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1、2021/9/131 药理学药理学 Pharmacology 药理学系药理学系 Ku B S 2008.8.272021/9/132药理学总论药理学总论General Principles of Pharmacology2021/9/133 I.药物的基本知识药物的基本知识 2021/9/134 I.1 药物的定义与来源药物的定义与来源 定义定义:用于预防、治疗和诊断疾病用于预防、治疗和诊断疾病,安全安全、有效、质、有效、质量可控的量可控的物质。物质。Drug:Any substance that brings about a change in biologic function throu
2、gh its chemical action,alters state in the body.来源来源:1.天然药物天然药物 2.半合成药物半合成药物 3.化学合成药物化学合成药物 4.生物技术（基因工程）药物。生物技术（基因工程）药物。2021/9/135 1.2 药物的物理性质药物的物理性质固体药固体药-oral route阿司匹林（阿司匹林（aspirin）液体药物液体药物-oral route,IM,SC乙醇（乙醇（ethanol）药物溶液药物溶液-oral route,IM,SC,iV.挥发性药物挥发性药物-inhalation亚硝酸异戊酯（亚硝酸异戊酯（amylnitrite）M
3、any drugs are weak acids or bases pH differences in the body may alter the degree of ionization of drug2021/9/1361.3 药物分子大小药物分子大小Most drugs have molecular weights between 100 and 1,000 1.4 药物与受体结合力药物与受体结合力共价键（共价键（Covalent bond）very strong,not reversible，酚苄明，酚苄明静电键（静电键（Electrostatic bond）-ionic molec
4、ules,hydrogen bonds,dipole interaction (Van der waals Forces)疏水键疏水键（Hydrophobic bonds）weak,highly lipid soluble drugs,more selective.2021/9/137 1.5 药物的异构体药物的异构体锁和钥匙关系（锁和钥匙关系（Lock and Key phenomenon for the drug and its receptor site）50%以上药物为手性结构以上药物为手性结构（chiral molecules）and exist as enantiomeric pa
5、irs如如:卡维洛尔（卡维洛尔（Carvedilol has）有两个异构体）有两个异构体S(-)isomer potent Beta receptor blockerR(+)isomer 100-fold weaker at Beta receptor blocker2021/9/138手性结构手性结构示意图示意图 4个基团顺序（按大小等规律排顺）个基团顺序（按大小等规律排顺）a、b、c、d 是顺时针方向，则为是顺时针方向，则为R（Rectus，缩写，缩写R，右）；如为逆时，右）；如为逆时针方向则为针方向则为S（Sinister，缩写，缩写S，左），左）2021/9/139临床应用的多数药物为
6、消旋体（临床应用的多数药物为消旋体（racemic mixtures）仅仅50%发挥作用，另外发挥作用，另外50%作用很弱，或只表现毒性。作用很弱，或只表现毒性。1.6 药物设计和构效关系药物设计和构效关系Drugs are designed based on the structure of the receptor site.Computers help us do this2021/9/1310 构效关系构效关系(structure activity relationship)药物结构相似，引起相似的作用（拟似药）药物结构相似，引起相似的作用（拟似药）或相反的或相反的 作用（拮抗药）。作
7、用（拮抗药）。同一类药物的作用性质取决于其基本骨架结构，其侧同一类药物的作用性质取决于其基本骨架结构，其侧 链的长短，则影响其作用的量（强弱、快慢、久链的长短，则影响其作用的量（强弱、快慢、久 暂）。暂）。如：巴比妥类如：巴比妥类；吗啡类；激素类；吗啡类；激素类；强心苷。；强心苷。2021/9/1311 II.药理学研究主要内容药理学研究主要内容2021/9/1312 2.1 药理学药理学研究内容研究内容：研究药物与机体（或病原体）相互作用规研究药物与机体（或病原体）相互作用规律的科学。律的科学。可分为药物效应动力学可分为药物效应动力学 （药效学，（药效学，pharmacodynamics）和
8、药物代谢动力学和药物代谢动力学 （药动学，（药动学，pharmacokinetics）2021/9/1313 药物药物 机体机体 药效学药效学(pharmacodynamics)研究药物对机体（或病原体）的影响：作用研究药物对机体（或病原体）的影响：作用、效应效应、作用原理（作用机制）作用原理（作用机制）、不良反应等。不良反应等。药动学药动学(pharmacokinetics)研究机体对药物的影响：药物在体内的命运研究机体对药物的影响：药物在体内的命运(the fate of drugs in the body)，包括药物的吸收、分布、生物，包括药物的吸收、分布、生物 转化、排泄及血药浓度随时
9、间变化的规律。转化、排泄及血药浓度随时间变化的规律。2021/9/13142021/9/1315 药理学的分支学科药理学的分支学科 *药理学药理学 (pharmacology)*神经药理学神经药理学 (neuropharmacology)*精神药理学（精神药理学（psychopharmacology）*内分泌药理学内分泌药理学 (endocrine pharmacology)*免疫药理学免疫药理学 (immunopharmacology)心血管药理学心血管药理学 (cardiovascular pharmacology)生殖药理学生殖药理学 (reproductive pharmacology
10、)生化药理学生化药理学 (biochemical pharmacology)分子药理学分子药理学 (molecular pharmacology)药理遗传学药理遗传学 (pharmacogenetics)临床药理学临床药理学 (clinical pharmacology)2021/9/1316 新药临床研究新药临床研究 一、一、期临床试验期临床试验:了解药物的耐受程度和人体药代动力学过程。了解药物的耐受程度和人体药代动力学过程。受试者：严格筛选志愿者（受试者：严格筛选志愿者（volunteervolunteer）二、二、期临床试验期临床试验:小样本病人，固定适应症，进行疗效和不良反小样本病人，
11、固定适应症，进行疗效和不良反 应观察。（应观察。（双盲双盲 对照对照 随机随机 基地基地 监督监督）三、期临床试验三、期临床试验:（半年内）（半年内）批批准准试试生生产产后后的的临临床床试试验验。扩扩大大观观察察新新药药的的疗疗效、适应证、不良反应，确定是否批准正式生产效、适应证、不良反应，确定是否批准正式生产 四、四、期临床期临床 长期监控长期监控 随时召回随时召回 终止应用。终止应用。2021/9/1317法律与法规法律与法规中华人民共和国药典中华人民共和国药典(Chinese Pharmacopoeia)（2005年版三部，分为一部（中药年版三部，分为一部（中药）、二部（化学、二部（化学
12、药）和三部药）和三部(生物制品），各自成书生物制品），各自成书）国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局 是国务院综合监督食品、是国务院综合监督食品、保健品、化妆品安全管理和主管药品监管的直属机保健品、化妆品安全管理和主管药品监管的直属机构（构（）处方药与非处方药处方药与非处方药 OTC (Over-the-Counter).2021/9/1318 III.药效学药效学Pharmacodynamics2021/9/1319 3.1 药物作用药物作用、药效和机制关系药效和机制关系 药物作用（药物作用（drug action)drug action)：指药物与靶细胞间指药物与靶细胞间 的初始反
13、应，是动因，有其特异性的初始反应，是动因，有其特异性 。药物效应药物效应(drug effect)(drug effect):指药物作用的结果，指药物作用的结果，即药物引起的器官、组织、细胞功能的量变。即药物引起的器官、组织、细胞功能的量变。作用机制作用机制（m me echanismchanism）:从作用从作用效应效应之间过之间过 程（如：配体程（如：配体/受体结合受体结合 信号转导信号转导 DNADNA转录转录 mRNAmRNA 功能蛋白表达功能蛋白表达 蛋白磷酸化蛋白磷酸化 效果）。效果）。2021/9/1320 3.2 药物作用的基本表现：药物作用的基本表现：(1)(1)兴奋作用兴奋
14、作用(excitement)(excitement)(2)(2)抑制作用抑制作用(depression)(depression)(3)(3)调节作用调节作用(regulation)(regulation)。(4)(4)直接作用和间接作用。直接作用和间接作用。药物作用的临床结果药物作用的临床结果:(1)(1)治疗作用治疗作用(therapeutic action)(therapeutic action)(2)(2)不良反应不良反应(untoward reaction)(untoward reaction)2021/9/1321 3.3 治疗作用治疗作用 (1)对因治疗对因治疗(etiologic
15、 treatment)；目的是消除目的是消除致病原因，彻底治愈疾病，致病原因，彻底治愈疾病，治本治本。(2)对症治疗对症治疗(symptomatic treatment)；目的是目的是改善症状，改善症状，治标治标。(3)补充治疗补充治疗(supplement therapy)也称替代治也称替代治疗疗(replacement therapy)。2021/9/1322 3.4 3.4不良反应不良反应(untoward(untoward reaction)：(1)副作用副作用(side effect)(2)毒性反应毒性反应(toxic reaction)急性毒性急性毒性(acute toxicity
16、)慢性毒性慢性毒性(chronic toxicity)特殊毒性特殊毒性(special toxicity)致突变作用致突变作用(mutagenesis)致畸作用致畸作用(teratogenesis)致癌作用致癌作用(carcinogenesis)2021/9/1323 (3)后遗效应后遗效应(after effect)。(4)继发反应继发反应(secondary reaction),治疗矛盾治疗矛盾。(5)停药反应停药反应(withdrawal reaction)，也称回跃也称回跃反应反应(rebound reaction)。（抗癫痫药，（抗癫痫药，受体阻断药，受体阻断药，激素激素）(6)特异
17、反应特异反应(unusual reaction)：包括变态反包括变态反应应(allergy)，也称过敏反应，也称过敏反应(hypersensitive reaction)和特异质反应和特异质反应(idiosyncrasy)。2021/9/1324 3.5 3.5 量效关系和量效曲线量效关系和量效曲线 (1)量反应的量效曲线：量反应的量效曲线：量反应量反应:用数量表示药物的反应用数量表示药物的反应 最小有效量最小有效量(minimal effective dose)(minimal effective dose)最大效应最大效应(maximal effect)(maximal effect)又称
18、效能又称效能 (efficacy)(efficacy)效价强度效价强度 (potency)(potency)，与，与ECEC5050 和和EDED5050相关相关 斜度斜度(slope)(slope)个体差异个体差异(individual variation)(individual variation)2021/9/1325量反应的量效曲线量反应的量效曲线2021/9/1326三个三个 受体激动剂量效曲线，剂量为对数剂量受体激动剂量效曲线，剂量为对数剂量 激动剂亲和力指数激动剂亲和力指数(pD2)：pD2=log KD,pD2与亲和力成正比与亲和力成正比 2021/9/132720015010
19、05000.1 0.3 1 3 10 30 100 300 1000单次剂量（单次剂量（mg，对数尺度），对数尺度）环戊甲噻嗪环戊甲噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪速尿速尿氯噻嗪氯噻嗪每每日日排排钠钠量量(mEg)2021/9/1328 (2)质反应的量效曲线：质反应的量效曲线：质反应，又称质反应，又称有有或或无无反应：以反应：以阳性阳性（+）反应或反应或阴性阴性（）（）反应反应,来表示药理效应。来表示药理效应。如果以效应为指标如果以效应为指标:半数有效量半数有效量(50%effective dose,(50%effective dose,ED50ED50)如果以死亡为指标如果以死亡为指标:半数致死量半数
20、致死量(50%lethal dose,(50%lethal dose,LD50LD50)安全评价（动物实验）：安全评价（动物实验）：治疗指数治疗指数(therapeutic index,(therapeutic index,TI=LD50/ED50TI=LD50/ED50 安全指数安全指数(safety index,SI)=(safety index,SI)=LD5/ED95LD5/ED95 安全评价（临床）：安全评价（临床）：TI=TI=TD50/ED50TD50/ED50 （参看下图）（参看下图）2021/9/1329质反应的量效曲线质反应的量效曲线2021/9/13302021/9/13
21、31 3.63.6 药物的作用机制药物的作用机制 (mechanism of action):研究药物效应的初始反应及其中间环节，即研研究药物效应的初始反应及其中间环节，即研究药效是在何处产生的？究药效是在何处产生的？如何产生的？如何产生的？2021/9/1332 药物作用机制的类型药物作用机制的类型：(1)改变理化性质改变理化性质(抗酸药，鱼精蛋白中和肝素抗酸药，鱼精蛋白中和肝素)(2)补充体内缺乏的物质补充体内缺乏的物质 (3)影响神经递质、内源性活性物质、激素的合影响神经递质、内源性活性物质、激素的合成、释放、代谢转化、摄取等成、释放、代谢转化、摄取等 (4)作用于一定的靶位作用于一定的
22、靶位(target/protein)：（a）受体）受体(receptor)（b）离子通道）离子通道(ion channel)（c）酶）酶(enzyme)（d）载体）载体(carrier)或转运体（或转运体（transporter）2021/9/1333主要的四主要的四大类大类受体受体:1.1.胞内受体胞内受体 2.2.酶活性酶活性受体受体 3.3.G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 4.4.配体门控离子通道配体门控离子通道型受体型受体2021/9/1334 配体配体(ligand):指内源性递质、激素、自体活性指内源性递质、激素、自体活性物质，药物能与相应受体结合，并产生生理效应。物质，药物能与相应受
23、体结合，并产生生理效应。配体和受体结合的特性：配体和受体结合的特性：a.立体专一性立体专一性 b.可饱和性可饱和性 c.可逆性可逆性 d.可调节性（可调节性（up regulation and down regulation）2021/9/1335 药物药物受体的相互作用：受体的相互作用：k1 D+R DR E k2 D=激动药，激动药，R=受体，受体，E=效应，效应，K=反应速反应速率常数率常数 受体占领学说：药物占据受体发挥作用，半受体占领学说：药物占据受体发挥作用，半数占领数占领ED50，全部占领，全部占领efficacy.2021/9/1336A.A.管内实验，药物浓度与效应（百分率）
24、和管内实验，药物浓度与效应（百分率）和B.B.药物浓度药物浓度（放射配体结合实验）（放射配体结合实验）与占领受体（百分率）比较与占领受体（百分率）比较 受体占领学说受体占领学说2021/9/1337 药物药物受体的相互作用受体的相互作用：亲和力亲和力(affinity)和内在活性和内在活性(intrinsic activity)二者缺一不可。二者缺一不可。效应效应(E)与内在活性与内在活性(a a)的表示方法：的表示方法：E=a a（DR）a a值在值在01之间之间2021/9/1338 作用于受体的药物的分类作用于受体的药物的分类：(1)激动剂激动剂(Agonist)：既有亲和力又有内既有亲
25、和力又有内在活性，与受体结合可产生效应的药物在活性，与受体结合可产生效应的药物.依其内在活性大小可分为依其内在活性大小可分为:完全激动剂完全激动剂(full agonist)(a a=1)和和 部分激动剂部分激动剂(partial agonist)（0a a stomach Villi,microvilli(brush border)Extremely high perfusion Maintains concentration gradient Most drugs are weak acids/bases and have some polar character2021/9/1362口服
26、给药口服给药（时（时-量曲线）量曲线）2021/9/1363 4.4 药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合（plasma protein binding)(1)结合是可逆的，以血浆蛋白结合率（结合是可逆的，以血浆蛋白结合率（%）表示）表示(2)结合型药物结合型药物(bound drug):无活性，不被动转运，无活性，不被动转运，不代谢，不排泄不代谢，不排泄(3)结合可饱和，两种高结合药物可竞争结合，结合可饱和，两种高结合药物可竞争结合，free drug增多，作用增强或毒性增加增多，作用增强或毒性增加(4)老年、某些疾病老年、某些疾病,血浆蛋白含量降低，血浆蛋白含量降低，free drug增多
27、增多692021/9/1364BoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBound DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION472021/9/1365 4.5 药物分布药物分布(distribution):影响在体内分布的因素：影响在体内分布的因素：(1)药物的理化性质药物的理化性质 (2)体液的体液的pH和药物的解离度和药物的解离度 (3)细胞膜屏障：细胞膜屏障：血脑屏障血脑屏障(blood brain barrie
28、r)胎盘屏障胎盘屏障(placental barrier)血眼屏障（血眼屏障（blood eye barrier）2021/9/1366 4.6 生物转化生物转化(biotransformation)（1）转化的结果转化的结果：总体上是：总体上是解毒和灭活解毒和灭活 灭活；活化灭活；活化（可的松（可的松-氢化可的松氢化可的松）；活性代谢产物；活性代谢产物（可待因（可待因-吗啡）吗啡）；毒性；毒性（异烟肼（异烟肼-乙酰肼乙酰肼-肝毒性）肝毒性）（2）转化的两个时相：）转化的两个时相：氧化氧化（oxidation）、还原、还原(reduction),水解水解(hydrolysis)反应反应 结合结
29、合(conjugation)-葡萄糖醛酸，硫酸，甘氨酸等葡萄糖醛酸，硫酸，甘氨酸等（3）药物转化酶：）药物转化酶：专一性酶专一性酶（胆碱酯酶，单胺氧化酶，乙醇脱氢酶）（胆碱酯酶，单胺氧化酶，乙醇脱氢酶）非专一性酶非专一性酶肝微粒体混合功能氧化酶（肝药酶）肝微粒体混合功能氧化酶（肝药酶）2021/9/1367肝药酶肝药酶微粒体中的多种酶微粒体中的多种酶+辅酶辅酶II（NADPH2)：氧化氧化 还原酶系统还原酶系统-药物的生物转化。药物的生物转化。细胞色素细胞色素P-450(cytochrome P-450)：是主要的：是主要的氧化酶氧化酶（与（与 CO结合吸收光谱峰在结合吸收光谱峰在 450nm
30、处，铁原卟处，铁原卟啉）啉）人类人类P-450可分为可分为4个家族，即个家族，即CYP14，共有共有20多种同功酶。多种同功酶。CYP3 和和CYP2C两大家族常与临床主要药物两大家族常与临床主要药物 代谢有关。代谢有关。2021/9/1368Fe3+-O DP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-HFe2+-O2DDDDFe2+Fe3+Fe3+DHHHHO2ee2H+H2O(1)(2)(3)(4)P-450 代谢药物示意图代谢药物示意图 要点：通过要点：通过 p450 加入加入O2和和2e-D-OH 和和 H2O 2e-的供给靠的供给靠NADPH2
31、D（结合）（结合）（活化）（活化）（加氧）（加氧）（药物氧化）（药物氧化）肝药酶肝药酶2021/9/1369肝药酶作用的专一性低肝药酶作用的专一性低个体差异大个体差异大：先天因素、年龄、营养状态、疾病：先天因素、年龄、营养状态、疾病状态、激素功能等状态、激素功能等肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂：诱导肝药酶，使其活性增强，如：诱导肝药酶，使其活性增强，如巴比妥类、苯妥英钠、保泰松巴比妥类、苯妥英钠、保泰松（对可的松、（对可的松、地地高辛）高辛）肝药酶抑制剂：肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，使其活性降低，如抑制肝药酶，使其活性降低，如异烟肼、氯霉素、保泰松异烟肼、氯霉素、保泰松（对苯妥英）。（对苯妥英）。20
32、21/9/1370 4.6 排泄排泄(excretion)药物消除的重要方式，可以原型或药物消除的重要方式，可以原型或/和代谢产物和代谢产物排出体外。大多数药物的排泄为被动转运。排出体外。大多数药物的排泄为被动转运。临床意义：临床意义：(a)根据排泄的速度，决定给药间隔和剂量根据排泄的速度，决定给药间隔和剂量 (b)利用跨膜转运特性，加速或延缓其排谢利用跨膜转运特性，加速或延缓其排谢 (c)药物在排泄器官的高浓度可用于治疗该器官药物在排泄器官的高浓度可用于治疗该器官的疾病，也是导致排泄器官损害的原因。的疾病，也是导致排泄器官损害的原因。2021/9/1371主要排泄器官主要排泄器官：(1)肾脏
33、排泄肾脏排泄：药物经肾排泄的方式：药物经肾排泄的方式：(a)药物经肾小球滤过后，经肾小管排出，属药物经肾小球滤过后，经肾小管排出，属被动转运。改变管腔液的被动转运。改变管腔液的pH，可改变药物的排，可改变药物的排泄泄 (碱化尿液加速巴比妥类酸性药物的排泄碱化尿液加速巴比妥类酸性药物的排泄)(b)药物经近曲小管或远曲小管分泌到肾小管，药物经近曲小管或远曲小管分泌到肾小管，属主动转运，转运能力受限，有竞争性抑制属主动转运，转运能力受限，有竞争性抑制 (用丙磺舒抑制青霉素分泌用丙磺舒抑制青霉素分泌,增加后者浓度增加后者浓度)2021/9/1372药物的肾小球过滤和肾小管分泌药物的肾小球过滤和肾小管分
34、泌 2021/9/1373 (2)胆汁排泄胆汁排泄：(a)抗菌药物经胆汁排泄，有利于治疗肝抗菌药物经胆汁排泄，有利于治疗肝胆系统感染胆系统感染 (b)肝肠循环肝肠循环(hepato enteral circulation)使药物作用时间延长使药物作用时间延长 (c)其它排泄途经：其它排泄途经：唾液、肺、汗腺、毛发排泄等。唾液、肺、汗腺、毛发排泄等。2021/9/1374 V.药动学的基本概念药动学的基本概念 Basic concept of pharmacokinetics 2021/9/1375 5.I 时量曲线时量曲线 (time-concentration curve)2021/9/13
35、76 5.2 生物利用度生物利用度(bioavailability)：指指不同剂型不同剂型的药物被吸收进入体循环的相对分的药物被吸收进入体循环的相对分量及速度，即药物的吸收速度。量及速度，即药物的吸收速度。生物利用度生物利用度(F)=A（进入循环的药量）（进入循环的药量）D（服药剂量）（服药剂量）x 100%2021/9/1377生物利用度生物利用度AUCiv/AUCpo100%利用度利用度2021/9/1378 5.3 表观分布容积表观分布容积 (apparent volume of distribution,Vd)Vd=体内药物总量（体内药物总量（A）/血药浓度（血药浓度（C）指药物吸收达
36、平衡时，按照血药浓度指药物吸收达平衡时，按照血药浓度（C）推算体内药物总量推算体内药物总量（A）在理论上应占有的体液在理论上应占有的体液容积，以容积，以L或或 L/kg表示表示.如如70kg的人的人:Vd 为为4L左右左右=分布于血浆分布于血浆；10-20L左右左右=细胞细胞外液；外液；42L左右左右=细胞内外液；细胞内外液；100L=特定组特定组织储存织储存)2021/9/1379Volume of Distribution(Vd)Vd=volume of distribution Q=total amount of drug in body(dose)Cp=plasma concentra
37、tion2021/9/1380 5.4 房室概念和房室模型房室概念和房室模型 药动学的房室药动学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念是抽象的数学概念，其划分取决于药物在体内的转运及概念，其划分取决于药物在体内的转运及/或转或转化速率。化速率。一房室模型一房室模型(one compartment model)二房室模型二房室模型(two compartment model):中央室中央室(centrel compartment)和和 周边室周边室(peripheral compartment)2021/9/1381药物药物一室模型一室模型二室模型二室模型药物药物中央室中央室 周边
38、室周边室吸收吸收消除消除吸收吸收消除消除房室模型示意图房室模型示意图2021/9/13822021/9/1383 5.5 药物的血浆消除、消除动力学、药物的血浆消除、消除动力学、消除速率常数：消除速率常数：(1)消除消除(elimination)：血液循环的药物经过：血液循环的药物经过 分布、代谢和排泄，使血药浓度衰减的过程。分布、代谢和排泄，使血药浓度衰减的过程。（2 2）半衰期半衰期(half-life time half-life time,t 1/2)：血浆药物浓度降低一半所需时间。血浆药物浓度降低一半所需时间。2021/9/1384Elimination of Drugs Drugs
39、 have a finite duration of action in the body Elimination processes(biotransformation and excretion)are the major determinants of this duration2021/9/1385 (3)药物消除动力学药物消除动力学(elimination kinetics)：一级消除动力学一级消除动力学(first order kinetics)：特点特点:药物消除的速率与血药浓度成正比，药物消除的速率与血药浓度成正比，单位时间内消除相同比例的药物单位时间内消除相同比例的药物等比消
40、除等比消除。大多数药物的常用剂量大多数药物的常用剂量按一级动力学进行消除按一级动力学进行消除 特点：特点：(a)进入体内的药量少，机体的代谢和排泄能进入体内的药量少，机体的代谢和排泄能力未被饱和，体内药物按恒定比例消除力未被饱和，体内药物按恒定比例消除2021/9/1386 (b)药物的药物的t 1/2恒定恒定(0.693/K)，不受血药浓度或，不受血药浓度或给药途径影响，一次用药约给药途径影响，一次用药约5个半衰期个半衰期(t 1/2)体内体内药量消除药量消除96%以上，恒速给药（定时定量）如隔以上，恒速给药（定时定量）如隔一个一个t 1/2用药一次，经用药一次，经5个个t 1/2可达稳态血
41、药浓度可达稳态血药浓度(Css)(c)增加剂量并不能缩短达到增加剂量并不能缩短达到Css的时间。的时间。2021/9/1387药动学的基本概念药动学的基本概念 1510 5血血药药浓浓度度 A ivd 200 mol/dB iv 100 mol,bidDays C iv 200 mol,qd(mol)t1/2=17h 0 BAC2021/9/1388稳态稳态2021/9/1389602021/9/1390稳态稳态2021/9/1391多次给药时量曲线意义：多次给药时量曲线意义：1）分次给药时）分次给药时Css有波动，有峰值和谷值，其有波动，有峰值和谷值，其均值为均值为Css。峰与谷之比与给药间
42、隔。峰与谷之比与给药间隔(t)有关，间有关，间隔越大波动越大。隔越大波动越大。2）给药间隔不变，增加药物剂量，达到）给药间隔不变，增加药物剂量，达到Css的的时间不变，但其水平增高。时间不变，但其水平增高。3)单位时间药量不变，给药次数增加，达到单位时间药量不变，给药次数增加，达到Css时间不变，水平不变，但波动减小，恒速静脉点时间不变，水平不变，但波动减小，恒速静脉点滴没有波动。滴没有波动。3）首次剂量加倍：口服给药间隔与其）首次剂量加倍：口服给药间隔与其t 1/2接近时，接近时，加速到达加速到达Css。2021/9/1392 零级消除动力学零级消除动力学(zero order kineti
43、cs)：特点特点:(a)药物在单位时间内按恒量消除，其消除速率药物在单位时间内按恒量消除，其消除速率与血药浓度无关。多为药量过大，超过机体最大与血药浓度无关。多为药量过大，超过机体最大消除能力所致。消除能力所致。(b)(b)血浆药物的血浆药物的t 1/2随血浆药物浓度高低而变化，随血浆药物浓度高低而变化，当血药浓度降至最大消除能力以下时当血药浓度降至最大消除能力以下时,则转变为则转变为一级动力学消除。一级动力学消除。(c)(c)增大剂量，消除时间显著延长，易致蓄积中增大剂量，消除时间显著延长，易致蓄积中毒。毒。2021/9/1393 VI.药物作用脱敏感药物作用脱敏感-抵抗抵抗-耐受耐受Des
44、ensitization Resist Tolerance2021/9/13946.1 受体介导的脱敏感受体介导的脱敏感1.受体功能丧失受体功能丧失-rapid desensitization due to change in receptor conformation-usually due to feedback of cellular effects of agonist-Example:phosphorylation of specific amino acids in G-protein coupled receptors2.受体数量减少受体数量减少-slower,long-term
45、 desensitization due to change in receptor number 如受体内吞如受体内吞2021/9/1395 6.2 非受体介导的脱敏感非受体介导的脱敏感(1)生理性适应生理性适应-Reduction of drug effects due to opposing response (2)受体偶联的信号减少受体偶联的信号减少-Depletion of signaling molecules required for biological response-Example:prolonged stimulation of G-protein coupled re
46、ceptors can lead to depletion of intracellular secondary messengers (3)药物代谢加速血浆药物浓度降低药物代谢加速血浆药物浓度降低-Increase in the rate of metabolism/elimination of drug-lowers plasma drug concentrations-Example:barbiturates induce the expression of metabolic enzymes that degrade this drug2021/9/1396 Ga aq signaling/inositol phospholipid signaling/PKCG-OLC