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1、尿路恶性肿瘤尿液中的标记物你现在浏览的是第一页，共27页FDP：膀胱癌细胞产生血管内皮生长因子，增加外周血管的通透性，外渗的纤维蛋白原转变为纤维蛋白，在纤维蛋白酶作用下分解为FDP（纤维蛋白降解产物）。敏感性和特异性分别为68%、78%。端粒酶端粒酶：在生殖细胞和肿瘤细胞中出现，体细胞中不表达，敏感性和特异性分别为74%、79%。你现在浏览的是第二页，共27页透明质酸和透明质酸酶透明质酸和透明质酸酶：二者合用敏感性、特异性达92%、85%。FCM：敏感性、特异性分别为58%、83%（非整倍体细胞）。你现在浏览的是第三页，共27页BLCA-4：为核基蛋白的一种，对膀胱癌诊断的敏感性、特异性达96
2、%、100%。其它标记物其它标记物：细胞角蛋白、Lewis X抗原、微卫星及表面分子，如M344抗原、19A211、DD23、CD44等。你现在浏览的是第四页，共27页膀胱癌新的肿瘤标记物膀胱癌新的肿瘤标记物-NMP22 膀胱镜检膀胱镜检+组织活检组织活检：膀胱癌诊断的金标准 缺点：侵入性，不适合大量人口普查，主观影响因素大。尿细胞学检查尿细胞学检查：诊断膀胱癌及术后监测复发常用非侵入性检查。缺点：假阴性高、敏感性差。你现在浏览的是第五页，共27页 目前，迫切需要侵入性小，更敏感、更客观的诊断技术。NMPs(nuclear matrix protein,核基蛋白）是细胞核的动态骨架，决定细胞核
3、的形态，维持DNA的三维结构，是细胞核的结构单位。NMP22（NMPs的一种）是尿路上皮特异性肿瘤相关标记物。在BTCC中NMP22因肿瘤细胞凋亡由细胞核释放进入尿中。你现在浏览的是第六页，共27页NMPs的生物学特性的生物学特性1974年Berezney和Caffy首次提出NMPs的概念。研究证明：NMPs主要由核纤层蛋白、核孔复合体、核糖蛋白网架结构构成，是细胞核内部框架结构的关键部分。决定胞核的形态，调控有丝分裂过程。在DNA复制，RNA合成，激素的连接，基因表达的调控中起重要作用。你现在浏览的是第七页，共27页NMPs与肿瘤的关系与肿瘤的关系 NMPs在许多重要的生理活动中起关键作用，
4、许多细胞癌变都伴随着NMP的改变。许多肿瘤特异性NMPs被发现：Robert(1996)对癌变和正常膀胱组织进行比较后发现了6种存在于癌变组织中的蛋白，而正常组织中无表达，它们是NMPs,BLCA-1 BLCA6。你现在浏览的是第八页，共27页Mark(1996）对膀胱癌病人的尿液进行检测后发现一种核基质蛋白NMP22的含量特别高，用NMP22值预测膀胱癌病人术后复发的危险性，有较高的敏感性和特异性。你现在浏览的是第九页，共27页NMP22的检测的检测 单抗的制备单抗的制备：膀胱癌细胞核-提纯NMP22-免疫小鼠-获取单抗（mAB302-22,Mab302-18)-制备酶联免疫反应试剂盒（EL
5、LIS）。你现在浏览的是第十页，共27页检测检测：试剂盒（标准品、参照品、检验样品）-与NMP22结合-洗涤后与标有地高辛的单抗反应-与抗地高辛酶联抗体反应-邻苯二胺显色-与标准品吸收光度曲线比较。（抗原在尿液中的浓度直接反映于呈色强度）你现在浏览的是第十一页，共27页临界值临界值的确定 David等用尿NMP22值诊断膀胱癌的研究中用6.4u/ml和10.0u/ml作临界值，结果与膀胱镜检和活检对比：敏感性 特异性6.4u/ml 68.2%79.8%10.0u/ml 48.5%91.8%你现在浏览的是第十二页，共27页Sinan等报道：敏感性 特异性6.4u/ml 88%69%10.0u/m
6、l 73%81%美国FDA进行大量数据统计后，在兼顾敏感性和特异性的基础上确定临界值为10.0u/ml。你现在浏览的是第十三页，共27页NMP22与其它方法的比较与其它方法的比较Craig 对330名可疑病人进行尿NMP22测定、尿脱落细胞检查与组织活检对比：敏感性 特异性 P值NMP22 100%85%（临界值10u/ml)0.001 尿脱落细胞 33%100%你现在浏览的是第十四页，共27页Albert 按分期分级进行了比较：敏感性（%)NMP22测定 尿脱落细胞检查Ta 83.3 20.0T1 97.7 64.4G1 86.2 37.9G2 97.2 44.4G3 90.0 80.0 你
7、现在浏览的是第十五页，共27页Landman 等对47例证实为膀胱癌的病人，分别用NMP22、端粒酶、BTA、尿细胞学检查进行比较（敏感性%）。NMP22和端粒酶比BTA、尿细胞学检查具有更高的灵敏度。你现在浏览的是第十六页，共27页 分期 分级 Ta T1或更高 Cis G1 G2 G3NMP22 81 82 67 69 86 93端粒酶 80 91 100 65 72 93BTA 40 64 33 13 36 79尿细胞学 40 26 67 6 63 79 你现在浏览的是第十七页，共27页NMP22与膀胱癌分期分级的关系David 等对临床分期不同病人的尿NMP22值比较：例数 平均值u/
8、ml 中位数u/ml P值Ta 44 31.1 8.42T1 61 69.3 59.3 0.02你现在浏览的是第十八页，共27页Miyanga 等将病人分为表浅组（Tis,Ta,T1),浸润组（T2、T3、T4）进行比较，阳性率前者为70%，后者为100%，两组差异有统计学意义（P0.05)。你现在浏览的是第十九页，共27页NMP22与膀胱癌分级的关系David 等对分级不同病人的尿NMP22进行比较:例数 平均值u/ml 中位数u/ml P值G1 13 12.4 3.02 0.001 (G1 vs G2)G2 27 24.2 9.14 无显著差异G3 26 34.5 39.5 0.001 (
9、G1 vs G3)你现在浏览的是第二十页，共27页影响影响NMP22的因素的因素年龄、性别、种族、吸烟等年龄、性别、种族、吸烟等 Gennaro 等报道：健康组样本中50岁比50岁值要低，女性高于男性。与种族、吸烟无明显相关性。不受非泌尿系良性疾病的影响不受非泌尿系良性疾病的影响：如糖尿病、心脏病、自身免疫病等。你现在浏览的是第二十一页，共27页泌尿系疾病对泌尿系疾病对NMP22的影响的影响：Miyanaga 等对面280位住院和门诊病人、20位健康者进行比较：你现在浏览的是第二十二页，共27页 NMP22 u/ml 阳性比 阳性率 中位数 范围TCC 38/47 80.9%40.1 0.0-
10、6731.3有TCC史 11/32 34.4%6.1 0.5-555.7其它尿路癌 11/26 42.3%6.0 0.0-544.9尿结石 13/26 50.0%11.1 1.4-3207.7尿路感染 19/19 100%150.6 27.2-58228.4BPH 5/32 15.6%4.2 0.0-258.9其它疾病 15/43 34.9%5.0 0.0-206.6肾脏疾病 11/43 25.6%5.9 0.3-197.1健康者 0/20 0.0%1.8 0.2-6.8你现在浏览的是第二十三页，共27页不同时段的尿液影响不同时段的尿液影响:Miyanaga 等分别取6,12,18时,三个不同
11、时段的尿液标本检测,结果显示不同时段的尿液标本值,无统计学差异.血尿的影响血尿的影响:Schacfer研究报道,尿标本中含有3.0X106/ml 红细胞时,相当于10个/HP,NMP22值很少超过10u/ml.你现在浏览的是第二十四页，共27页血清血清NMP22与尿与尿NMP22的关系的关系:Miyanaga,Akaza等对血清,尿NMP22分别测定,结果两者之间无显著差异.你现在浏览的是第二十五页，共27页尿尿NMP22检测的优点检测的优点1.敏感性强:比脱细胞检查更敏感,尤其在 Ta期和高分化肿瘤时,准确性强.2.不受血尿影响:BTA等方法因含有血样造成检查结果有误3.无痛苦，无创伤的检测4.方法简单，快速，费用相对低，结果受主观影响小 你现在浏览的是第二十六页，共27页尿尿NMP22检查适应范围检查适应范围1.临床血尿病人的初期筛查2.膀胱癌病人的临床诊断3.膀胱癌病人的术后定期复查4.膀胱癌术后转移，复发的判断5.高危人群中膀胱癌的普查你现在浏览的是第二十七页，共27页