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1、药学导论第四章药物化药学导论第四章药物化学学第1页，此课件共36页哦n n药物化学的任务药物化学的任务n n为有效利用现有化学药物提供理论基础为有效利用现有化学药物提供理论基础n n为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺n n创制新药创制新药 第2页，此课件共36页哦n n药物化学研究的主要内容药物化学研究的主要内容n n研究药物的物理化学性质、化学结构特征、稳研究药物的物理化学性质、化学结构特征、稳定性等药物的基本性质定性等药物的基本性质n n药物的体内代谢、生物转化、生物效应、毒副药物的体内代谢、生物转化、生物效应、毒副作用作用n n药物的化学结构与活
2、性间的关系药物的化学结构与活性间的关系n n药物与受体的相互作用方式药物与受体的相互作用方式n n药物的制备、药物的制备、分子设计、先导化合物分子设计、先导化合物的化学修的化学修饰等饰等第3页，此课件共36页哦第二节第二节 药物的化学结构与药效关系药物的化学结构与药效关系n n决定药物药效的主要因素决定药物药效的主要因素n n药物理化性质对药效的影响药物理化性质对药效的影响n n药物的基本结构对药效的影响药物的基本结构对药效的影响n n药物的电子密度分布对药效的影响药物的电子密度分布对药效的影响n n药物的立体结构对药效的影响药物的立体结构对药效的影响n n药物的其他结构因素对药效的影响药物的
3、其他结构因素对药效的影响第4页，此课件共36页哦n n决定药物药效的主要因素决定药物药效的主要因素n n决定药物药效的主要因素：药物到达作用部位决定药物药效的主要因素：药物到达作用部位的浓度，药物与受体作用部位的相互作用的浓度，药物与受体作用部位的相互作用n n结构非特异性药物的药效主要受其理化性质和结构非特异性药物的药效主要受其理化性质和化学结构的影响。化学结构的影响。n n结构特异性药物的药效与其特定的化学结构关结构特异性药物的药效与其特定的化学结构关系密切，其作用与体内受体的相互作用有关。系密切，其作用与体内受体的相互作用有关。第5页，此课件共36页哦吸入麻醉药吸入麻醉药第6页，此课件共
4、36页哦硫喷妥硫喷妥依妥咪酯依妥咪酯氯胺酮氯胺酮异丙酚异丙酚静脉麻醉药静脉麻醉药第7页，此课件共36页哦吗 啡 喷他佐辛喷他佐辛 第8页，此课件共36页哦n n药物理化性质对药效的影响药物理化性质对药效的影响n n药物理化性质及分子结构是药物到达其作用部药物理化性质及分子结构是药物到达其作用部位的浓度起关键作用位的浓度起关键作用n n影响药物活性的理化性质包括：影响药物活性的理化性质包括：溶解度、脂水溶解度、脂水分配系数、解离度、分配系数、解离度、分子极性、表面活性、立分子极性、表面活性、立体化学等体化学等第9页，此课件共36页哦n n溶解度溶解度溶解度溶解度n n脂水分配系数脂水分配系数脂水
5、分配系数脂水分配系数C COO/C/CWW C COO 非水相中药物非水相中药物非水相中药物非水相中药物的浓度，的浓度，的浓度，的浓度，C CWW水相中药物的浓度水相中药物的浓度水相中药物的浓度水相中药物的浓度n n解离度解离度解离度解离度第10页，此课件共36页哦n n药物的基本结构对药效的影响药物的基本结构对药效的影响n n药物药效结构（药效基团）是影响结构特异性药物药效结构（药效基团）是影响结构特异性药物药效的重要因素药物药效的重要因素n n药物药效结构是进行该类药物结构改造和新药药物药效结构是进行该类药物结构改造和新药设计的基础设计的基础第11页，此课件共36页哦n n药物的电子密度分
6、布对药效的影响药物的电子密度分布对药效的影响:通过通过药物的电子密度分布与受体结合位点的药物的电子密度分布与受体结合位点的互补性影响药物的药效。通过电荷间的互补性影响药物的药效。通过电荷间的相互吸引，形成氢键、范德华力等作用相互吸引，形成氢键、范德华力等作用力来产生药效。力来产生药效。第12页，此课件共36页哦n n药物的立体结构对药效的影响药物的立体结构对药效的影响n n立体结构：特定原子间的距离、手性中心、取立体结构：特定原子间的距离、手性中心、取代基的位置等代基的位置等n n通过立体结构的改变影响药物分子与受体大分通过立体结构的改变影响药物分子与受体大分子间结构上的互补性和复合物的形成来
7、影响药子间结构上的互补性和复合物的形成来影响药效效第13页，此课件共36页哦第三节第三节 药物的转运代谢与药效关系药物的转运代谢与药效关系n n药物与细胞和体液及生物大分子的作用，决定了药物的药物与细胞和体液及生物大分子的作用，决定了药物的药物与细胞和体液及生物大分子的作用，决定了药物的药物与细胞和体液及生物大分子的作用，决定了药物的吸收、分布和消除特征，从而决定了药物的生物利用度。吸收、分布和消除特征，从而决定了药物的生物利用度。吸收、分布和消除特征，从而决定了药物的生物利用度。吸收、分布和消除特征，从而决定了药物的生物利用度。n n药物的吸收与分布决定药物在体内的浓度，药物的药物的吸收与分
8、布决定药物在体内的浓度，药物的药物的吸收与分布决定药物在体内的浓度，药物的药物的吸收与分布决定药物在体内的浓度，药物的代谢和排泄则决定药物的作用过程和持续时间。代谢和排泄则决定药物的作用过程和持续时间。代谢和排泄则决定药物的作用过程和持续时间。代谢和排泄则决定药物的作用过程和持续时间。n n对药物转运代谢过程和规律的研究是安全合理用药对药物转运代谢过程和规律的研究是安全合理用药对药物转运代谢过程和规律的研究是安全合理用药对药物转运代谢过程和规律的研究是安全合理用药和新药设计的重要课题。为安全合理用药和新药设和新药设计的重要课题。为安全合理用药和新药设和新药设计的重要课题。为安全合理用药和新药设
9、和新药设计的重要课题。为安全合理用药和新药设计提供依据。计提供依据。计提供依据。计提供依据。第14页，此课件共36页哦第四节第四节 有机药物的化学结构修饰有机药物的化学结构修饰n n化学结构改造是利用各种化学原理，将药物化学结构加以衍化或者进行显著改变，以获得新药的方法。n n化学结构修饰指在保护药物的基本结构的基础上，仅对某些功能基团进行一定的化学结构改变。第15页，此课件共36页哦n n有机药物的化学结构修饰的目的n n改善转运与代谢过程，提高生物利用度n n改善理化性质n n改善药物与受体的相互作用，提高治疗效果n n适应合成与制剂要求，方便药物生产与临床应用第16页，此课件共36页哦n
10、 n前药前药(Prodrug)是指药物一类在体外无活性是指药物一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或其它作用，释放或活性较小，在体内经酶或其它作用，释放出活性物质（原药）而产生药理作用的化合出活性物质（原药）而产生药理作用的化合物。它通常是把原药与某种无毒性的化合物物。它通常是把原药与某种无毒性的化合物连接而形成。连接而形成。第17页，此课件共36页哦提高药物的选择性提高药物的选择性 己烯雌酚己烯雌酚 己烯雌酚己烯雌酚 二磷酸酯二磷酸酯第18页，此课件共36页哦氨苄西林氨苄西林 匹氨西林匹氨西林(前药）前药）调整药物的脂水分配系数提高药物的吸收率调整药物的脂水分配系数提高药物的吸收率 第19
11、页，此课件共36页哦增加药物的稳定性增加药物的稳定性 前列腺素前列腺素E E2前药前药第20页，此课件共36页哦改善药物的溶解性改善药物的溶解性 阿昔洛韦阿昔洛韦 地昔洛韦地昔洛韦 第21页，此课件共36页哦n n常见的有机药物化学结构修饰方法n n药物的成盐修饰n n药物的成酯修饰n n药物的成酰胺修饰n n药物的其他修饰第22页，此课件共36页哦n n药物的成盐修饰n n酸性较强具有羧基的药物多做成钾、钠或钙盐类酸性较强具有羧基的药物多做成钾、钠或钙盐类n n酸性较羧基药物弱的具有酰亚胺基和酰脲基的药酸性较羧基药物弱的具有酰亚胺基和酰脲基的药物，一般做成钠盐物，一般做成钠盐n n酸性较羧基
12、药物强的具有磺酸基、磺酰胺基或酸性较羧基药物强的具有磺酸基、磺酰胺基或磺酰亚胺基的药物，通常做成碱金属盐类磺酰亚胺基的药物，通常做成碱金属盐类n n少数结构较为特殊的具有较弱酸性的酚羟基做少数结构较为特殊的具有较弱酸性的酚羟基做成酚钠盐类成酚钠盐类n n具有连烯二醇基团的药物做成钠盐类具有连烯二醇基团的药物做成钠盐类n n具有脂肪胺基、氮杂环、肼基或胍基的碱性药具有脂肪胺基、氮杂环、肼基或胍基的碱性药物，因来源与生理原因做成盐酸盐、氢卤酸盐、物，因来源与生理原因做成盐酸盐、氢卤酸盐、硫酸盐、有机酸盐类。硫酸盐、有机酸盐类。第23页，此课件共36页哦第五节第五节 常见有机药物类型常见有机药物类型
13、n n中枢神经系统药物药物n n镇静催眠药物（巴比妥、酒石酸唑吡坦）n n全身麻醉（氧化亚氮、氯胺酮）n n抗癫痫药物（巴比妥、苯妥英钠）n n抗精神失常药物（盐酸氯丙嗪、氟哌啶醇）n n镇痛药物（吗啡、盐酸美沙酮）n n抗抑郁药物（盐酸丙咪嗪、盐酸氟西汀）n n中枢兴奋药物（咖啡因、盐酸甲氯酚酯）第24页，此课件共36页哦第五节第五节 常见有机药物类型常见有机药物类型n n外周神经系统药物药物n n拟胆碱药物（氯贝胆碱、溴新斯的明）n n抗胆碱药物（硫酸阿妥品、右旋氯筒毒碱）n n拟肾上腺素药物（肾上腺素、盐酸麻黄碱）n n组胺受体拮抗剂（马来酸氯苯那敏、咪唑斯汀）n n局部麻醉（盐酸普鲁卡
14、因、盐酸利多卡因）第25页，此课件共36页哦第五节第五节 常见有机药物类型常见有机药物类型n n循环系统药物循环系统药物n n 受体阻滞剂（盐酸普萘洛尔、酒石酸美托洛尔）受体阻滞剂（盐酸普萘洛尔、酒石酸美托洛尔）n n钙通道阻滞剂（硝苯地平、盐酸维拉帕米）钙通道阻滞剂（硝苯地平、盐酸维拉帕米）n n钠、钾通道阻滞剂（硫酸奎尼丁、盐酸胺碘酮）钠、钾通道阻滞剂（硫酸奎尼丁、盐酸胺碘酮）n n血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂（卡托普利、受体拮抗剂（卡托普利、氯沙坦）氯沙坦）n nNONO供体药物（硝酸甘油、马多明）供体药物（硝酸甘油、马多明）n n强心药
15、（地高辛、氨力农）强心药（地高辛、氨力农）n n调血脂药物（洛伐他丁、吉非罗齐）调血脂药物（洛伐他丁、吉非罗齐）n n抗血栓药物（氯吡格雷、华法林钠）抗血栓药物（氯吡格雷、华法林钠）第26页，此课件共36页哦第五节第五节 常见有机药物类型常见有机药物类型n n消化系统药物n n抗溃疡药物（西咪替丁、盐酸雷尼替丁）n n止吐药（昂丹司琼、盐酸地芬尼多）n n促动力药物肝胆疾病（西沙必利、甲氧氯普胺）n n辅助治疗药物（联苯双酯、熊去氧胆酸）n n解热镇痛药物（阿司匹林、对乙酰氨基酚）n n非甾体抗炎药物（羟布宗、甲芬那酸）第27页，此课件共36页哦第五节第五节 常见有机药物简介常见有机药物简介n
16、 n抗生素药物n n内酰胺抗生素（青霉素、阿莫西林、头孢氨苄、克拉维酸）n n四环素类抗生素（四环素、土霉素）n n氨基糖苷类抗生素（链霉素、卡拉霉素）n n大环内酯类抗生素（红霉素、泰利霉素）n n氯霉素类抗生素（氯霉素、甲砜霉素）第28页，此课件共36页哦第五节第五节 常见有机药物类型常见有机药物类型n n抗肿瘤药物n n生物烷化剂（盐酸氮芥、环磷酰胺）n n抗代谢药物（氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷）n n抗肿瘤抗生素（盐酸多柔比星、盐酸米托蒽醌）n n抗肿瘤的植物药及其衍生物（羟喜树碱、紫衫醇）第29页，此课件共36页哦第五节第五节 常见有机药物类型常见有机药物类型n n化学治疗药n n喹诺酮
17、类抗菌药（吡哌酸、诺氟沙星）n n抗结核药物（异烟肼、利福平）n n磺胺类药物及抗菌增效剂（磺胺嘧啶、甲氧苄啶）n n抗真菌药物（两性霉素B、硝酸益康唑）n n抗病毒药物（盐酸金刚烷、利巴韦林）n n抗寄生虫药物（阿苯达唑、硫酸奎宁）第30页，此课件共36页哦第五节第五节 常见有机药物类型常见有机药物类型n n利尿药物及合成降血糖药物（甲苯磺丁脲、格列本脲）n n激素类药物n n前列腺素（米索前列醇）n n肽类激素（胰岛素、降钙素）n n甾体激素（雌二醇）n n维生素n n脂溶性维生素（维生素A醋酸酯）n n水溶性维生素（维生素C、生物素）第31页，此课件共36页哦第六节第六节 药物开发的途径
18、和方法药物开发的途径和方法n n药物开发的过程n n药物发现n n临床前研究n n临床研究与应用第32页，此课件共36页哦n n药物发现的四个阶段n n靶分子的选择和确定n n靶分子的优化n n先导化合物的发掘n n先导化合物的优化第33页，此课件共36页哦n n先导化合物的发掘n n随机筛选与意外发现得到先导化合物n n从天然产物中发现先导化合物n n以生物化学为基础发现先导化合物n n由药物的临床副作用观察发现先导化合物n n从生物转化发掘先导化合物n n通过组合化学的方法产生先导化合物n n基于生物大分子结构和作用机制设计先导化合物第34页，此课件共36页哦n n先导化合物的优化先导化合
19、物的优化n n一般先导化合物优化的方法一般先导化合物优化的方法n n分子剪切分子剪切n n局部变换或修饰局部变换或修饰n n合环与开环合环与开环n n电子等排（模仿药物电子等排（模仿药物 me-too drugme-too drug）：电子数目及排布情况相同的化合）：电子数目及排布情况相同的化合物或基团构成的电子等排体，它们具有相似的理化性质。例如：一物或基团构成的电子等排体，它们具有相似的理化性质。例如：一价电子等排体价电子等排体 卤素卤素 、CH3CH3、NH2 NH2、OHOH、SHSH；苯、噻酚；苯、噻酚；呋喃、吡咯等。呋喃、吡咯等。n n设计挛药优化设计挛药优化n n前药设计方式优化前药设计方式优化n n设计软药方式的优化设计软药方式的优化第35页，此课件共36页哦口服降血糖药物口服降血糖药物 丁磺酰脲丁磺酰脲 甲磺丁脲甲磺丁脲 氯磺丙脲氯磺丙脲 第36页，此课件共36页哦