论研究结论本讲稿第十页，共四十二页S-1(40mg/m2 BID,D1-14)卡铂卡铂 AUC 6 D1紫杉醇紫杉醇200mg/m2 D1卡铂卡铂 AUC 6 D1J Clin Oncol,2011(suppl,abstr7552)S-1+卡铂卡铂(WJTOG3605,LETS)l 随机因素随机因素 年龄年龄 分期分期 性别性别 病理学分型病理学分型随随机机分分组组lN=564lIIIB/I

6、V期期l一线治疗一线治疗随机随机1：1本讲稿第十一页，共四十二页 S-1+C(n=282)P+C(n=282)RR/HR OS 15.2m 13.1m 0.956 (95%CI)12.3-17.8m 11.7-14.9m 0.793-1.151 鳞癌鳞癌OS 14.0m 10.55m 0.713 (95%CI)11.4-16.7m 8.7-12.6m 0.476-1.068WJTOG3605研究：疗效研究：疗效J Clin Oncol,2011(suppl,abstr7552)本讲稿第十二页，共四十二页 S-1+C(n=279)P+C(n=279)P值值白细胞减少白细胞减少 55.4%5.4%

7、86.0%32.6%0.001 0.001中性粒细胞减少中性粒细胞减少 58.3%21.2%89.6%76.7%0.001 0.001贫血血 86.7%19.1%82.4%16.8%0.165 0.680血小板减少血小板减少 87.4%32.7%63.1%9.4%0.001 0.001中性减少性中性减少性发热 1.1%1.1%7.2%7.2%0.001 0.001呕吐呕吐 34.1%1.8%23.7%1.1%0.007 0.837腹泻腹泻 32.6%3.2%20.8%1.1%0.002 0.302感觉神经异常感觉神经异常 15.8%0.4%81.0%2.9%0.001 0.668脱发脱发 9.

8、3%0.0%76.7%0.0%0.001 WJTOG3605研究：毒性研究：毒性J Clin Oncol,2010(5240-46)所有所有 度度 所有所有 度度 所有所有 度度 本讲稿第十三页，共四十二页WJTOG3605研究：结论研究：结论J Clin Oncol,2010(5240-46)J Clin Oncol,2011(suppl,abstr7552)lS-1联合卡铂在鳞癌亚组获得更长的生存。S-1联合卡铂可作为一线 治疗NSCLC选择之一，应进一步开展对鳞癌治疗疗效的研究。l紫杉醇联合卡铂具有更高的中性粒细胞减少、脱发及神经病变，而S-1联合卡铂则血小板减少、呕吐、腹泻更常见。本讲

9、稿第十四页，共四十二页nab-紫杉醇紫杉醇100mg/m2 D1-3卡铂卡铂 AUC 6 D1紫杉醇紫杉醇200mg/m2 D1卡铂卡铂 AUC 6 D1J Clin Oncol,2012(suppl,abstr7592)白蛋白结合紫杉醇（白蛋白结合紫杉醇（nab-P）+卡铂卡铂l 随机因素随机因素 年龄年龄 分期分期 部位部位 性别性别 病理学分型病理学分型随随机机分分组组lN=1052lIIIB/IV期期l一线治疗一线治疗本讲稿第十五页，共四十二页 nab-P+C P+C RR/HR P值值鳞癌鳞癌 n=229 n=221 ORR 41%24%1.680 0.001 mPFS 5.6m 5

10、.7m 0.865 0.245 mOS 10.7m 9.5m 0.890 0.284非鳞癌非鳞癌 n=292 n=310 ORR 26%25%1.304 0.808 mPFS 6.9 6.5 0.933 0.532 mOS 13.1 13.0 0.950 0.611nab-紫杉醇紫杉醇+卡铂：疗效卡铂：疗效J Clin Oncol,2012(suppl,abstr7592)本讲稿第十六页，共四十二页nab-紫杉醇紫杉醇+卡铂：毒性卡铂：毒性J Clin Oncol,2012(suppl,abstr7592)度毒性度毒性组织分型组织分型 nab-P+C(%)P+C(%)P值值外周神经外周神经感觉

11、异常感觉异常鳞癌鳞癌 3%11%0.001非鳞癌非鳞癌 3%12%0.001中性粒细胞减中性粒细胞减少少鳞癌鳞癌 43%51%NS非鳞癌非鳞癌 50%63%0.008贫血贫血鳞癌鳞癌 27%4%0.001非鳞癌非鳞癌 28%9%0.001血小板减少血小板减少鳞癌鳞癌 21%7%0.001非鳞癌非鳞癌 16%11%0.001本讲稿第十七页，共四十二页nab-紫杉醇紫杉醇+卡铂：结论卡铂：结论l在鳞癌患者中nab-紫杉醇联合卡铂的客观有效率较紫杉醇联合卡铂提高了67%,OS延长了1.2月l在非鳞癌患者中nab-紫杉醇联合卡铂OS与紫杉醇联合卡铂相似。l不良反应方面，nab-紫杉醇联合卡铂仅增加了贫

12、血及血小板减少，而中性粒细胞减少、外周神经感觉异常等方面的发生率明显较低，显示nab-紫杉醇联合卡铂有较好的安全性及耐受性。本讲稿第十八页，共四十二页内容提要内容提要一、细胞毒性药物；1、吉西他滨 2、白2蛋白结合紫杉醇 3、S-1二、靶向药物二、靶向药物 1、吉非替尼和厄洛替尼、吉非替尼和厄洛替尼 2、阿法替尼、阿法替尼 3、HKI-272 4、Figitumumab 5、Dasatinib 6、针对其他靶点的药物、针对其他靶点的药物三、肺鳞癌分子研究（2012ASCO）本讲稿第十九页，共四十二页基因异常基因异常 基因定位基因定位 鳞癌鳞癌 腺癌腺癌 P53 17p13.1 51%36%PI

13、3KCA扩增扩增 3q26.3 33%6%SOX2扩增增 3q26.3-q27 23%非常罕见FGFR1扩增增 8p12 22%1%PTEN突突变 10q23.3 10%2%MET扩增增 7q31.3 3%-21%3%-21%PTEN缺失缺失 10q23.3 8%-20%8%-20%KRAS突变突变 12p12.1 6%21%EGFR v 突变突变 7p12 5%非常罕见肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（一）肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（一）Clin Cancer Res,2012;18:2443-51本讲稿第二十页，共四十二页 LKB1突变突变 19p13.3 5%23%DDR2突变突变 1

14、q23.3 4%1%Her2过表达过表达 17q11.2-q12,17q21 3%-5%5%-9%PI3KCA突变突变 3q26.3 3%3%BRAF突变突变 7p34 2%1-3%EGFR突变突变 7p12 5%10%-15%AKT1突突变 14q32.32 1%非常罕见MET突变突变 7q31.1 1%2%Her2突变突变 17q11.2-q12,17q21 1%2%EML4-ALK突突变 2p21，2p23 1%2-7%肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（二）肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（二）Clin Cancer Res,2012;18:2443-51基因异常基因异常 基因定位基因定位

15、鳞癌鳞癌 腺癌腺癌本讲稿第二十一页，共四十二页l腺癌EGFR突变发生率在西方国家为10%，亚洲人群达到50%，在不吸烟、女性、非粘液癌中更高。EGFR-TKI在突变腺癌患者疗效肯定。l鳞癌EGFR突变实际发生率不到3.6%。NCCN对鳞癌不常规推荐EGFR检测。EGFR-TKI(吉非替尼和厄洛替尼吉非替尼和厄洛替尼)本讲稿第二十二页，共四十二页 鳞癌鳞癌 腺癌腺癌 P值值 RR 27%66%0.000028 DCR 67%-70%92%-9%0.000014 mPFS 3.0m 9.4m 0.0001 Cancer Sci，2011，102(5)1032 1037吉非替尼治疗吉非替尼治疗EGF

16、R突变肺非腺癌：突变肺非腺癌：一项一项Polled analysis l 共共15项研究，项研究，33例患者，其中例患者，其中27例为鳞癌，例为鳞癌，3例为腺鳞癌，例为腺鳞癌，大细胞癌、多型细胞癌、梭形细胞癌各大细胞癌、多型细胞癌、梭形细胞癌各1例。例。l 21例（例（64%）具有敏感）具有敏感EGFR突变突变。鳞癌患者的鳞癌患者的 EGFR 突变率很低，且没有明确的预测意义突变率很低，且没有明确的预测意义本讲稿第二十三页，共四十二页阿法替尼单药治疗晚期阿法替尼单药治疗晚期NSCLCNSCLC的鳞癌亚组中期分析（的鳞癌亚组中期分析（A A部分）部分）研究设计：研究设计：III期临床研究，主要终

17、点期临床研究，主要终点PFS入入组组条件：条件：lIIIB/IV期期NSCLCl接受一接受一线线化化疗疗以上以上l接受特接受特罗凯罗凯/易瑞沙治易瑞沙治疗疗多靶点多靶点EGFR-TKI(阿法替尼阿法替尼)A部分部分B部分部分 临临床受益患者床受益患者 （PFS12周）周）阿法替尼阿法替尼50mg，口服至口服至PD阿法替尼阿法替尼+化化疗疗*J Clin Oncol,2012(suppl,abstr7558)*紫杉醇或研究者选定的方案本讲稿第二十四页，共四十二页 入组情况：总入组患者：入组情况：总入组患者：n=1154 鳞癌患者：鳞癌患者：n=91（8%）可评价疗效患者：可评价疗效患者：77疗效

18、情况：疗效情况：CR：1/77 PR：3/77 SD：51/77 PD:22/77生存情况：生存情况：PFS:3.7月月 PFS 3月：月：42/91 PFS 6月：月：13/91毒性情况：最常见毒性情况：最常见3/4度毒性为腹泻度毒性为腹泻(13%)和皮疹和皮疹(12%)。多靶点多靶点EGFR-TKI(阿法替尼阿法替尼)J Clin Oncol,2012(suppl,abstr7558)结论：阿法替尼单药治疗难治性结论：阿法替尼单药治疗难治性IIIB/IV期期NSCLC的肺的肺鳞癌显示出可喜的疗效，值得进一步研究鳞癌显示出可喜的疗效，值得进一步研究。阿法替尼单药治疗晚期阿法替尼单药治疗晚期N

19、SCLCNSCLC的鳞癌亚组中期分析（的鳞癌亚组中期分析（A A部分）部分）本讲稿第二十五页，共四十二页EGFR v lEGFR v 是一种突变的EGFR剪切变异体，发生于胞外区2-7 外显子。lEGFR v 的剪切变异，使EGFR获得自身磷酸化的能力，在 无配体情况下激活其下游经典的MAPK、ERK等通路，导致肿瘤 的发生发展。l一项研究显示，肺鳞癌中EGFR v 突变发生率为5%，而在 腺癌中没有发现其突变。Proc Natl Acad USA.2006:103,7817-7822本讲稿第二十六页，共四十二页EGFR v 突变小鼠肺癌用特罗凯、突变小鼠肺癌用特罗凯、HKI-272和空白对照

20、治疗和空白对照治疗1周后的周后的MRI影响影响A、D：对照组治疗1周后肿瘤增大；B、E：特罗凯治疗1周后肿瘤缩小45%；C、F：HKI-272治疗1周后肿瘤缩小88%Proc Natl Acad USA.2006:103,7817-7822针对针对EGFR v 的基础研究的基础研究本讲稿第二十七页，共四十二页IGF-1R 1.Nat Rev Cancer.2004;4:505-182.Int J Cancer.2003;107:873-7 3.Clin Cancer Res.2002;6:3669-75lIGF-1R（I型胰岛素样生长因子受体）是一种跨膜的酪氨酸蛋白受体，对细胞的分裂、分化和增

21、殖具有重要的调控作用1。lIGF-1R与其配体结合，通过启动两条信号转导途径Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT，促进有丝分裂和细胞生长2。l异常的IGF-1R信号可以在许多肿瘤中发现，并在肺鳞癌中高表达，这条通路的改变提示预后差3。本讲稿第二十八页，共四十二页Corhot 1:PC(n=25)Cohort 1:PCF(n=48)(10mg/kg)随随机机分分组组l期研究期研究lN=151lIIIB/IV期期l一线治疗一线治疗lP:紫杉醇紫杉醇200mg/m2lC：卡铂：卡铂AUC6随机随机2:1IGF-1R单抗单抗(Figitumumab)期研究期研究Corhot 2:PC(n=

22、25)Cohort 2:PCF(n=53)(20mg/kg)PCF或或F(n=20)F(n=47)(20mg/kg)Cohort 3:PCF(n=30)(20mg/kg)非腺癌（单臂）非腺癌（单臂）PD6程结束程结束J Clin Oncol.2009;27:2516-22本讲稿第二十九页，共四十二页J Clin Oncol.2009;27:2516-22IGF-1R单抗单抗(Figitumumab)期研究期研究本讲稿第三十页，共四十二页J Clin Oncol.2009;27:2516-22IGF-1R单抗单抗(Figitumumab)期研究期研究本讲稿第三十一页，共四十二页PCF:PC+Fi

23、gitumumab(20mg/kg)，q3w，最多，最多6程程PC：紫杉醇紫杉醇200mg/m2卡铂卡铂AUC6，q3w，最多，最多6程程J Clin Oncol,2010(7500s)随随机机分分组组lN=820lIIIB/IV期期l一线治疗一线治疗随机随机1:1IGF-1R单抗单抗(Figitumumab)期研究期研究主要研究终点：主要研究终点：OS本讲稿第三十二页，共四十二页J Clin Oncol,2010(7500s)IGF-1R单抗单抗(Figitumumab)期研究期研究入组情况：预计入组入组情况：预计入组820820例，实际入组例，实际入组681681例例 (中位年龄中位年龄6

24、262岁，鳞癌占岁，鳞癌占86%,IV86%,IV期占期占88%,88%,吸烟占吸烟占42%)42%)疗效情况：联合组疗效情况：联合组OSOS为为8.58.5月，单纯化疗组月，单纯化疗组OSOS为为10.310.3月，月，HRHR显示更显示更 有利于了单纯化疗组。故而终止研究。有利于了单纯化疗组。故而终止研究。毒性情况：联合组出现高血糖、咯血和脱水等严重副反应，相对于毒性情况：联合组出现高血糖、咯血和脱水等严重副反应，相对于 单纯化疗组，联合组出现高的相关死亡单纯化疗组，联合组出现高的相关死亡(8(8例例)本讲稿第三十三页，共四十二页 Cancer Discovery.2011DDR2及及DD

25、R2抑制剂抑制剂DasatiniblDDR2DDR2（盘状结构域受体（盘状结构域受体2 2激酶）是受体酪氨酸蛋白激酶，激酶）是受体酪氨酸蛋白激酶，其配体为纤维型胶原，二者结合诱导的其配体为纤维型胶原，二者结合诱导的DDR2DDR2磷酸化可磷酸化可 上调上调MMP1MMP1的过表达。的过表达。lDDR2DDR2在体内广泛分布并与肿瘤的转移有关。在体内广泛分布并与肿瘤的转移有关。l近近4%4%的鳞癌患者的鳞癌患者DDR2DDR2突变；突变；DDR2DDR2突变的细胞生长可被突变的细胞生长可被 DDR2 DDR2抑制剂达沙替尼抑制。抑制剂达沙替尼抑制。l在一项达沙替尼在一项达沙替尼+厄洛替尼治疗既往

26、化疗失败的临床研究中，厄洛替尼治疗既往化疗失败的临床研究中，鳞癌患者例，其中鳞癌患者例，其中1 1例部分缓解。在后续的基因分析中，例部分缓解。在后续的基因分析中，研究者发现该患者携带研究者发现该患者携带DDR2DDR2而非而非EGFREGFR突变，故认识其疗效突变，故认识其疗效 与与DDR2DDR2突变有关突变有关本讲稿第三十四页，共四十二页 Cancer Discovery.2011肺鳞癌其他可能的靶点肺鳞癌其他可能的靶点lFGFR1(FGFR1(纤维母细胞生长因子受体纤维母细胞生长因子受体)：约：约20%20%肺鳞癌发现肺鳞癌发现FGFR1FGFR1扩增扩增lPI3KCA(PI3KCA(磷

27、脂酰肌醇磷脂酰肌醇3 3激酶激酶)：约：约3%3%肺鳞癌发生突变肺鳞癌发生突变lAKT1AKT1：肺鳞癌突变率：肺鳞癌突变率1%-7%1%-7%lPDGFRPDGFR：索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗：索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗PDGFRPDGFR抗体抗体lSOX2SOX2（性别决定区域（性别决定区域Y Y基因基因2 2盒）：约盒）：约20%20%肺鳞癌可见肺鳞癌可见SOX2SOX2扩增扩增本讲稿第三十五页，共四十二页 药物药物 靶点靶点 单药单药/联合联合 研究期别研究期别针对针对FGFR1 BGJ398 Pan FGFR 单药 期 AZD4547 Pan FGFR 单药 期 E-38

28、10 Pan FGFR,VEGRR 单药 期 FP1039 FGF 单药 期 TK1256 FGFR,VEGRR,PDGFR 单药 期针对针对DDR2Dasatinib BCR/ABL,SRC,c-Kit,DDR1-2 单药 期 针对针对BRAF G5K2118436 BRAF 单药单药 期 目前正在进行的研究（一）目前正在进行的研究（一）Clin Cancer Res.2012;18:2443-51本讲稿第三十六页，共四十二页针对针对PI3KCA PF-04691502 PI3K,mTOR 联合 期 BKM120 PI3K 单药 期 针对针对AKT1 MK2206 Pan AKT 联合 期针

29、对针对MET Crizotinib MET,ALK 单药 期 联合 期 XL184 MET,RET,VEGFR2 单药 期 MetMab MET 联合 III期期目前正在进行的研究（二）目前正在进行的研究（二）药物药物 靶点靶点 单药单药/联合联合 研究期别研究期别 Clin Cancer Res.2012;18:2443-51本讲稿第三十七页，共四十二页内容提要内容提要一、细胞毒性药物；1、吉西他滨 2、白2蛋白结合紫杉醇 3、S-1二、靶向药物 1、吉非替尼和厄洛替尼 2、阿法替尼 3、HKI-272 4、Figitumumab 5、Dasatinib 6、针对其他靶点的药物三、肺鳞癌分子

30、研究（三、肺鳞癌分子研究（2012ASCO）本讲稿第三十八页，共四十二页SQ-MAP项目项目l纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的Paik等在前瞻性 收集的肺鳞癌样本中开展突变谱分析，采用FISH、IHC、Sequenom MassARRAY技术分别检测FGFR1、PTEN、PIK3CA 等分子变异，同时结合二代测序技术分析了80个癌基因 或抑癌基因的突变谱。l在成功检测的28个鳞癌样本中，研究者发现60%的标本中 存在可被靶向作用的分子变异。l该项研究还在进行之中，并根据检测结果已经将患者分配 至FGFR1、PIK3CA抑制剂的临床试验中。lSQ-MAP更成熟的数据及其后续临床试验结果将

31、为肺鳞癌的 个体化分子靶向治疗模式建立提供首批资料。本讲稿第三十九页，共四十二页TCGA项目项目 l华盛顿大学医学院的戈文德（Govindand）等在计划分析500例的 肺鳞癌项目中已经入组300例，综合采用基因组测序、转录组测序、RNA测序、miRNA测序、基因表达谱分析、启动子甲基化谱分析等 方法检测了178例手术鳞癌标本。l结果发现，超过30个基因组区域出现拷贝数改变，外显子测序发现 13个基因显著突变并存在表达水平升高，包括TP53、CDKN2A、PTEN、KEAP1及NFE2L2等。l基因表达谱分析可将肺鳞癌分成典型（37%）、基底型（24%）、分泌型（24%）和初始型（15%）等4个类型，每个类型均对应有 特定的突变和拷贝数变异，l该研究发现75%的肺鳞癌存在可靶向分子靶点。基于基因组学的 变异谱分析方法可进一步用于鳞癌的靶向药物临床试验入组。本讲稿第四十页，共四十二页小结小结 l对肺鳞癌而言，化疗仍是晚期肺鳞癌标准的治疗方法。l到目前为止，还没有一个III期临床试验显示靶向治疗对 肺鳞癌有益，相反，一些试验显示毒性增加。l正在进行的肺鳞癌分子研究有望寻找驱动基因、发现更多的治疗 靶点，并开发新出的靶向药物。本讲稿第四十一页，共四十二页 谢谢 谢！谢！本讲稿第四十二页，共四十二页