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1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。burgada与麻醉-Brugada综合征与麻醉皖南医学院附院麻醉科（241001）戴泽平综述华中科技大学附属同济医院麻醉科（430030）田玉科审校摘要Brugada综合征多于成年期发病，在心脏结构正常的病人体表ECG上表现为右胸前导联（V1V3）ST段抬高伴有较高的猝死发生率。分子遗传学研究表明，此症是由位于染色体3p21-p23上编码心脏Na+通道-亚基的SCN5A基因突变所致。许多因素如药物、心动过缓、体温变化等可诱发这类病人发生恶性心律失常导致猝死。本文就其临床特征与流行病学、诊断标准、遗传因
2、素、风险分级、治疗建议及麻醉予以简要综述。关键词Brugada综合征；麻醉1992年，Brugada1描述了一组无器质性心脏病诊断依据而反复发生室颤的患者,其窦性心律心电图表现为右束支阻滞伴右胸前导联ST段抬高,现称之为Brugada综合症。近年来，有关此症的报道逐渐增多，患有此症病人因其他外科疾病需行手术治疗的机会也在不断增加，我们最近就遇到一例舌癌根治术的病人患有此症。因在麻醉和管理方面有许多值得注意的地方，现结合文献对其临床特征与流行病学、诊断标准、遗传因素、风险分级、治疗建议及麻醉予以综述。一、临床特征与流行病学Brugada综合征多于成年期发病，在心脏结构正常的病人体表ECG上表现为
3、右胸前导联（V1V3）ST段抬高伴有较高的猝死发生率。发生猝死的年龄平均在4115岁，最小的报道为2天，最大的为84岁。约占人群猝死的4%，占心脏结构正常的病人猝死的20%。在高发地区或国家，其发病率约为5/10000，是除交通事故以外导致40岁以下男性死亡的主要“杀手”。由于ECG表现时隐时现，难以估计一般人群的确切流行情况。据报道，亚裔人群的发病率高于欧美人群2-4。近年来研究表明，突发的不明原因的夜间死亡综合征（SUNDS）与Brugada综合征在基因型、表型和功能障碍上属于同一种疾病。6Brugada综合征病人约20%发生室上速，10-20%发生房颤。此外，房室结折返性心动过速、WPW
4、型预激综合征、窦房结恢复时间和窦房传导时间延长，以及心房传导减慢和心房静止在此症上均有报道。有安置心律转复除颤器（ICD）指证的病人比无指证病人房性心律失常发生率明显增高（27%vs13%，P0.05），提示伴有房性心律失常的Brugada综合征病人处于疾病的晚期。因房性心律失常引发的血流动力学紊乱约为14%，突出了认真评估安置ICD的时机5。二、诊断标准根据ECG表现可将Brugada综合征分为3型6：型具诊断学意义，指ST段呈拱形抬高0.2mV，在V1V3中同时出现于2个以上导联（不论是否使用Na+通道阻滞剂）且合并有下列情况之一者：记录到VF，多形性VT，有年龄小于45岁的心源性猝死的家
5、族史，有ST段呈拱形抬高家族成员，程序电剌激可诱发VT，晕厥史或夜间濒死性的呼吸困难史。Brugada综合征在间隙期ECG可无表现，但在使用Na+通道阻滞剂、迷走神经兴奋剂或发热时可激发7-9。对静息ECG表现为型的无症状的Brugada综合征病人，无需进行药物激发试验，因为此时药物激发试验的补充诊断价值是有限的。据报道，多种药物可产生Brugada样ECG（见表1），这在多大程度上与遗传有关尚不清楚。表1所列药物并不代表同类药物中的其他药物也有相似作用。型ECG表现为V1V3ST段抬高0.2mV，呈鞍型，鞍底抬高0.1mV，伴有正向或负向T波。当型或型V1V3ST段抬高0.1mV时则归为型。
6、3型ECG可在同一个病人的动态心电图或药物激发表1.能引发Brugada样ECG的药物6种类药物.抗心律失常药1.钠通道阻滞剂：C类(氟卡尼，普罗帕酮，pilsicainide)A类(阿义吗林，普鲁卡因胺，丙吡胺，cibenzoline)2.钙通道阻滞剂：维拉帕米3.-阻滞剂：普萘洛尔等cII.抗心绞痛药1.钙通道阻滞剂：地尔硫卓，Nifedipine2.硝酸酯类：消心痛，硝酸甘油3.钾通道开放剂：尼可地尔III.抗精神失常药1.三环抗抑药：阿米替林，氯米帕明，去甲替林,desipramine2.四环抗抑药：马普替林3.酚噻嗪类药物：奋乃静，cyamemazine4.选择性5-羟色胺重摄取抑制
7、剂：氟西汀IV.其他药物：可卡因或洒精中毒，乖晕宁后自发出现。型或型只有在右胸前导联（V1V3）ST段抬高出现于2个导联以上，在Na+通道阻滞剂激发后能转变成型，且合并有上述临床标准一项时才能诊断为Brugada综合征。在某些病人，将右胸前导联电极上移至第二肋间，更易发现Brugada综合征的ECG改变（无论有否药物激发）10。虽然这一做法在先前的研究中未发现对照组有任何型ECG表现，但为了排除假阳性需要进一步大规模前瞻、对照研究。Brugada综合征在右胸前导联ST段抬高的情况下，有时可伴有轻度QT间期延长11。三、遗传因素分子遗传学研究已经证明，约18-30%的Brugada综合征病人是由
8、位于染色体3p21-p23上编码心脏Na+通道亚基的SCN5A基因的突变所致12。自2001年以来，已发现的该基因的突变种类超过80个13，对其中约12个变种基因表达情况的研究结果显示，由于Na+通道表达异常导致功能缺陷。表现为电压和时间依赖的Na+电流的（INa）激活、失活和复活的切换失常，Na+通道处于恢复较慢的失活中间状态或失活加速。值得注意的是SCN5A基因检测结果阴性并不能完全排除基因源性的异常，因为对SCN5A基因的启动子区域、剪接突变等情况尚未进行研究。目前，对SCN5A基因的一种特异性突变的认识尚不足以在诊断或预后方面提供指南。但是，基因检测在支持临床诊断，旱期检测家系成员中患
9、病的风险和促进我们对基因型与表型相互关系的认识上具有重要作用。同QT间期延长综合征一样，Brugada综合征也有先天性和获得性之分，后者才刚刚受到人们的重视6。四、风险分级制定出风险分级以正确评估病人发生猝死的风险是从事Brugada综合征研究人员的重要目标之一。Brugada等14发现，有猝死史的病人再发生猝死的概率约为69%，有晕厥史的病人猝死发生率约为19%，无症状者约为8%。这一结论并未得到Priori等15的研究报告的支持，原因可能在于两项研究的病例纳入标准不同。有研究表明，联合应用ECG上的特征性变化可能有助于危险分级。Atarashi等16应用了ST段抬高的幅度加S波的宽度，而M
10、orita等17选用了ST段抬高的幅度加心室晚电位。这些方法有待于一项前瞻性研究的验证。程序性电刺激（EPS）在无症状病人中的应用价值同样存在争议，主要原因可能在于刺激方法没有统一标化和结果有部分假阳性8。在Brugada等18最近一项研究报告中，纳入病例数有547人，均无猝死病史，其中124人在一次以上的晕厥发生后ECG检查发现了特征性改变，另423人是在ECG常规筛查中或研究期间对患者家族成员的ECG检查中发现，全部病人均无结构性心脏病变。这是迄今为止最大样本的临床研究报告，从中得出了下列结论：1.在随访2433个月内发现，有猝死或VF史的属高危病人；自发出现比Na+通道阻滞剂激发出现型E
11、CG病人危险高7.7倍；2.男性发生猝死的概率比女性高5.5倍；3.能引发持续性室性心律失常的程序性电刺激（EPS）是最强的风险指标，与EPS试验阴性相比，阳性病人发生猝死的概率高8倍；4.家族史与预后没有必然联系。五、治疗建议近十年来，虽然在Brugada综合征的诊断上取得了很大进展，但在治疗上却无明显突破。目前，ICD仍然是唯一证明有效的治疗该症的手段19。在一项纳入了690例Brugada综合征病人的多中心研究中，对有较高风险发生致死性心律失常的258例病人安置了ICD。该研究对ICD中贮存的信息进行了回顾性分析以评价ICD的有效性，标准为至少有一次有效除颤的人数。研究中，安置ICD的平
12、均年龄是4213.5岁，其中210（81.3%）为男性。在安置ICD前，全组中有160例（62%）有症状，120例（48.4%）有家族猝死史、家族成员有BrugadaECG，或两者兼有。198例（76.7%）经EPS引发出室性心律失常。在平均随访2.5年内，1例死于“电风暴”（electricalstorm），69例（26.7%）至少有一次以上的有效除颤。ICD一至五年的效能分别是18%、24%、32%、36%和38%。有猝死史、晕厥史或夜间濒死性呼吸困难史的Brugada综合征病人在排除了非心脏因素之后，应安置ICD。静息时ECG自发出现有型Brugada综合征的无症状病人，应经EPS测试，
13、如引发室性心律失常，则应安置ICD；对型ECG仅出现在Na+通道阻滞剂激发后的无症状病人给予密切随访；婴儿或儿童不宜安置ICD。虽然心律失常和猝死多发生在晚上或静息时，并与心动过缓有关，但是安置起搏器的潜在作用尚未见报道。有关对此症的冷冻或消融治疗的文献报道很少。Haissaguerre等20最近指出，对引发Brugada综合征病人VT/VF的室早起搏点进行射频消融对控制心律失常的发生可能具有潜在价值。根据实验资料，药物治疗的目的主要是重新平衡右心室外膜动作电位（AP）的早期活动电流，以降低异常的AP的切迹，恢复正常的AP圆顶。研究表明，胺碘酮（amiodarone）和-阻滞剂是无效的21。C
14、类抗心律失常药（如氟卡尼、普罗帕酮）和A类中的普鲁卡因胺属于禁忌。但是，A类中的奎尼丁和tedisamil可因它们对瞬时外向电流（Ito）阻滞特性而有治疗作用。Brugada综合征的心脏电生理特点是在右心室出现显著的Ito，任何能阻滞Ito的药物均有保护作用。目前，尚无具心脏选择性的Ito特异性的阻滞剂。实验和临床研究显示，阻滞（Ito）如奎尼丁22和增强（ICa）如异丙肾上腺素23，能使Brugada综合征的ST段恢复正常，但对预防心源性猝死的长期效用未能确证。最近的一项研究表明，一种磷酸二酯酶抑制剂cilostazol24可能通过增强ICa和通过加快心率来减少Ito恢复ST段。尚处在实验研
15、究阶段的药物Tedisamil23对Ito的阻滞作用强于奎尼丁，而对内向电流相对无影响，可能成为一个有前途的治疗药物。开发更具心脏选择性和Ito阻滞特异性的药物是Brugada综合征药物治疗学的发展方向。六、Brugada综合征与麻醉作者于2005年4月遇到1例病人，男性、53岁，体重57.5kg，临床及病理诊断右侧舌缘鳞癌，拟行右舌颈联合根治术。无用药、手术、晕厥或猝死病史。术前ECG检查提示：窦性心动过缓（56次/min），前间壁ST段改变，Brugada综合征（见图1）。胸片、肝肾功能及电解质正常。因家属拒绝，术前未能行药物激发或EPS试验。术前肌注阿托品0.5mg，咪唑安定5mg。入室
16、后安置体外除颤起搏电极。麻醉选择为全麻经鼻明视气管插管。麻醉诱导：芬太尼0.2mg，异丙酚70mg，阿曲库铵25mg。麻醉维持：微泵泵注异丙酚和瑞芬太图1病人术前ECG显示V1V3导联ST段抬高，V2呈鞍型尼，间断静注阿曲库铵。术中监测：ECG（、V1V3）、桡动脉测压、SPO2、呼末CO2、体温、动脉血气、电解质和尿量。术中经过：麻醉诱导后心率波动在57-59次/min，给予654-210mg分次静注后提升至60次/min以上。心律和V1V3导联的ST段无变化。手术开始后静脉追加芬太尼0.1mg，1h后血压偏高，加快异丙酚和瑞芬太尼的泵速后未见明显改善，在严密监测QT间期的情况下吸入0.5-
17、1%的异氟烷后恢复正常。其后，包括体温在内的各项监测结果正常，手术历时230min，输血400ml。术毕未用肌松药拮抗剂，待病人自主呼吸和意识恢复满意后拨管，接芬太尼静脉镇痛泵送回病房继续严密监护48h，无明显异常情况发生。术后第9天24h动态ECG检查发现型和型ECG间歇和交替出现，多发生在心动过缓时。有关Brugada综合征与麻醉的文献报道不多，经Medline检索（关键词：Brugadaandanesthesia），得到相关文献13篇，其中与手术麻醉有关的仅6篇，最早的1篇是1998年西班牙的Lafuente等25报道的一例疑似Brugada综合征病人的全麻经历。该例病人男性，49岁，拟
18、行声带息肉切除术。虽然有眩晕和右胸前导联ST段抬高，但心血管专家会诊认为没有安置ICD的指证。备用体外除颤器，术前口服安定10mg，麻醉诱导：芬太尼0.2mg,异丙酚200mg，美维松18mg和格隆溴铵（glycopyrrolate）0.3mg。麻醉维持：吸入1%的异氟烷与氧化亚氮混合气体。术后转至恢复室观察2h，无并发症发生。2000年，Sugi等26报道1例患有此症的47岁男性病人行半椎板切除术：诱导用芬太尼50g,氟哌利多2.5mg，异丙酚120mg和维库溴铵8mg;维持用七氟醚吸入加芬太尼150g；术毕用新斯的明2.5mg加阿托品1.0mg拮抗,在拮抗期间观察到ST段抬高。2002年，
19、Edge等27报道1例男性，52岁急性肠梗阻病人，拟行剖腹探查术，入院前18月有过猝死史。术前ECG有典型的Brugada综合征表现，心肌酶谱和心导管检查结果正常，术前局麻下安置ICD。麻醉选择了全麻醉加连续硬膜外阻滞。全麻诱导：硫贲妥钠5mg/kg，琥珀胆碱100mg，插管后加用芬太尼0.1mg，然后行硬膜外穿刺置管。全麻维持用异氟烷加氧化亚氮，间断静注维库溴铵2mg/次；硬膜外局麻药为0.25%的布吡卡因10ml加芬太尼20g。术中关闭ICD，备体外除颤器。术毕用新斯的明2.5mg加格隆溴铵0.5mg拮抗，无异常情况发现。转入恢复室后重新打开ICD。2003年，Phillips28等报道1
20、例硬膜外布吡卡因术后镇痛引发Brugada综合征样ECG表现，及时停药后消失。2005年，Santambrogio29等又报道了4例全麻，均为男性患者，年龄25-43岁，其中3例无症状，1例因尖端扭转性室性心律失常发生过猝死和晕厥，安置了ICD。2例为急诊阑尾切除术，另2例分别是曲张精素静脉切除术和经尿道前列腺切除术。术前口服安定，麻醉诱导采用异丙酚、芬太尼和顺式阿屈库铵，维持用七氟烷、顺式阿屈库铵和芬太尼。术中动态监测了右胸前导联ST段、桡动脉压和食道温度。术中及术后经过平稳。结合文献资料和我们的体会，麻醉前用药应包括抗胆碱类药物如阿托品以减弱迷走神经张力，防止心动过缓，因心动过缓是引发恶性
21、心律失常的主要原因之一30。选择区域麻醉（如椎管内麻醉或神丛阻滞）时应考虑局麻药吸收作用对心脏的影响。众所周知，现用的局麻药均具有Na+通道阻滞作用。全麻诱导和维持力求平稳，避免缺O2和CO2蓄积。琥珀胆碱可引起心动过缓和血钾升高，应慎用。异氟烷可引起QT间期延长31，以选用七氟烷为好。术毕应用新斯的明拮抗应谨慎。术中除常规监测项目外，应备体外除颤起搏器，有条件时加测V1V3导联ST段，体温，血气和电解质。研究表明，高血钾、低血钾、高血钙、体温降低或升高均有增加心律失常危险6。在恢复室或ICU停留时间应视术前风险分级、手术创伤大小及术中经过而定。除表1所列药物以外，或M受体激动剂，局麻醉药布吡
22、卡因等均可阻滞Na+通道或使ST段抬高，所有这些药物最终都使动作电位时程（APD）缩短，对此症病人有引发恶性心律失常的危险，应予以避免。参考文献1.BrugadaP,BrugadaJ.Rightbundlebranchblock,persistentSTsegmentelevationandsuddencardiacdeath:adistinctclinicalandelectrocardiographicsyndrome.Amulticenterreport.JAmCollCardiol.1992;20:13911396.2.MiyasakaY,TsujiH,YamadaK.etal.Pre
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39、死家族史，目前唯一被证明能有效预防Brugada综合征发生猝死的措施是置入心脏复律除颤器（ICD）。1历史回顾早在1917年菲律宾的医学杂志已有类似病例报道，称之为Bangungut（睡眠猝死时尖叫）。在泰国东北部称之为LaiTai（睡眠之死），认为这些男青年是在睡觉时被寡妇鬼带走的，因此，许多男青年睡觉时男扮女装，这种做法已经有70年。而在日本称之为Pokkuri（夜间意外猝死）。美国疾病控制中心于上世纪70年代末报告，东南亚移民中男青年猝死率异常增高，称之为难以解释的猝死综合征（suddenunexplaineddeathsyndrome，SUDS）。1986年PedroBrugada和J
40、osePBrugada等观察到一位波兰的3岁男孩反复发作晕厥和猝死，多次被其父亲成功复苏。该患者无器质性心脏病，心电图呈右束支阻滞图形，伴V1V3导联ST段抬高，晕厥发作记录到心电图为室颤。其姐姐有同样的临床表现，2岁时发生猝死。其后Brugada等在1992年率先总结报道8例类似患者的临床特征1，引起广泛关注。随后报道的病例迅速增加，1996年被命名为Brugada综合征。2流行病学Brugada综合征占所有心脏猝死者的412，占无器质性心脏病猝死的20602。Brugada综合征多数为男性，男：女二8：1，多数在3040岁之间发病。Brugada综合征是一种新的疾病谱，由于采用诊断标准、被
41、调查地区或人群选择各异，各研究报道的结果相差较大，确切的人群发病率尚不清楚，多数研究以人群中Brugada综合征特征心电图作为观察指标。2002年ESC“专家共识性建议”（简称ESC建议）公布之前3，各研究采用的诊断标准多以Brugada等首次报道时描述的心电图特征（即右胸导联V1-3的J点抬高0.lmV，伴右束支阻滞）为依据，其后发表的研究则以ESC建议为标准（详见后文诊断标准）。可见按照目前较为公认的标准，人群中符合Brugada综合征心电图诊断标准的发生率在06110，000，特发性室颤患者中达8ZI。Brugada综合征在东南亚地区发病率较高，在泰国和老挝的某些地区，每年因Brugad
42、综合征导致死亡的自然人群中比例高达41010，000，是年龄小于50岁、无心脏病史人群中最常见的猝死原因之一。3Brugada综合征分子遗传基础Brugada综合征常见于男性白人和亚洲人，目前尚无非洲黑人的报道，遗传特征符合常染色体显性（不完全外显）遗传，15患者无家族史，编码钠通道、短暂的外向电流（Ito）、IkATP、钠-钙交换电流等通道的基因均被认为是可能的候选基因，而目前唯一已被证实的致病基因是编码钠通道a亚单位的SCN5A基因，由Chen等于1998年率先报道4。随后的国外相继报道数十个SCN5A基因突变位点，国内也发现了新的突变位点3个5，6，至少包括三种类型，即拼接-供体突变（s
43、pie-donor）、框移突变（frameshift）和错意突变（missense）。现已证实约1225Brugada综合征患者携带SCN5A突变。此外，Weiss等7于2002年通过对Brugada综合征家系的遗传连锁分析，研究发现了一个新的染色体区域3p2225与Brugada综合征相关，但致病基因及其功能还未最后阐明。已知的Brugada综合征致病基因SCN5A编码钠通道a亚单位由4个结构域组成（DI-IV，每个结构域包括6个跨膜a螺旋（S1-6），各个结构域之间以及跨膜a螺旋之间有肽链相连。每个S5-6之间细胞外肽链较长且曲折迂回，称为P-lOOP。4个PlOOP共同围成钠离子内流的“
44、孔”，决定了钠通道的通透性和选择性（图1）。当SCN5A基因发生突变时，可能出现以下结果：通道的表达或细胞内转运过程阻碍，导致细胞膜表面功能性钠通道数量减少；钠通道动力学特征改变：失活加速、复活减慢，或通道处于中间失活状态的比例增加；或者突变位于“孔”结构上，导致通透性破坏，通道无功能；混合型：既有蛋白表达的下降，又有动力学改变，最终导致钠电流丧失或减少。图1SCN5A编码的那通道a亚单位模式图钠通道a亚单位由4个结构域组成（DI-IV），每个结构域包括6跨膜a螺旋（S1-6），各个结构域之间以及跨膜a螺旋之间有肽链相连。每个S5-6之间细胞外肽链较长且曲折迂回，称为P-lOOP分子遗传的研究
45、对于Brugada综合征阐明发病机制具有重大意义，但用于临床诊断尚有不少的限制。首先，检测SCN5A基因突变（目前唯一已知致病基因）需要数周至数月的时间。第二，很少有临床科室直接能作基因检测。第三，现在只有一少部分Brugada综合征患者（大约1030）能检测出SCN5A基因突变。最后，可能存在新的致病基因。但对于诊断隐匿性Brugada综合征，研究Brugada综合征的发病机制，开发和研制有效的治疗药物具有很大的帮助。4Brugada综合征的细胞电生理机制Antzelevitch等8，9提出Brugada综合征的细胞电生理机制可能是由于动作电位2相折返引起的触发活动。在正常情况下，心室外膜（
46、心外膜）由短暂的外向电流（Ito）引起的动作电位切迹（notch），而心室内膜（心内膜）无此种短暂的外向电流，产生一个跨壁电压梯度引起心电图上的J波。由于遗传突变引起钠通道电流密度下降，跨壁电压梯度增加，心外膜动作电位的切迹加重，引起ST段抬高。如果心外膜复极先于M细胞和心内膜，则心电图上的T波为正向，盯段呈马鞍型抬高（saddleback）。如果钠电流进一步减少，心外膜动作电位延长超过M细胞和心内膜，切迹加重以至于跨壁电压梯度方向逆传，引下斜型（covedtype）ST段抬高和T波倒置（图2）。心外膜激动的延迟也可能导致T波倒置。在这种情况下虽然有典型的Brugada图形，但并不引起折返。平
47、衡电流的进一步位移导致一些部位心外膜动作电位穹隆（dome）丧失，表现为ST段抬高更加明显。心外膜动作电位穹隆丧失而心内膜正常引起明显跨壁复极离散度的增加，一个室早就可能产生折返性心律失常。心外膜部位动作电位穹隆丧失而其余部位心外膜正常，心外膜之间复极离散度增加。心外膜在动作电位穹隆正常与动作电位穹隆丧失之间的传导通过2相折返机制引起局部再兴奋，这就可能引起联律间期极短的室性早搏（简称室早），诱发环形折返激动（图3）。I类抗心律失常药物显示Brugada综合征心电图异常已有钠通道功能障碍，再用钠通道阻滞剂，容易引起心外膜动作电位穹隆丧失、缓慢传导、右束支阻滞、ST段抬高、自发的室早、室速和室颤
48、。通过动作电位I相的末期由内向外的平衡电流移位，钠通道阻滞剂易引起右室心外膜动作电位穹隆丧失，对于Brugada综合征突变钠电流已减少则进一步减少，加速钠电流的失活。早期电流的提前失活，使右室心外膜Ito无对抗电流，与左室心外膜相比，有较密的Ito。这种较密的外向电流（Ito）将引起跨壁电压梯度，表现为右胸导联ST段抬高。因为短暂的外向电流（Ito）起关键的作用，阻断外向电流的药物，如奎尼丁已经证明在动物实验模型中能恢复动作电位穹隆和心电的同质性，因此可抑制所有的心律失常。强力钠通道阻滞剂不但不能阻滞Ito如氟卡尼、阿义吗林和普罗卡因酞胺则可加重或揭示Brugada综合征，而具有阻滞钠通道和Ito作用的药物如奎尼丁则可能产生治疗作用。奎尼丁的抗胆碱能作用也可能有治疗作用。最近Kies等10对9例患者研究发现Brugada综合征存在自主神经功能失调，主要表现在触突前重摄取去甲肾上腺素增多，触突间去甲肾上腺素