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1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。b-内酰胺类抗生素-第三篇化学治疗药物（ChemotherapeuticAgents）第十八章抗生素（Antibiotics）20世纪40年代初青霉素用于临床，从而揭开了抗生素的序幕。最初抗生素是从发酵方法得到的微生物次级代谢产物，从1949年首次完成对氯霉素的全合成开始，抗生素并不局限是微生物的次级代谢产物，新的全合成、半合成的抗生素陆续推上临床。20世纪50年代半合成抗生素只占上市抗生素的10，到20世纪90年代新上市的半合成、全合成产品率已几乎达到100。因此目前对抗生素的定义是：抗生素是某些细菌
2、、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同化合物或结构类似物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有强力杀灭、抑制或有其他药理作用的药物。我国已能生产大部分抗生素，原料药产量占世界第一。早期抗生素主要用于抗细菌性感染，现已发展到抗肿瘤、抗病毒、抗立克次体、酶抑制剂和免疫抑制剂等各方面，因此将这些药物统称为微生物药物（Microbialmedicine）。本章仅介绍各类抗细菌性感染的抗生素，抗肿瘤、抗结核和抗病毒抗生素见有关章节。抗生素的分类目前还不统一，药物化学习惯以化学结构分类，便于了解各类抗生素的结构及其理化性质。抗生素按化学结构可分为以下几类：1、-内酰胺类；2、四环
3、素类；3、氨基糖苷类；4、大环内酯类；5、多肽多烯类；6、其它类。第一节b-内酰胺类抗生素（b-LactamAntibioics）一、基本结构及结构特点-内酰胺类抗生素是指分子中含有b-内酰胺环的抗生素，是品种最多的一类抗生素。1929年，英国医生Fleming首先发现青霉素，他在查看实验室工作台上已接种葡萄球菌的平皿时，发现一只平皿被霉菌所污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从1941年开始青霉素G广泛用于临床。1945年Brotzu发现头孢菌素，1962年头孢菌素成功应用临床，出现了第一代头孢菌素。由于青霉素在使用中陆续
4、被发现有过敏反应，耐药性，抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，世界各国花费巨大财力对青霉素的结构进行改造。从20世纪60年代起，一系列广谱、耐酸、耐酶的半合成青霉素类不断被推上临床。同时头孢菌素类抗生素也飞速发展，到20世纪90年代已有第二代、第三代和第四代头孢菌素大量上市。b-内酰胺类抗生素的基本母核（图18-1）可分为九类：青霉烷（Penam）、氧青霉烷（Oxapenam）、碳青霉烷（Carbapenam）、青霉烯（Penem）、碳青霉烯（Carbapenem）、头孢烯（Cefem）、氧头孢烯（Oxacephem）、碳头孢烯（Carbacephem）和单环b-内酰胺（Monobactam）。X=
5、SPenamX=SPenemX=SCefemMonobactamX=OOxapenamX=CCarbapenemX=OOxacephemX=CCarbapenamX=CCarbacephem图18-1-内酰胺类抗生素的基本母核-内酰胺类抗生素的基本结构有青霉素类（Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）、碳青霉烯类（Carbapenems）和单环-内酰胺类（Monobactams）（图18-2）。青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类单环b-内酰胺类图18-2b-内酰胺类抗生素的基本结构从上述结构分析，-内酰胺类抗生素的结构具有以下特点：1、均具有一个四元的-内酰胺环，除了单
6、环-内酰胺类外，四元环通过N原子及相邻的叔碳原子与另一个五元或六元环相稠合，青霉素类的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素类的稠合环则是氢化噻嗪环。2、除单环-内酰胺类外，2位碳原子上连有一个羧基。青霉素类的6位、头孢菌素类的7位和单环-内酰胺类的3位都有一个酰胺基侧链。3、-内酰胺环上取代基的构型：在环平面之下称为键，用虚线表示，如图18-2中青霉素结构的COOH，H；在环平面之上称为键，用实线表示，如图18-2中的-NHCOR。4、-内酰胺环的优势构象是两个稠合环非共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。图18-3是青霉素G钾的X-单晶衍射三维立体结构。图18-3青霉素G钾的
7、X-单晶衍射三维立体结构图（氢原子均已被略去）5、青霉素类的母核6氨基青霉烷酸（6-Aminopenicillanicacid,6-APA）有3个手性碳原子，理论上有8个旋光异构体，只有绝对构型为2S，5R，6R的有抗菌活性，这是全合成十分困难的原因之一。头孢菌素类的母核7-氨基头孢霉烷酸（7-Aminocephalosporanicacid,7-ACA）有4个旋光异构体，抗菌活性体的绝对构型是6R，7R。抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与侧链酰胺基上取代基碳原子的手性有关，不同旋光异构体的活性有很大的差异。6-Aminopenicillanicacid7-Aminocephalospor
8、anicacid二、-内酰胺类抗生素的作用机理-内酰胺类药物的作用靶点1是青霉素结合蛋白（Penicillin-bindingproteins，PBPs），包括转肽酶（Transpeptidase）、羧肽酶（Carboxypeptidases）和内肽酶（Endopeptidases）等。PBPs是许多细菌的细胞壁上存在的能与青霉素类或头孢菌素类相结合的特殊蛋白分子，它们在细菌生长、繁殖中发挥重要作用，是参与细胞代谢的各种酶系，包括与细菌细胞壁合成有关的酶，-内酰胺类药物的杀菌作用是通过与PBPs作用而抑制细菌细胞壁的生物合成。细菌细胞壁的主要成分为肽聚糖，其生物合成过程是由N-乙酰葡糖胺（Gl
9、cNac）和N-乙酰壁氨酸（MurNac）交替组成线状聚糖链短肽，在D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶（简称肽聚糖转肽酶Peptidoglycantranspeptidase）的催化下进行转肽（交联）反应，使线状高聚物转化成交联结构，生成具有网状结构的糖多肽，完成细胞壁的合成。-内酰胺类抗生素的构象与肽聚糖D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）的末端结构（图18-4上）相似，青霉素竞争性地与酶的活性中心以共价结合（图18-4下），具有不可逆的抑制作用。由于缺乏酶的催化，短肽不能转变成链状结构而无法合成细胞壁。无细胞壁，细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压，引起溶菌，细菌死亡。图18-4以青霉
10、素为代表的-内酰胺类药物作用机理示意图青霉素通过抑制肽聚糖转肽酶而抑制细菌细胞壁的合成，这种作用特点有很大的优越性，因为细胞壁是细菌细胞所特有的，而哺乳动物细胞无细胞壁，药物对人体细胞不起作用，对细菌具有很高的选择性，故b-内酰胺类药物是毒性较小的抗生素。不同细菌的细胞膜上PBPs数量和组成不同，不同的青霉素有不同的PBPs结合部位，导致各种药物的细菌敏感性不同，产生不同的抗菌作用。因此药物对PBPs的结合率下降，或产生新的PBPs也是引起耐药性的原因之一。三、青霉素类青霉素类包括微生物来源和半合成两种。（一）天然青霉素从青霉菌培养液中提取得到的七种成分中，只有青霉素G（Benzylpenic
11、illin，PenicillinG）的含量最高，抗菌作用最强，具有临床应用价值，供药用为其钾盐和钠盐。目前Benzylpenicillin虽然可以全合成，但成本高，故还是以发酵生产为主。青霉素钾（BenzylpenicillinPotassium）化学名为2S-(2,5,6b)-3,3-二甲基-7-氧代-6-(苯乙酰基)氨基-4-硫杂-1-氮杂二环3.2.0庚烷-2-羧酸单钾盐（2S-(2,5,6b)-3,3-Dimethyl-7-oxo-6-(phenylacetyl)amino-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylicacidmonopota
12、ssiumsalt）。别名青霉素G（PenicillinG）。本品为白色粉末或结晶，无臭或微臭，味微苦，有引湿性。在水中极易溶解，在乙醇中略溶，在脂肪油或液体石蜡中不溶。本品不稳定，在酸、碱、氧化剂等条件下，迅速失去活性。其水溶液在室温放置也容易失效。Benzylpenicillin是由青霉菌（Penicilliumnotatum）的培养液中分离而得，发酵时加入少量的苯乙酸或苯乙酰胺作为前体，可提高Benzylpenicillin的发酵产量。Benzylpenicillin是一个有机酸（pKa2.652.70），不溶于水，可溶于有机溶剂。临床上常用其钠盐、钾盐或普鲁卡因盐，以增强其水溶性。本品
13、具有良好的抗菌作用，用于各种球菌和革兰氏阳性菌如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染，是治疗梅毒、淋病的特效药。Benzylpenicillin的特点是抗菌作用强，用于各种球菌和革兰氏阳性菌，但缺点之一是化学性质不稳定，在酸、碱条件下或-内酰胺酶存在下，均易发生水解和分子重排，使-内酰胺环破坏而失去抗菌活性。金属离子、温度和氧化剂可催化上述分解反应。Benzylpenicillin用于临床后，存在以下问题。1、不耐酸Benzylpenicillin的母核是由四元的-内酰胺和五元的氢化噻唑并环而成，二个环的张力都比较大，而且-内酰胺环中羰基氧和氮上的孤电子对不能共轭，所以碳基碳
14、易受亲核性试剂的进攻，而碳基氧和内酰胺氮易受亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂。Benzylpenicillin在强酸中加热水解，产物是比较复杂的。先重排，再开环生成中间体青霉氧酸（Penicilloicacid）2，后者非常不稳定，脱羧后生成青霉噻唑酸（Penilloicacid），并可进一步被水解为青霉醛（Penilloaldehyde）和青霉胺（Penicillamine），这是3个最终的分解产物。在稀酸中（如pH4.0）室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻-内酰胺环，经分子内重排生成青霉二酸（PenillicAcid）。PenillicAcid重排产物和分解产物都无
15、抗菌活性。胃酸的酸性强，可导致酰胺侧链水解和-内酰胺环开环而使Benzylpenicillin失活。所以Benzylpenicillin不能口服，也不能和酸性药物一起使用，需肌肉注射。2、不耐酶，并在碱性条件下也不稳定Benzylpenicillin在碱性条件下，或在-内酰胺酶的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向-内酰胺环进攻，开环后脱羧重排生成中间体青霉噻唑酸。后者可进一步生成青霉醛和青霉胺。3、耐药性及耐药机理Benzylpenicillin大量使用后，耐药菌株相应增多，细菌对-内酰胺类抗生素的耐药性，主要是细菌在接触药物后，通过质粒或染色体介导发生基因突变产生的3。按不同的产生方式，对-
16、内酰胺类抗生素产生耐药的机理主要有四种4。第一是细菌（主要是革兰氏阳性菌）产生抗生素灭活酶，例如-内酰胺酶（-Lactamase），催化-内酰胺开环降解（图18-5，下），使抗生素水解失活5。第二是改变靶点PBPs的结构，使抗生素对蛋白亲和力下降。第三是由于细菌细胞膜通透性改变，使抗菌药物无法进入或减少药物进入细胞体内。第四是细菌增强外排，使抗生素被泵出细胞壁，增加药物的外流而使药物不能产生活性。图18-5青霉素分别与-内酰胺酶（1）及青霉素酰化酶（2）的作用解决耐药性的办法有两种，可以发展耐酶的半合成类-内酰胺药物，还可以设计-内酰胺酶的抑制剂。4、抗菌谱窄Benzylpenicillin只
17、对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好，对大多数阴性菌则无效。这与其抗菌机理有关，革兰氏阳性菌（G+）的细胞壁肽聚糖含量比革兰氏阴性菌（G-）高，所以Benzylpenicillin对阳性菌比较敏感，对革兰氏阳性菌的活性比较高。而革兰氏阴性菌的细胞壁主要由青霉素不易透过的脂蛋白、脂多糖和磷脂组成，故对青霉素不敏感，这是青霉素抗菌谱窄的原因。5、过敏反应Benzylpenicillin的过敏反应非常普遍，约0.710%的患者对Benzylpenicillin过敏，占过敏病人的74。过敏反应是青霉素中所含的一些杂质引起的。引起过敏反应的基本物质有两种，一种是外源性的，在Benzylpenicill
18、in的生产过程中，由于Benzylpenicillin的裂解生成一些青霉噻唑酸，与蛋白质结合形成抗原而致敏。内源性过敏源是一些高聚物，为贮存过程中b-内酰胺环开环后自身聚合而成（见氨苄西林），聚合程度越高，过敏反应越强。生产过程中的许多环节如成盐、干燥过程中受温度、pH等影响均可发生聚合反应，因此提高药品质量，降低多聚物，是减少过敏反应的途径之一。（二）半合成青霉素Benzylpenicillin的缺点是不耐酸，因此不能口服，不耐酶而引起耐药性和抗菌谱窄。为解决这三大问题，发展了许多半合成青霉素。半合成青霉素的一般制备方法是，利用从青霉素发酵液中得到的6-APA为基本母核，接上各种酰胺侧链。6
19、-APA的工业化生产是从Benzylpenicillin的发酵液中用青霉素酰化酶（Penicillinacylase）酶解或化学裂解的方法得到。青霉素酰化酶通过进攻Benzylpenicillin6位侧链的酰胺键，生成6-APA（图18-5上），是半合成青霉素的原料。最常用的接侧链的方法有四种：酰氯法，把侧链羧酸制成酰氯，与6-APA缩合；酸酐法，把侧链羧酸做成酸酐或混合酸酐，再与6-APA缩合；DCC法，以N,N-二环己碳二亚胺（DCC）为缩合剂，与6-APA缩合；固相酶法，用具有催化活性的酶，将其固定在一定空间内，催化侧链与6-APA直接缩合。合成方法参见氨苄西林钠。1、耐酸青霉素研究中发
20、现利用产生Benzylpenicillin的同一菌种，加入N-(2-羟乙基苯氧基)乙酰胺作前体生物合成的青霉素V（PenicillinV）（表18-1），虽然抗菌活性较低，但具有耐酸性质，不易被胃酸破坏，可以口服。它的结构与Benzylpenicillin的差别是6位侧链的酰胺基上是苯氧甲基（C6H5OCH2-），苯氧甲基是吸电子基团，可降低羰基氧原子的电子云密度，阻止了羰基电子向b-内酰胺环的转移，所以对酸稳定。根据此原理在6位侧链酰胺基-位引入吸电子基团，设计合成了一些耐酸青霉素，如：非奈西林（Pheneticillin），丙匹西林（Propicillin）。除了芳氧基，在-位引入O、N和
21、卤素等电负性原子也可使对酸稳定，如阿度西林（Azidocillin）（表18-1）。2、耐酶青霉素在改造青霉素的过程中发现三苯甲基青霉素对-内酰胺酶非常稳定，但抗菌作用低未能用于临床。它给研究人员的启示是，三苯甲基有较大的空间位阻，可以阻止药物与酶的活性中心相互作用，从而保护了分子中的-内酰胺环。根据这种空间位阻的设想，在青霉素分子中易受-内酰胺酶攻击部位的附近引入立体障碍性基团，使酶难与之结合，保护青霉素免遭酶的分解。如甲氧西林（Methicillin）、萘夫西林（Nafcillin）、苯唑西林（Oxacillin）和氯唑西林（Cloxacillin）（表18-1）等对青霉素酶稳定，用于治疗
22、耐青霉素的细菌感染。表18-1耐酸及耐酸、耐酶的青霉素R药物特性R药物特性青霉素VPenicillinV耐酸萘夫西林Nafcillin耐酶非奈西林Pheneticillin耐酸苯唑西林Oxacillin耐酸耐酶丙匹西林Propicillin耐酸氯唑西林Cloxacillin耐酸耐酶阿度西林Azidocillin耐酸双氯西林Dicloxacillin耐酸耐酶三苯甲基青霉素耐酶氟氯西林Floxacillin耐酸耐酶甲氧西林Methicillin耐酶通过构效关系研究发现，在分子中适当的部位引入立体障碍的基团可以克服耐药性。例如引入杂环（萘啶，呋喃等），可得到耐酶和耐酸的抗生素。在杂环邻位带有甲氧基，
23、双氯，其立体效应可保护-内酰胺环不被-内酰胺酶进攻而得到耐酶药物。异噁唑类青霉素不仅耐酶而且耐酸,这是研究半合成青霉素的一大进展。苯唑西林（Oxalcillin），是第一个耐酶耐酸的青霉素，口服、注射均可。其抗菌谱类似Benzylpenicillin，对耐Benzylpenicillin的金葡菌有作用，毒性很低。在苯环的邻位引入卤素，可使耐酶耐酸的性能提高，例如氯唑西林（Cloxacillin），双氯西林（Dicloxacillin）和氟氯西林（Floxacillin）。以上耐酶青霉素结构共同特点是侧链上都有较大的取代基，占具较大的空间。如果侧链是芳环，邻位都应有取代基，使其位置比较靠近b-内
24、酰胺环。如果侧链是五元异噁唑杂环，3,5位分别是苯基和甲基，5位如果是大于甲基的烃基，抗菌活性降低。3位苯基的邻位引入卤素，抗菌活性增强，并有利于口服。3、广谱青霉素Benzylpenicillin只对革兰氏阳性菌作用强，所以抗菌谱较窄。从头孢霉菌发酵液中分离出青霉素N，称为阿地西林（Adicillin），它对革兰氏阳性菌的作用低于Benzylpenicillin，但对阴性菌有较强的抑制作用。它的结构特点是含有D-氨基己二酸单酰胺侧链，于是研究了一系列带有氨基侧链的半合成青霉素，在青霉素的侧链导入-氨基，得到氨苄西林（Ampicillin）（表18-2），由于-氨基的引入改变了分子的极性，使药
25、物容易透过细菌细胞膜，故扩大了抗菌谱，对革兰氏阳性、阴性菌都有强效。Ampicillin口服效果差，而它的衍生物阿莫西林（Amoxillin），口服吸收好。应用这种思路设计酰基-位上引入极性亲水性基团-NH2、-COOH和-SO3H等，例如羧苄西林（Carbenicillin），磺苄西林（Sulbenicillin）除了对革兰氏阴性菌有效外，对绿脓杆菌和变形杆菌也有较强的作用，进一步扩大了抗菌谱。发现基团的亲水性越强，对革兰氏阴性菌作用越强，对绿脓杆菌也有效，有利口服吸收，并能增强对青霉素结合蛋白的亲合力。AdicillinTemocillin另外发现在-位引入杂环时，对绿脓杆菌作用增强。如：
26、海他西林（Hetacillin）、阿帕西林（Apalcillin）和美洛西林（Mezlocillin），后者能迅速穿透多种革兰氏阳性菌的细胞膜，作用强而迅速。构效关系研究认为青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团，不能被取代。但由于2位羧基亲水性强，口服吸收效果差，为了改善口服吸收效果，提高生物利用度，应用前药原理，将羧基酯化，可增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质，延长作用时间，如Ampicillin酯化产物匹氨西林（Pivampicillin）及酞氨西林（Talampicillin）。仑氨西林（Lenampicillin）是Ampicillin的前药，在体内的抗菌作用比Ampicillin强2
27、4倍，而且血药浓度高，半衰期长。构效关系研究发现在6-位引入甲氧基，由于空间位阻，可增加-内酰胺环的稳定性而得到耐酶抗生素，成为广谱耐酶双重作用的抗生素。替莫西林（Temocillin）对革兰氏阳性菌无效，但对革兰氏阴性菌效果很强，是半衰期最长的一种长效耐酶的青霉素类抗生素。表18-2广谱及长效青霉素R1R2药物R1R2药物-H氨苄西林Ampicillin-H海他西林Hetacillin-H阿莫西林Amoxicillin-H阿帕西林Apalcillin-H替苄西林Ticarcillin-H美洛西林Mezlocillin-H哌拉西林Piperacillin匹氨西林Pivampicillin-H羧
28、苄西林Carbenicillin酞氨西林Talampicillin-H磺苄西林Sulbenicillin仑氨西林Lenampicillin氨苄西林钠（AmpicillinSodium）化学名为(2S,5R,6R)-6-(2R)-氨基苯乙酰基氨基-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环3.2.0庚烷-2-羧酸单钠盐（(2S,5R,6R)-6-(2R)-Aminophenylacetylamino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylicacidmonosodiumsalt）。本品为白色或类白色的粉末或
29、结晶，无臭或微臭，味微苦，有引湿性。D+209。在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶。其水溶液不稳定，室温放置一天，全部失效。酸和碱均可加速分解反应，温度越高，其水解速度越快。本品由于侧链中具有氨基，有亲核反应性，进攻另一分子-内酰胺环的羰基，使-内酰胺开环发生多聚合反应。多聚物是产生过敏的主要原因。本品的侧链为苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，为R-构型。AmpicillinSodium是用酰氯法或酸酐法制备的，它的酰氯法合成方法是以苯甲醛为原料先后与氰化纳、碳酸铵作用，生成乙内酰脲中间体，再经碱水解，酸化后得到()-氨基苯乙酸。()-氨基苯乙酸用(-)-樟脑磺酸拆分得D-(-)
30、异构体，用五氯化磷氯化生成酰氯，最后与6-APA缩合得到Ampicillin。本品是第一个用于临床的广谱口服青霉素，适用于革兰氏阳性球菌、杆菌、厌氧菌等所致的呼吸道、尿路（包括淋病）肠道等感染，还可治疗脑膜炎、百日咳等。四、头孢菌素类头孢菌素类包括天然的头孢菌素，例如头孢菌素C（CephalosporinC），和半合成的头孢菌素。（一）头孢菌素的一般特征CephalosporinC是从与青霉菌近缘的顶头孢菌中衍生出来，可视为由D-氨基己二酸和7-ACA缩合而成。CephalosporinC与青霉素类似，7-氨基头孢烷酸是抗菌活性的基本母核，是由-内酰胺环与氢化噻嗪环并合的。与青霉素类不稳定的结
31、构相反，由于氢化噻嗪环中的双键与-内酰胺环中的氮原子孤电子对形成共轭使-内酰胺环趋于稳定。另外青霉素是四元五元环稠合系统，而头孢菌素是四元六元环稠合系统，-内酰胺环分子内张力较小，因此比青霉素稳定。青霉素类极易发生过敏反应，并且会发生交叉过敏。而头孢菌素类的过敏反应低，且极少发生交叉过敏，原因在于两者的抗原决定簇（Antigenicdeterminants）不同。目前认为，青霉素过敏反应中主要抗原决定簇是青霉素分子中b-内酰胺环打开后形成的青霉噻唑基（图18-6右），由于各种不同的青霉素都能形成相同的抗原决定簇，所以极易发生交叉过敏。头孢菌素则不同，它以7-ACA为母核，含有R1，R2两个活性
32、取代基，其中R1侧链是主要抗原决定簇（图18-6左），所以当水解或氨解时，分子结构会发生较大变化，不能形成一个稳定的以7-ACA为核心的头孢噻嗪，缺乏共同的抗原决定簇。头孢菌素之间，头孢菌素和青霉素之间是否发生交叉过敏，取决于是否有相同的或相似的7位（6位）侧链。图18-6-内酰胺类抗原决定簇（二）半合成头孢菌素的发展概况头孢菌素类是目前发展最快的一类抗生素，从20世纪60年代初首次用于临床以来，在90年代前已经由第一代发展到第四代6。在临床应用的抗微生物感染药物中，头孢菌素类几乎占了一半。这四代头孢菌素在结构上没有截然分类，在抗菌活性、抗菌谱及药代动力学等方面有较大的进展。第一代头孢菌素可被
33、革兰氏阴性菌的-内酰胺酶破坏,抗菌谱窄，只能抑制革兰氏阳性菌和葡萄球菌，易产生耐药性，对肾脏有一定毒性。第二代头孢菌素对多种-内酰胺酶稳定，扩大了抗菌谱，对革兰氏阳性菌的活性比第一代较低或相近，但对多数革兰氏阴性菌的活性明显增强。对肾脏毒性较第一代低。主要品种有头孢呋辛（Cefuroxime）（表18-3）、头孢孟多（Cefamandole）（表18-4）、头孢西丁（Cefoxitin）（表18-6）和头孢美唑（Cefmetazole）（表18-6）等。第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对-内酰胺酶有较高的稳定性，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差。对革兰氏阴性菌的活性较第二代强，对第一、第二代耐药的
34、革兰氏阴性菌，第三代有效，抗菌谱扩大至绿脓杆菌、沙雷杆菌等。主要品种有头孢曲松（Ceftriaxone）（表18-3）、头孢哌酮（Cefoperazone）（表18-4）等。第四代药物（表18-5）的品种还不多，头孢吡肟（Cefepime）和头孢匹罗（Cefpirome）等在3位有四价氮，可增加药物对细菌膜细胞的穿透力，因而抗菌谱和作用都极大增强，而且对细菌过量产生的-内酰胺酶稳定。第四代的突出特点是对青霉素结合蛋白（PBPs）亲和力强，穿透力高，对-内酰胺酶稳定，同时对绿脓杆菌的作用比第三代更强。（三）半合成头孢菌素的构效关系对CephalosporinC的改造借鉴了对青霉素改造为半合成青霉
35、素的经验，可改造的部位有四个（图18-7）：改图18-7头孢菌素类结构改造部位头孢菌素类抗生素的发展是对上述四个部位结构改造的结果。通过结构修饰，改进了天然抗生素的性能，如扩展抗菌谱，增强活性，克服耐药性，改善药代动力学性质，增加药物稳定性等。目前头孢菌素结构改造已取得很大进展，并总结出构效关系如下：1、对部位改造的构效关系部位是7位取代的酰胺侧链，是抗菌谱的决定基团。依据改造青霉素的经验，把半合成青霉素6位上可扩大抗菌谱的取代基引入，如苯环、噻吩、含氮杂环，同时在3位上搭配取代基进行优化组合，可扩大抗菌谱，增强抗菌活性。例如第一代的头孢菌素有头孢噻吩（Cefalothin）、头孢噻啶（Cef
36、aloridine）、头孢唑林（Cefazolin）和头孢匹林（Cefapirin）（表18-3）。受头孢呋辛（Cefuroxime）的启发，发现在7位引入肟后，甲氧基可占据靠b-内酰胺羰基的位置，阻止-内酰胺酶对-内酰胺环的接近，而使药物耐酶、广谱。因此第三代头孢菌素都具有7位顺式-甲氧亚氨基-2-氨噻唑侧链，可提高对-内酰胺酶的稳定性，增加药物对青霉素结合蛋白的亲和力，并且由于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从而扩大了抗菌谱。早期开发的有头孢甲肟（Cefmenoxime）和头孢唑肟（Ceftizoxime）等。把7位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可避免交叉过敏，例如头孢克肟（Cefixime
37、）和头孢布西（Ceftibuten），后者7位侧链接有Z-2-(2-氨基-4-噻唑)-4-羧基-2-丁烯氨基，口服后血药浓度高，持续时间长，具有良好的生物利用度。在所有口服头孢菌素中，它对革兰氏阴性菌的活性最强（表18-3）。表18-37位结构修饰的半合成头孢菌素R1R2药物头孢噻吩Cefalothin头孢噻啶Cefaloridine头孢唑林Cefazolin头孢匹林Cefapirin头孢呋辛Cefuroxime-H头孢唑肟Ceftizoxime头孢甲肟Cefmenoxime头孢曲松Ceftriaxone头孢唑喃Cefuzonam头孢克肟Cefixime头孢他啶Ceftazidime-H头孢布
38、西Ceftibuten头孢地秦Cefodizime2、对部位改造的构效关系部位是3位取代基，既能提高活性，又能影响药物代谢动力学的性质。青霉素类的代谢主要发生在苯环上，而头孢菌素类的代谢则发生在3位乙酰氧甲基上，在体内易迅速代谢转化，首先生成活性很差的去乙酰氧基代谢产物（18-1），再脱水转化成内酯（18-2）而失活。为减少代谢失活，将C-3位的乙酰氧甲基换成-CH3，-Cl及杂环取代时可增强抗菌活性（表18-4），并改善药物在体内的吸收分布、对细胞的渗透等药物代谢动力学性质，且口服吸收较好。例如：头孢氨苄（Cefalexin）、头孢羟氨苄（Cefadorxil）、头孢克洛（Cefaclor）
39、、头孢孟多（Cefamandole）和头孢磺啶（Cefsulodin），均是广谱口服的药物。头孢哌酮（Cefoperazone）的氨基被酰化，除了广谱耐酶外，对绿脓杆菌的活性优于其他头孢菌素。Cefalexin3位如果用-CH=CH2取代，抗菌活性强而且口服吸收率高于Cefaclor。与青霉素类似，7位酰胺-位引入亲水性基团-SO3H，-NH2和COOH，可扩大抗菌谱，得到广谱头孢菌素（表18-4）。该类药物对绿脓杆菌外壁有很高的渗透性并增加了口服吸收。表18-4广谱头孢菌素R1R2X药物-NH2-CH3-H头孢氨苄Cefalexin-NH2-CH3-OH头孢羟氨苄Cefadorxil-NH2
40、-Cl-H头孢克洛Cefaclor-OH-H头孢孟多Cefamandole-SO3H-H头孢磺啶Cefsulodin-OH头孢哌酮Cefoperazone研究表明在3-位用硫代烷基连接的氮杂环取代，或用带有酸性功能基的杂环替代，使蛋白结合力增强，在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。头孢曲松（Ceftriaxone）是第三代长效、广谱头孢菌素。在所有头孢菌素药物中，显示最好的药物代谢动力学特性，其半衰期达8.8小时，而其他第三代头孢菌素的半衰期只有1-2小时，故可每天用药一次。它向各组织转运良好，未被代谢的原型药物从尿中排泄，其排泄率达50以上。它的另一个特点是易透入组织及脑脊液，对脑膜炎疗效很显
41、著。另一个第三代的注射用长效头孢菌素是头孢地秦（Cefodizime），特点是3位上二氢噻唑环被1-巯基-1,3-噻唑环取代，此硫噻唑基团赋予化合物独特的性质，具有良好的药代动力学性质，半衰期为3.53.7小时。更引人注目的是它能增强巨噬细胞和粒细胞的吞噬功能，具有免疫调节活性。第四代头孢菌素的特点是3位含有带正电荷的季胺结构，与2位的羧基形成内盐，增加了药物对细胞膜的穿透力。对青霉素结合蛋白具有高度的亲和力，因而抗菌活性高。第四代头孢菌素包括（表18-5）头孢匹罗（Cefpirome）、头孢吡肟（Cefepime）、头孢克定（Cefclidin）和头孢瑟利*（Cefoselis）等，穿透细胞
42、外膜的速度要比第三代的头孢曲松快，并对-内酰胺酶显示低亲和性。表18-5第四代头孢菌素R药物头孢匹罗Cefpirome1992年瑞典上市第一个头孢吡肟Cefepime1993年在瑞典上市头孢克定Cefclidin头孢瑟利*Cefoselis1998年在日本上市3、对部位改造的构效关系部位是7-H，7位引入-甲氧基的衍生物称为头霉素类（Cefamycins），由于甲氧基的空间位阻作用，阻止酶分子与内酰胺环接近，增加了药物对-内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活性。头孢西丁（Cefoxitin）等一系列头霉素对-内酰胺非常稳定，但发现如果继续增大烷氧基的体积，将极大减少其抗菌活性。C-3位具有四唑
43、基硫甲基、噻二唑基硫甲基和吡啶取代基的头霉素类，如头孢美唑（Cefmetazole）、头孢拉宗（Cefbuperazone）不仅对b-内酰胺酶的作用有明显的拮抗作用，而且对大肠杆菌有很高的活性（表18-6）。4、对部位改造的构效关系部位是环中5位的S原子，影响抗菌效力。S用生物电子等排体-O-，-CH2-替代时，分别称为氧头孢菌素（Oxacefalosprin）和碳头孢烯（Carbacephem）。碳头孢烯是一类新的b-内酰胺抗生素，-CH2-取代S原子后，增加了药物在体内的稳定性，药物耐b-内酰胺酶，并且广谱和长效。氯碳头孢（Loracarbef,Lorabid）是第一个临床应用的碳头孢烯类
44、，抗菌谱及活性与Cefaclor相同，对抗嗜血杆菌活性高，而且血药浓度大。拉他头孢（Latamoxef）是第一个用于临床的氧头孢烯，是新的b-内酰胺类抗生素，不仅对革兰氏阴性菌作用明显，而且还改善了药代动力学性质。推测由于氧原子比硫原子体积小，两面角小，使母核环张力增大，使抗菌活性增强。Latamoxef不仅广谱耐酶，血药浓度也较高和持久。但由于影响凝血酶原和血小板，常引起严重的出血反应。在7位侧链上引入F原子的氟氧头孢（Flomoxef）改善了这一缺点，不出现血液异常反应（表18-6）。表18-6头霉素类抗生素R1R2X药物-CH2OCONH2S头孢西丁CefoxitinNCCH2SCH2-
45、S头孢美唑CefmetazolS头孢拉宗CefbuperazoneS头孢替坦CefotetanO拉他头孢LatamoxefCF2HSCH2-O氟氧头孢Flomoxef-ClCH2氯碳头孢Loracarbef5、2位羧基2位羧基是抗菌活性基团，不能改变，为改善药物代谢动力学性质，利用前药原理可制成酯，近来研制的不少第二代和第三代口服头孢菌素大部分是酯型前药。改善了口服吸收，在体内迅速被非特异性酯酶水解而释放出原药发挥作用，延长了作用时间，这些酯型前药均是广谱的。如第二代口服药头孢呋辛酯（CefuroximeAxetil）其2位是头孢呋辛的1-乙酰氧乙酯，属于前药，内服后生物利用度良好。90年代上
46、市的第三代口服头孢菌素口服有：头孢泊肟酯（CefpodoximeProxetil），头孢特仑酯（CefteramPivoxil）不良反应少见，头孢他美酯（CefetametPivoxil）是头孢他美的特戊酰氧基甲酯，其特点是血药浓度高（表18-7）。表18-7酯类长效头孢菌素R1R2R3药物头孢呋辛酯CefuroximeAxetil-CH3头孢他美酯CefetamentPivoxi-H头孢泊肟Cefpodoxime头孢泊肟酯CefpodoximeProxetil头孢特仑酯CefteramPivoxil头孢氨苄（Cefalexin）化学名为(6R,7R)-7-(2R)-氨基苯乙酰基氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环4.2.0辛-2-烯-2-羧酸一水合物（(6R,7R)-7-(2R)-Aminophenylacetylamino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo4.2.0oct-2-e