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1、关于低分子肝素的临床关于低分子肝素的临床应用应用第1页，讲稿共66张，创作于星期一内内 容容一、血栓性疾病是临床的常见病一、血栓性疾病是临床的常见病二、低分子肝素已是临床重要的抗凝药物二、低分子肝素已是临床重要的抗凝药物三、低分子肝素之间存在差异三、低分子肝素之间存在差异四、依诺肝素的临床应用四、依诺肝素的临床应用五、指南推荐的低分子肝素五、指南推荐的低分子肝素 克塞克塞第2页，讲稿共66张，创作于星期一血栓性疾病：血栓性疾病：1、动脉血栓性疾病、动脉血栓性疾病 2、静脉血栓性疾病、静脉血栓性疾病第3页，讲稿共66张，创作于星期一动脉粥样硬化血栓形成的临床表现DrouetL.Cerebrova
2、sc Dis2002;13(suppl1):16短暂性脑缺血发作缺血性脑卒中心绞痛:稳定不稳定心肌梗死外周动脉疾病间歇性跛行静息痛坏疽坏死第4页，讲稿共66张，创作于星期一心脑血管事件是全球首要死亡原因心脑血管事件是全球首要死亡原因心脑血管事件是全球首要死亡原因心脑血管事件是全球首要死亡原因暴力自伤卒卒卒卒中中中中交通事故结核冠冠冠冠心心心心病病病病HIV/AIDS高血压心脏病糖尿病气管、支气管、肺病下呼吸道感染慢性气道阻塞性疾病卒卒卒卒中中中中冠冠冠冠心心心心病病病病15-5915-59岁岁岁岁6060岁以上岁以上岁以上岁以上78.3万133.2万468.9万 582.5万20022002年
3、全球因各种原因死亡人数对比（万人）年全球因各种原因死亡人数对比（万人）年全球因各种原因死亡人数对比（万人）年全球因各种原因死亡人数对比（万人）WHO统计数据,http:/www.who.int/en/第5页，讲稿共66张，创作于星期一深静脉血栓形成深静脉血栓形成第6页，讲稿共66张，创作于星期一第7页，讲稿共66张，创作于星期一第8页，讲稿共66张，创作于星期一DVT Basic Science第9页，讲稿共66张，创作于星期一DVTDVTPEPElPE+DVT=VTE u静脉血栓栓塞症（VTE）u深静脉血栓形成（DVT）lPE定义:当部分栓子从原发部位脱落，经循环到达肺部，则成为肺栓塞。栓子
4、嵌顿于肺动脉内，阻断肺部血流l临床表现：u大块肺栓塞n猝死n心源性休克u非大块肺栓塞n呼吸困难n胸痛n咯血第10页，讲稿共66张，创作于星期一DVT（年发生率）（年发生率）7500道尔顿%片段介于2500&7500道尔顿之间%片段2500道尔顿低分子肝素的分子量分布不同低分子肝素的分子量分布不同低分子肝素的分子量分布不同低分子肝素的分子量分布不同第25页，讲稿共66张，创作于星期一欧洲药典显示低分子肝素欧洲药典显示低分子肝素欧洲药典显示低分子肝素欧洲药典显示低分子肝素依诺肝素的抗依诺肝素的抗依诺肝素的抗依诺肝素的抗Xa/IIa Xa/IIa Xa/IIa Xa/IIa 比值最高：比值最高：比值
5、最高：比值最高：4.14.14.14.11.European Pharmacopeia Commission(March 1994)2.Knoll Pharma3.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510SAnti-Xa activity was measured using an amidolytic assay(chromogenic substrate S-2222).Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4Anti-XaAnti-Iia比率(IU/m
6、g干质)(IU/mg干质)Enoxaparin1依诺肝素102.824.94.1Nadroparin1那屈肝素103.629.93.5Reviparin2瑞肝素127363.5Dalteparin1达肝素167.264.22.4Certoparin1舍托肝素106.444.72.4Tinzaparin1亭扎肝素99.653.71.9UFH3普通肝素1931931.0第26页，讲稿共66张，创作于星期一二二.药代动力学不同药代动力学不同第27页，讲稿共66张，创作于星期一0%20%40%60%80%100%速碧林速碧林克赛克赛法安明法安明栓复欣栓复欣ardeparintinzaparin普普通肝
7、素通肝素抗抗Xa抗抗IIa皮下注射的生物利用度 抗Xa 或抗IIa 活性(%)灵长类皮下注射不同种类低分子肝素灵长类皮下注射不同种类低分子肝素克赛克赛 显示最高抗显示最高抗Xa:IIa活性生物利用度比值活性生物利用度比值 克赛克赛生物利用度最高生物利用度最高第28页，讲稿共66张，创作于星期一依诺肝素克赛那屈肝素达肝素小时00.511.522.533.544.5p0.001p0.001F.Collignon,A.Frydman,H.Caplain et al.Thromb Haemost 1995;73(4):630-640皮下注射三种不同低分子肝素：抗皮下注射三种不同低分子肝素：抗皮下注射三
8、种不同低分子肝素：抗皮下注射三种不同低分子肝素：抗XaXaXaXa活性达峰时间（均值活性达峰时间（均值活性达峰时间（均值活性达峰时间（均值标准差）标准差）标准差）标准差）依诺肝素达到最大抗因子依诺肝素达到最大抗因子XaXa 活性时间明显短于达肝素或那屈肝素活性时间明显短于达肝素或那屈肝素克赛克赛 达峰时间最短达峰时间最短第29页，讲稿共66张，创作于星期一1.Collignon F,et al.Thromb Haemost 1995;73:2-122.Eriksson BI,et al.Thromb Haemost 1995;73:398-401在被批准预防深静脉血栓的剂量下在被批准预防深静脉
9、血栓的剂量下在被批准预防深静脉血栓的剂量下在被批准预防深静脉血栓的剂量下,各低分子肝素的血浆抗各低分子肝素的血浆抗各低分子肝素的血浆抗各低分子肝素的血浆抗XaXaXaXa浓度浓度浓度浓度1.02.03.04.005.0半衰期(h)NS2P0.052P0.052AUC(1000 IU anti-Xa/ml)00.40.81.21.6P0.0011P0.0011P0.0011达肝素5000IUanti-Xa 依诺肝素40mg(4000IUanti-Xa)那屈肝素3075IUanti-Xa Tinzaparin50IUanti-Xa/kg较其他低分子肝素,依诺肝素具有更强及更长的抗Xa抑制作用LMW
10、H,low-molecular-weight heparin 克赛克赛 半衰期最长半衰期最长第30页，讲稿共66张，创作于星期一l l From the Food and Drug AdministrationFrom the Food and Drug Administration Stuart L Nightingale MD Stuart L Nightingale MD Associate Commissioner for Health Affairs Associate Commissioner for Health Affairs(JAMA 1993;270/14:1672)(JA
11、MA 1993;270/14:1672)“FDA is alerting physicians and other health professionals to important considerations in the use of LMWHs,most particularly to the fact that LMWHs cannot be used interchangeably,unit for unit,with heparin,nor can one individual LMWH be used interchangeably with another.“FDA提请医生和
12、其他医务人员在使用时应该特别考虑到，低分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算；某一低分子肝素也不可与另一低分子肝素交替使用。FDAFDAFDAFDA的告诫的告诫的告诫的告诫第31页，讲稿共66张，创作于星期一美国心脏学学会美国心脏学学会美国心脏学学会美国心脏学学会/美国心脏协会美国心脏协会美国心脏协会美国心脏协会(ACC/AHA)(ACC/AHA)(ACC/AHA)(ACC/AHA)指南指南指南指南“尽管低分子肝素有许多相似的药理学特点，它们在一些重要的方面仍有所不同，因尽管低分子肝素有许多相似的药理学特点，它们在一些重要的方面仍有所不同，因此，很重要的是，要考虑到每种药物的个体特点，而
13、不是将它们作为一个整体来看待。此，很重要的是，要考虑到每种药物的个体特点，而不是将它们作为一个整体来看待。Although LMWHs share many pharmacological similarities,they also vary in Although LMWHs share many pharmacological similarities,they also vary in important respects,and it is important to consider each drugimportant respects,and it is important to
14、 consider each drugindividually rather than as members of interchangeable compounds.”individually rather than as members of interchangeable compounds.”From the 1999 Update of From the 1999 Update of American College of Cardiology/American Heart AssociationAmerican College of Cardiology/American Hear
15、t AssociationPractice Guidelines Practice Guidelines Ryan TJ,et al.J Am Coll Cardiol 1999;34:890-911第32页，讲稿共66张，创作于星期一美国胸科医师学会美国胸科医师学会(ACCP)(ACCP)指南指南“一种低分子肝素的特点不能随意推广到另一种低分子肝素上。正由于一种低分子肝素的特点不能随意推广到另一种低分子肝素上。正由于此，针对某一特定的低分子肝素的临床研究的结果不能推广到其它的此，针对某一特定的低分子肝素的临床研究的结果不能推广到其它的低分子肝素低分子肝素Properties associat
16、ed with one LMWH cannot be extrapolated to a different Properties associated with one LMWH cannot be extrapolated to a different LMWH.For this reason,the findings of clinical trials apply only to the LMWH.For this reason,the findings of clinical trials apply only to the particular LMWH evaluated and
17、 should not be generalized to the LMWHs at particular LMWH evaluated and should not be generalized to the LMWHs at large”large”5th ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy5th ACCP Consensus Conference on Antithrombotic TherapyHyers TM,et al.Chest 1998;114(5 suppl):561S-78S第33页，讲稿共66张，创作于星
18、期一内内 容容一、血栓性疾病是临床的常见病一、血栓性疾病是临床的常见病二、低分子肝素已是临床重要的抗凝药物二、低分子肝素已是临床重要的抗凝药物三、低分子肝素之间存在差异三、低分子肝素之间存在差异四、依诺肝素的临床应用四、依诺肝素的临床应用五、指南推荐的低分子肝素五、指南推荐的低分子肝素 克塞克塞第34页，讲稿共66张，创作于星期一几种低分子肝素的适应症几种低分子肝素的适应症克赛克赛克赛克赛 是目前中国批准的适应症最多的低分子肝素是目前中国批准的适应症最多的低分子肝素是目前中国批准的适应症最多的低分子肝素是目前中国批准的适应症最多的低分子肝素u克赛克赛唯一有唯一有VTE的预防和伴有的预防和伴有P
19、E的的DVT治疗适应症的低分子肝素。治疗适应症的低分子肝素。u克赛克赛基于里程碑式研究基于里程碑式研究Extract-TIMI 25，FDA唯一获得唯一获得STEMI适应症。适应症。第35页，讲稿共66张，创作于星期一I.低分子肝素在静脉血栓预防和治疗的循证低分子肝素在静脉血栓预防和治疗的循证第36页，讲稿共66张，创作于星期一内科治疗病人预防静脉栓塞内科治疗病人预防静脉栓塞在内科治疗病人中预防静脉栓塞,依诺肝素的有效性在四个临床试验被研究及证实1.Samama MM,et al.N Engl J Med 1999;341:793-8002.Kleber et al.Thromb Haemos
20、t 1999;(suppl):15523.Kleber et al.Unpublished Data 4.Hillbom et al.Thromb Haemost 1999;(suppl):177VTE,venous thromboembolic events;DVT,deep vein thrombosis;PE,pulmonary embolism;普通肝素,unfractionated heparinThe MEDENOX study1确定两种剂量克赛用于有确定两种剂量克赛用于有VTE风险急症患者风险急症患者 DVT 和和 PE 预防的有效性预防的有效性和安全和安全性性The PRINC
21、E study2研究克赛在严重心肺疾病患者中预防研究克赛在严重心肺疾病患者中预防 VTE(DVT 或或 PE)的有效性和安的有效性和安 全性是全性是否和普通肝素相当否和普通肝素相当The PRINCE-II study3评价评价 NYHA III/IV 级心力衰竭患者发生级心力衰竭患者发生DVT或或 PE 的风险，并研究克赛的风险，并研究克赛用于这用于这些患者些患者 VTE(DVT 或或 PE)的预防是否和普通肝素同样有效和安全的预防是否和普通肝素同样有效和安全 The PK 555 study4研究在急性缺血性中风病人中预防静脉栓塞研究在急性缺血性中风病人中预防静脉栓塞(深静脉栓塞深静脉栓塞
22、/肺梗肺梗)克赛是克赛是 否至少否至少 和标准肝素一样有效和安全和标准肝素一样有效和安全第37页，讲稿共66张，创作于星期一内科治疗病人预防静脉血栓形成内科治疗病人预防静脉血栓形成依诺肝素是唯一一种 LMWH 证明其可有效预防内科治疗患者的静脉血栓形成VTE,venous thromboembolic eventsLMWH,low-molecular-weight heparin1.Samama MM,et al.N Engl J Med 1999;341:793-800.2.Kleber et al.Thromb Haemost 1999;(suppl)1552.3.Kleber et al
23、.Unpublished Data4.MEDENOX n=11021PRINCE n=4512PRINCE II n=2063PK 555 n=21240246810121416VTE;days 1-14(%)P0.001024681012VTE(%)024681012141618VTE(%)0510152025303540VTE (%)P=0.015equivalencetestAP=0.014equivalencetestAP=0.044依诺肝素40mg(4000IUanti-Xa)qd依诺肝素20mg(2000IUanti-Xa)qd安慰剂qd肝素钙5000IUs.c.tidA.Equi
24、valencetest:twotreatmentswereequivalent,whereequivalencewasdefinedasamaximumdifferenceof4%betweenthetwogroups第38页，讲稿共66张，创作于星期一膝关节置换术预防深静脉栓塞膝关节置换术预防深静脉栓塞膝关节置换术预防深静脉栓塞膝关节置换术预防深静脉栓塞依诺肝素是唯一一个被证实在全膝置换术优于常规深静脉栓塞预防的低分子肝素DVT,deep-vein thrombosis LMWH,low-molecular-weight heparin;INR,international normailze
25、d ratio1988-2000 Embase literature database search on drug comparison in knee arthroplasty,knee prosthesis,total knee replacement,and knee surgeryLeclercJR,etal.Thromb Haemost1992;67:417-23n=131ColwellCW,etal.Clin Orthop1995;321:19-27n=453HullR,etal.N Engl J Med1993;329:1370-6n=1436*hipandkneeLecler
26、cJR,etal.Ann Int Med 1996;124:619-26n=6700102030405060TotalDVT(%)0102030405060TotalDVT(%)0102030405060TotalDVT(%)70依诺肝素30mg(3000IUanti-Xa)bidTinzaparin75IUanti-Xa/kgod华法林INR2.0-3.0普通肝素5000IUtidPlacebo P0.0001P=0.02P=0.0030102030405060TotalDVT(%)P=0.03*外科治疗病人预防静脉血栓形成外科治疗病人预防静脉血栓形成第39页，讲稿共66张，创作于星期一肿瘤
27、外科病人静脉栓塞预防肿瘤外科病人静脉栓塞预防肿瘤外科病人静脉栓塞预防肿瘤外科病人静脉栓塞预防在行腹部手术的肿瘤病人,依诺肝素显示出有效性(极高危组)Enoxacan Study Group.Br J Surg 1997;84:1099-103普通肝素,unfractionated heparinVTE,venous thromboembolismENOXACAN(n=641)05101520TotalVTE(%)NS普通肝素s.c.5000IUtid依诺肝素40mg(4000IUanti-Xa)qd第40页，讲稿共66张，创作于星期一ACCP 8ACCP 8指南推荐指南推荐l确诊DVTDVT的
28、患者，推荐予皮下注射低分的患者，推荐予皮下注射低分子肝素短期治疗（子肝素短期治疗（1A），优于不给予急），优于不给予急性治疗。性治疗。l l急性急性DVT的患者，推荐给予低分子肝素每日12 2次皮下注射作为初始治疗，优于静脉普通肝素治疗。该措施在住院患者中为必须的（1A），在门诊患者中为可选择的（1C）。第41页，讲稿共66张，创作于星期一20092009年年内科住院患者内科住院患者静脉血栓栓塞症预防的中国专家建议静脉血栓栓塞症预防的中国专家建议l l内科内科内科内科VTEVTEVTEVTE高危患者可以皮下注射高危患者可以皮下注射高危患者可以皮下注射高危患者可以皮下注射LMWHLMWHLMWH
29、LMWH进行预防。预防进行预防。预防进行预防。预防进行预防。预防VTEVTEVTEVTE的有效剂量：依的有效剂量：依的有效剂量：依的有效剂量：依诺肝素诺肝素诺肝素诺肝素40 mg40 mg40 mg40 mg，1 1 1 1次次次次/天；建议治疗时间为天；建议治疗时间为天；建议治疗时间为天；建议治疗时间为6 6 6 614141414天。天。天。天。l lLMWHLMWHLMWHLMWH皮下注射预防内科住院患者皮下注射预防内科住院患者皮下注射预防内科住院患者皮下注射预防内科住院患者VTEVTEVTEVTE的疗效明显。多中心随机对照临床研究的疗效明显。多中心随机对照临床研究的疗效明显。多中心随机
30、对照临床研究的疗效明显。多中心随机对照临床研究结果显示，结果显示，结果显示，结果显示，LMWHLMWHLMWHLMWH组的总体组的总体组的总体组的总体VTEVTEVTEVTE危险比安慰剂组减少危险比安慰剂组减少危险比安慰剂组减少危险比安慰剂组减少50505050。l lLMWHLMWHLMWHLMWH治疗时间为治疗时间为治疗时间为治疗时间为6 6 6 614 d14 d14 d14 d，而疗效可长达，而疗效可长达，而疗效可长达，而疗效可长达3 3 3 3个月。个月。个月。个月。第42页，讲稿共66张，创作于星期一II.II.低分子肝素在急性冠脉综合征患者治疗的循证低分子肝素在急性冠脉综合征患者
31、治疗的循证低分子肝素在急性冠脉综合征患者治疗的循证低分子肝素在急性冠脉综合征患者治疗的循证NSTEACSNSTEACS（不稳定心绞痛和非（不稳定心绞痛和非（不稳定心绞痛和非（不稳定心绞痛和非STST段抬高心梗患者）段抬高心梗患者）段抬高心梗患者）段抬高心梗患者）STEMISTEMI（急性心梗患者）（急性心梗患者）（急性心梗患者）（急性心梗患者）第43页，讲稿共66张，创作于星期一14天的复合终点天的复合终点 FRAXIS (那屈肝素那屈肝素)n=3468FRIC (达肝素达肝素)n=1482TIMI 11B(依诺肝素依诺肝素)n=3910ESSENCE (依诺肝素依诺肝素)n=3171RRR-
32、20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%0%3.9%-14.9%-16.2%低分子肝素占优低分子肝素占优UFH占优占优相对风险比相对风险比(RRR)显著性显著性 NSP=0.03P=0.02NS在ACS治疗领域依诺肝素是唯一被证实疗效优于UFH的 LMWH1-51）CohenM.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):113-21.2）TheFRAXISstudygroup.EurHeartJ1999;20:1553-62.3）KleinW,etal.Circulation1997;96:61-8.4）AntmanEA,etal.Circulation1
33、999;100:1593-601.5）CohenM,etalNEnglJMed1997;337:447-52.第44页，讲稿共66张，创作于星期一克赛在克赛在UA/NSTEMI领域拥有最充分循证医学证据22,000患者，患者，ESSENCE（N=3171）TIMI 11B（N=3910）ACUTE II（N=525）INTERACT（N=746）A TO Z（N=3987）SYNERGY（N=9978）ARMADA（N=141）EVET（N=438）1997年起，至今研究的脚步仍未停止年起，至今研究的脚步仍未停止第45页，讲稿共66张，创作于星期一TIMI 11B(n=3910)23.8%23
34、.8%P=0.026P=0.026u 48小时起效，显著降低复合终点危险事件死亡、MI或紧急血运重建相对风险降低依诺肝素在住院期间确切的临床疗效依诺肝素在住院期间确切的临床疗效u 显著降低14天复合终点危险16.2%16.2%P=0.02P=0.02ESSENCE(n=3171)死亡/MI/再发心绞痛相对风险降低14.9%14.9%P=0.029P=0.029TIMI 11B(n=3910)死亡/MI/紧急血运重建相对风险降低第46页，讲稿共66张，创作于星期一ESSENCE(n=2915)10%10%P=0.022P=0.022TESSMA-PCI(n=445)62%62%P=0.005P=
35、0.005依诺肝素在依诺肝素在2 28 8天短期使用，长期保护可持续天短期使用，长期保护可持续1 1年年1年时死亡/MI/再发心绞痛相对风险降低1年时死亡或MI相对风险降低TESSMA(n=6646)10%10%P=0.008P=0.008第47页，讲稿共66张，创作于星期一依诺肝素良好安全性，确保更佳临床净获益依诺肝素良好安全性，确保更佳临床净获益 克赛克赛：不增加大出血事件发生危险：不增加大出血事件发生危险7 TIMI 11B研究研究ESSENCE研究研究UFH克赛克赛UFH克赛克赛OR(95%CI)0.91(0.47-1.78)P=NSOR(95%CI)1.52(0.86-2.69)P=
36、NS患者患者（%）患者患者（%）UFH克赛克赛 （n=3 171）（n=3 910）克赛克赛7Circulation1999;100:1602-1608.*大出血定义：明显出血导致死亡、腹膜后出血、颅内出血、或眼底出血，血红蛋白降低3g/dl，需输血的量2U全血。第48页，讲稿共66张，创作于星期一II.低分子肝素在急性冠脉综合征患者治疗的循证低分子肝素在急性冠脉综合征患者治疗的循证NSTEACSNSTEACS（不稳定心绞痛和非（不稳定心绞痛和非（不稳定心绞痛和非（不稳定心绞痛和非STST段抬高心梗患者）段抬高心梗患者）段抬高心梗患者）段抬高心梗患者）STEMISTEMI（急性心梗患者）（急性
37、心梗患者）（急性心梗患者）（急性心梗患者）第49页，讲稿共66张，创作于星期一抗凝治疗作为抗凝治疗作为STEMISTEMI再灌注的辅助治疗已成共识再灌注的辅助治疗已成共识ACC/AHA指南指南l l辅助治疗在辅助治疗在辅助治疗在辅助治疗在STEMISTEMI患者的整个治疗策略中起着重要作用患者的整个治疗策略中起着重要作用患者的整个治疗策略中起着重要作用患者的整个治疗策略中起着重要作用l l有助于促进和维持冠脉再灌注有助于促进和维持冠脉再灌注有助于促进和维持冠脉再灌注有助于促进和维持冠脉再灌注l l限制限制限制限制MIMI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能进
38、展，加强心肌恢复和降低事件再发可能进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能Antman et al.2004 ACC/AHA practice guideline:e67Antman et al.2004 ACC/AHA practice guideline:e672007年年ACC/AHA STEMI指南指南更新对抗凝更新对抗凝的建议的建议I IIa IIb III接受溶栓药再灌注治疗的患者应在接受溶栓药再灌注治疗的患者应在48h内进行抗凝治疗内进行抗凝治疗 C第50页，讲稿共66张，创作于星期一20062006年年ACCACC公布了公布了 ExTRACT-TIMI25ExTRACT-TIMI2
39、5STEMISTEMISTEMISTEMI抗凝治疗里程碑研究抗凝治疗里程碑研究抗凝治疗里程碑研究抗凝治疗里程碑研究l l全球首个大型全球首个大型全球首个大型全球首个大型STEMISTEMI 溶栓辅助抗凝溶栓辅助抗凝溶栓辅助抗凝溶栓辅助抗凝研究研究研究研究l l20032003年年年年1010月启动，月启动，月启动，月启动，48 48个国家成功入组个国家成功入组个国家成功入组个国家成功入组2020，506506名患者名患者名患者名患者l l中国中国中国中国2424个中心贡献近个中心贡献近个中心贡献近个中心贡献近500500名患者。名患者。名患者。名患者。第51页，讲稿共66张，创作于星期一研究设
40、计研究设计STEMI 6 小时小时符合溶栓指征符合溶栓指征医生根据情况选择溶栓剂(TNK,TPA,rPA,SK)普通肝素普通肝素60U/kg负荷剂量12U/kg/h维持48小时以上 依诺肝素依诺肝素 75 y:30 mg 负荷剂量负荷剂量 皮下皮下 1.0 mg/kg q12h(Hosp DC)75 y:无负荷剂量无负荷剂量 皮下皮下 0.75 mg/kg q12h(Hosp DC)CrCl 30ml/min:1.0 mg/kg q24 h双盲双模拟期30天随访天随访主要有效性终点：死亡或非致命性卒中主要有效性终点：死亡或非致命性卒中主要安全性终点：主要安全性终点：TIMI严重出血事件严重出血
41、事件阿司匹林(ASA)TNK:Tenecteplase;TPA:Tissueplasminogenactivator;rPA:Reteplase;SK:Streptokinase;UFH:Unfractionatedheparin;CrCl:CreatinineclearanceSTEMI:ST-segmentelevationmyocardialinfarction;MI:Myocardialinfarction;TIMI:ThrombolysisinMyocardialInfarction97%在溶栓治疗开始在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗，内接受了研究药物治疗，平均住院时间平
42、均住院时间10天天第52页，讲稿共66张，创作于星期一依诺肝素显著降低主要终点依诺肝素显著降低主要终点依诺肝素显著降低主要终点依诺肝素显著降低主要终点事件（死亡或非致命性心梗）相对风险事件（死亡或非致命性心梗）相对风险事件（死亡或非致命性心梗）相对风险事件（死亡或非致命性心梗）相对风险17171717相对风险相对风险:0.83(0.770.90)p0.0001依诺肝素依诺肝素普通肝素普通肝素051015202530天天03691215主要终点事件主要终点事件 (%)相对风险相对风险:0.90(0.801.01)p=0.08 相对风险相对风险:0.77(0.71 0.85)p0.000148 h
43、 8 days 9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%*ITT:Intent-to-treat2 8 并且依诺肝素的显著优势并且依诺肝素的显著优势在早期（在早期（48小时）即显示出来小时）即显示出来(2006年3月ACC上首次公布的对所有患者的分析结果)仅3例失访第53页，讲稿共66张，创作于星期一每每10001000例接受依诺肝素治疗的患者例接受依诺肝素治疗的患者,较较UFHUFH减少缺血事件减少缺血事件2828次次仅增加仅增加4 4次次TIMITIMI非致命性出血风险非致命性出血风险-15-7-64-20-15-10-505事件事件/1000 患者患者非致命性心梗非
44、致命性心梗紧急血运重建紧急血运重建死亡死亡TIMI 严重出血严重出血(非致命非致命)(不增加非致命性颅内出血不增加非致命性颅内出血)依诺肝素显示更佳的临床净获益依诺肝素显示更佳的临床净获益第54页，讲稿共66张，创作于星期一ExTRACT-TIMI 25ExTRACT-TIMI 25研究研究PCIPCI亚组亚组依诺肝素组依诺肝素组依诺肝素组依诺肝素组10,25610,256例例例例ExTRACT-TIMI 25研究中共有研究中共有 20479例患者被例患者被随机分组随机分组 30 30天中共有天中共有天中共有天中共有2,2722,272例患者例患者例患者例患者接受了接受了接受了接受了PCIPC
45、I治疗治疗治疗治疗 UFH UFH组组组组10,22310,223例例例例 30 30天中共有天中共有天中共有天中共有2,4042,404例患例患例患例患者接受了者接受了者接受了者接受了PCIPCI治疗治疗治疗治疗46764676例患者（例患者（例患者（例患者（2323）接受了）接受了）接受了）接受了PCIPCI治疗治疗治疗治疗PCI-ExTRACT PCI-ExTRACT 患者用药原则患者用药原则患者用药原则患者用药原则l l在随机分组后在随机分组后4848小时内不推荐行择期小时内不推荐行择期PCIPCIl l如需进行治疗时，仅能使用研究提供的双盲如需进行治疗时，仅能使用研究提供的双盲药物药
46、物l l无交叉用药无交叉用药使用依诺肝素的患者在接受使用依诺肝素的患者在接受PCIPCI时，仍然继续使用依诺肝素时，仍然继续使用依诺肝素uu最后一次皮下注射给药后最后一次皮下注射给药后8 8小时内进行小时内进行PCIPCI球囊扩张时，不必额外追加负荷剂量球囊扩张时，不必额外追加负荷剂量uu如果最后一次皮下给药已超过如果最后一次皮下给药已超过8 8小时，静脉小时，静脉给予给予0.3 mg/kg 0.3 mg/kg 负荷剂量依诺肝素负荷剂量依诺肝素第55页，讲稿共66张，创作于星期一PCI-ExTRACTPCI-ExTRACTPCI-ExTRACTPCI-ExTRACT研究中，在所有接受研究中，在
47、所有接受研究中，在所有接受研究中，在所有接受PCIPCIPCIPCI手术治疗的亚组中，依诺肝素手术治疗的亚组中，依诺肝素手术治疗的亚组中，依诺肝素手术治疗的亚组中，依诺肝素同样有效同样有效同样有效同样有效ENOX更好更好比值比比值比UFH 更好更好第56页，讲稿共66张，创作于星期一事件事件克赛克赛普通肝素普通肝素 比值比比值比P值值 n=2,236 n=2,375TIMI 大出血大出血 1.4%1.6%0.87(0.55-1.39)0.561TIMI轻度出血轻度出血3.3%2.4%1.34(0.95-1.88)0.093TIMI大出血或轻度出血大出血或轻度出血4.6%4.0%1.15(0.8
48、8-1.51)0.310 颅内出血颅内出血 0.2%0.4%0.42(0.13-1.35)0.182 卒中卒中0.3%0.9%0.30(0.12-0.75)0.006 依诺肝素不增加严重出血风险依诺肝素不增加严重出血风险且显著降低卒中的发生率且显著降低卒中的发生率第57页，讲稿共66张，创作于星期一 无论是否联用氯吡格雷，无论是否联用氯吡格雷，依诺肝素的临床净获益均大于依诺肝素的临床净获益均大于UFHUFH ARR 2.4%(-0.5,5.3%)UFHUFH依诺肝素依诺肝素依诺肝素依诺肝素使用氯吡格雷使用氯吡格雷使用氯吡格雷使用氯吡格雷未使用氯吡格雷未使用氯吡格雷未使用氯吡格雷未使用氯吡格雷(
49、1083)(1090)(6528)(6390)ARR 1.7%(0.5,3.0%)Pinteraction=0.61第58页，讲稿共66张，创作于星期一在糖尿病在糖尿病在糖尿病在糖尿病STEMISTEMISTEMISTEMI患者中，克赛实现良好临床净获益患者中，克赛实现良好临床净获益患者中，克赛实现良好临床净获益患者中，克赛实现良好临床净获益:比比比比UFHUFHUFHUFH治疗多减少缺血事件治疗多减少缺血事件治疗多减少缺血事件治疗多减少缺血事件37373737次，次，次，次，仅增加仅增加仅增加仅增加5 5 5 5次非致命性次非致命性次非致命性次非致命性TIMITIMITIMITIMI出血风险
50、出血风险出血风险出血风险事件事件/1000 例患者例患者死亡死亡p=0.039p=0.39非致命性心梗非致命性心梗p=0.011p 48h，建议予非，建议予非UFH抗凝治疗方案抗凝治疗方案疗效确定的依诺肝素抗凝方案疗效确定的依诺肝素抗凝方案:依诺肝素（血清肌酐依诺肝素（血清肌酐:男性男性2.5mg/dl，女性，女性2.0mg/dl）:75岁患者岁患者,初始治疗初始治疗:30mg静推静推,15min后继以皮下注射后继以皮下注射1.0mg/kg q.12h；7575岁的患者岁的患者，不予静推用药，按，不予静推用药，按0.75mg/kg q.12h皮下注射；无论年龄多少，如果治疗期间肌酐清除率（用皮