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1、2021/9/131影响药品质量差异的主影响药品质量差异的主要因素分析要因素分析研究报告研究报告2014-042021/9/132影响药品质量差异的主要因素分析研究报告第一部分 我国药品质量差异研究概述影响药品质量差异的主要因素由于药品质量差异带来的成本差异药品质量差异评判缺失对社会产生的综合影响药品质量差异研究结论第二部分 构建国家药品质量综合指标评价体系第三部分 药品质量综合指标评价体系推广与应用2021/9/133摘要摘要本报告通过查阅文献资料以及相关部门的访谈（包括国内先进制药企业和WHO、FDA 北京办公室等），试图从影响药品的整个生命周期质量差异的主要因素进行研究，对目前影响我国药
2、品质量差异的药品质量监管历史变迁、质量标准、生产质量管理和药物警戒体系等主要因素进行梳理，揭示药品质量差异现状，剖析产生差异的深层次原因，阐述药品质量差异评判缺失对政策制定、产业发展及公众健康的不利影响，为企业提升整体质量水平找到着力点。2021/9/134当前，由于企业按过去批准的药品注册标准和与按现行的药品注册管理办法（2007年版）批准的药品注册标准进行生产的药品并行存在，以及新旧药品生产质量管理规范（GMP）在过渡期间并存，同时由于违法成本过低、企业持续合规性差，加上企业药物警戒普遍缺失，导致中国药品的内在质量存在明显差异背景背景2021/9/135目的目的系统分析了影响药品质量的主要
3、因素构建药品质量综合指标评价体系进一步指导国家药品区别定价指导政府药品集中采购2021/9/136第二章 影响药品质量差异的主要因素研发阶段影响药品质量差异的主要因素 生产阶段影响药品质量差异的主要因素流通阶段影响药品质量差异的主要因素 使用阶段影响药品质量差异的主要因素 1药品质量管理的国内外差异因素 2021/9/137第二章第二章 影响药品质量差异的主要因素影响药品质量差异的主要因素一、研发阶段影响药品质量差异的主要因素一、研发阶段影响药品质量差异的主要因素1.1 我国药品标准体系概述我国目前共有 16695 个药品标准-最具权威性的当属中国药典。现行 2010 年版中国药典共收载了 4
4、567 个品种，仅占药品标准品种总量的 27%，其余 12128 个标准大多为部颁和局颁标准，这些标准中大部分是 1990年以前制订；52021/9/1382021/9/139 国家药品标准体系形成的法律法规背景2021/9/1310 我国药品标准体系的特点中国药典中国药典标准：标准：（1）历史沿革。始自 1930 年出版的中华药典，1949 年新中国成立后，已编订了中华人民共和国药典（简称中国药典 1953、1963、1977、1985、），1990、1995、2000、2005、2010 年版共九个版次，自 1985 版后规定每隔 5 年修订和变更一次；2021/9/1311 我国药品标准
5、体系的特点历版中国药典收载品种数量比2021/9/1312 我国药品标准体系的特点现行中国药典（2010 版）的主要特点：（1）收载品种数量有较大幅度增加：覆盖了国家基本药物目录品种范围；收载品种的新增幅度和修订幅度均为历版最高；（2）附录更加完善：2010 版中国药典新增附录 15 个，进一步缩小了中国药典与国外药典的差距。（3）现代分析技术得到进一步扩大应用（4）药品的安全性保障得到进一步加强（5）药品标准内容更趋科学规范（6）鼓励技术创新，积极参与国际协调2021/9/1313 我国药品标准体系的特点2015 版中国药典编制大纲中规划指标：（1）中国药典调整为凡例、通则与方法、药用辅料等
6、单独成卷，药品正文由一部、二部和三部组成，每年编制一版增补本（2）新增 18002000 个品种，收载总数达到 6500 个左右，增幅 43%左右；2021/9/1314 我国药品标准体系的特点2021/9/1315 我国药品标准体系的特点（1）部颁标准：1963 年卫生部颁布第一本中华人民共和国卫生部药品标准 之后在 1972、1975、1985、1989年颁布共计 31 册，品种涉及中药成方、化药、生化药、维吾尔药、藏药、蒙药和中药材和新药转正标准。（2）局颁标准：1998 年国家药品监督管理局成立，之后颁布了国家药品标准新药转正标准 30 册；2002 年实施的药品注册管理办法提出药品注
7、册标准，即国家药品监督；药品标准在 2007 年之前的药品注册管理办法中规定，新药申请注册批准后发放的药品标准为试行标准；2021/9/1316我国药品标准存在的主要问题 药品标准形式多样化：我国目前共有 16695 个药品标准，中国药典现行（2010 版）收载品种 3456个，仅占国家药品标准总数的 27%，其余近 80%是部/局颁标准和地方标准，药品标准管理涉及多部门：，药典会主要负责中国药典的修订、；药品注册标准由国家药品审评中心管理；卫生部名下还有一些部颁标准仍在执行中，省级药监部门还管 标准整体落后：由于历史的原因，某些药品标准形成年代久远，距今已有 40 余年但仍在沿用 同品种标准
8、的检验内容不统一112021/9/1317国家药品标准提升行动 地标转国标:，截止 2002 年 12 月 1 日，我国已完成了全部上市药品的国家药品标准制定工作，取消了地方标准，实现了药品管理法所规定的药品必须符合国家标准这一目标 基本药物标准提升:截至 2011 年 10 月底，药典会对国家基本药物质量新标准的修订和颁布已全部完成12 中药注射剂再评价仿制药一致性评价仿制药一致性评价:2012 年 2 月 13 日，国务院印发国家药品安全“十二五”规划这是我国关于药品安全的独立规划，全面提高仿制药的质量是规）划的重要任务之一。2021/9/1318仿制药产业的发展机遇仿制药产业的发展机遇公
9、共卫生政策的影响：公共卫生政策的影响：医改背景下，健康服务的购医改背景下，健康服务的购买方需要以合理的资源获得最多的健康服务，作为发买方需要以合理的资源获得最多的健康服务，作为发展中国家，仿制药是公共卫生政策的重要支撑。展中国家，仿制药是公共卫生政策的重要支撑。大量专利药专利到期：大量专利药专利到期：IMSIMS的数据，到的数据，到20152015年，将有年，将有16001600亿。亿。规模的药品专利过期：规模的药品专利过期：20152015年全球药品消费量将达年全球药品消费量将达1.11.1万亿美元，其中仿制药至少占万亿美元，其中仿制药至少占60%-70%60%-70%的市场份额的市场份额跨
10、国制药公司开始转向仿制药业务跨国制药公司开始转向仿制药业务2021/9/13199.9.中国仿制药存在问题中国仿制药存在问题2021/9/1320工作职责工作职责2021/9/13215.5.工作内容工作内容u原辅料和包材的来源及供应商的评估、审计原辅料和包材的来源及供应商的评估、审计u原辅料和包材的质量控制包括质量标准的制定依据原辅料和包材的质量控制包括质量标准的制定依据u制剂成品的质量控制包括质量标准的制定依据制剂成品的质量控制包括质量标准的制定依据u对原辅料及制剂放行所用到的检测方法的可行性及可靠性评估对原辅料及制剂放行所用到的检测方法的可行性及可靠性评估u杂质概况分析评估和限度的设置依
11、据以及与原研药杂质谱对比研杂质概况分析评估和限度的设置依据以及与原研药杂质谱对比研究究u溶出度曲线与原研药对比研究评估或生物等效性研究溶出度曲线与原研药对比研究评估或生物等效性研究u药物的稳定性研究包括其质量标准及其检测方法的可行性评估药物的稳定性研究包括其质量标准及其检测方法的可行性评估u药品生产规范化系统包括检测实验室的药品生产规范化系统包括检测实验室的GMPGMP执行状况执行状况u生产工艺的稳定性及产品批间的一致性评估等生产工艺的稳定性及产品批间的一致性评估等2021/9/13226.6.国家相关法规国家相关法规1.1.关于新药、仿制药品申报资料收审问题的通知关于新药、仿制药品申报资料收
12、审问题的通知 (1999-03-17)(1999-03-17)2.2.仿制药品审批办法（局令第仿制药品审批办法（局令第5 5号）号）【废止废止】(1999-04-22)(1999-04-22)3.3.关于加快已备案仿制药品初审工作的通知关于加快已备案仿制药品初审工作的通知 (2001-03-28)(2001-03-28)4.4.关于加强仿制药品申报管理有关事宜的通知关于加强仿制药品申报管理有关事宜的通知 (2002-05-18)(2002-05-18)5.5.江苏省食品药品监督管理局出台仿制药用辅料注册管理规定江苏省食品药品监督管理局出台仿制药用辅料注册管理规定 (2012-(2012-06-
13、04)06-04)6.6.国家食品药品监督管理局注册司关于征求国家食品药品监督管理局注册司关于征求仿制药质量一致性评价工仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）作方案（征求意见稿）意见的通知意见的通知 (2012-11-22)(2012-11-22)7.7.国家食品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知国家食品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知 (2013-02-16)(2013-02-16)8.8.国家食品药品监督管理总局办公厅关于国家食品药品监督管理总局办公厅关于20132013年度仿制药质量一致性评年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知价方法研究任务
14、的通知 (2013-07-11)(2013-07-11)2021/9/1323政策背景 2012-1-202012-1-20国家药品安全国家药品安全“十二五十二五”规划规划 这是我国第一个关于药品安全的独立规划。规划首次明确提出，全面提高仿制药质量：1、对2007年修订的药品注册管理办法施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价；2、其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册；3、药品生产企业必须按药品注册管理办法要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。2021/9/13249.9.指导原则指导原
15、则u已有国家标准化学药品研究技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则u化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则u化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则u化学药物原料药制备研究的技术指导原则化学药物原料药制备研究的技术指导原则u化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则u化学药物制剂研究接班技术指导原则化学药物制剂研究接班技术指导原则年年u口服固体制剂溶出度实验技术指导原则口服固体制剂溶出度实验技术指导原则u化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则化学药物口服缓释制剂药学研究技术指
16、导原则u化学药物稳定性研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则u已上市化学药品变更研究的技术指导原则已上市化学药品变更研究的技术指导原则2021/9/1325政策背景 2013-7-11 2013-7-11 第一批第一批7575个品种的工作展开政策正式出台个品种的工作展开政策正式出台 2021/9/1326政策背景2021/9/1327细节解读 仿制药一致性评价仿制药一致性评价-上市药品再评价的初期思路上市药品再评价的初期思路 1、涉及企业多，文号数量巨大：据初步统计，基本药物570个化药品种涉及的文号就有3.3万个；2、设计借鉴：美国-“药的再评价”1971年启动生物等效性评价，历时1
17、0年淘汰6000个品种；日本-“日本药品品质再评价工程”1997年起评价了由657中API制备的5000多种产品，主要采用溶出曲线对比的方法。2021/9/1328细节解读 仿制药一致性评价的实施构想仿制药一致性评价的实施构想 1、建立仿制药参比制剂目录 2、上市药品溶出度曲线数据库 3、仿制药处方数据库 4、成立专业委员会 5、建立专业信息平台2021/9/1329细节解读 仿制药一致性评价仿制药一致性评价-工作方案工作方案 1、选择基本药物目录中用药人群广、市场销量大、生产企业多并且有明确原研企业的品种先行先试，积累经验。然后逐步推开、全面推进、逐步完善仿制药质量评价体系，构建药品质量持续
18、提高的工作机制。2、首先开展口服固体制剂的一致性评价，其次开展注射剂的一致性评价，最后开展其他剂型的一致性评价。3、口服固体制剂的核心评价指标是“溶出度”判定。2021/9/1330四四.目前存在问题目前存在问题（一）仿制药研究过程过程中存在问题（一）仿制药研究过程过程中存在问题（二）仿制药注册审批过程中存在问题（二）仿制药注册审批过程中存在问题（三）开展一致性评价过程中存在问题（三）开展一致性评价过程中存在问题2021/9/1331（一）仿制药研究过程过程中存在问题（一）仿制药研究过程过程中存在问题1.1.参比制剂参比制剂-原研药选择原研药选择1-1.1-1.国内无进口药。国内无进口药。1-
19、2.1-2.原研药变更处方工艺、质量标准。原研药变更处方工艺、质量标准。1-3.1-3.原研药变更生产地址。原研药变更生产地址。1-4.1-4.原研药质量标准较低。原研药质量标准较低。1-5.1-5.原研药撤市。原研药撤市。1-6.1-6.原研药多家或一家不同批次质量指标有原研药多家或一家不同批次质量指标有较大差异。较大差异。1-7.1-7.原创药、初级仿制药、次级仿制药并存，原创药、初级仿制药、次级仿制药并存，质量和生物利用度等方面存在差异。质量和生物利用度等方面存在差异。2021/9/1332（一）仿制药研究过程过程中存在问题（一）仿制药研究过程过程中存在问题2.2.工艺研究过程存在问题工
20、艺研究过程存在问题2-1.API2-1.API因生产工艺不同，杂质谱可能会与原因生产工艺不同，杂质谱可能会与原研药不一致。研药不一致。2-2.2-2.因国内外辅料管理法规差异，原研药处因国内外辅料管理法规差异，原研药处方中有些药用辅料国内没有，或未获批，方中有些药用辅料国内没有，或未获批，只有用替代辅料。只有用替代辅料。2-3.2-3.新的工艺如干法制粒、沸腾床干燥、直新的工艺如干法制粒、沸腾床干燥、直接压片，代替湿法制粒，烘箱干燥，会导接压片，代替湿法制粒，烘箱干燥，会导致产品物理性质有变化。致产品物理性质有变化。2-4.2-4.粒度、晶型、辅料变化会引起相容性变粒度、晶型、辅料变化会引起相
21、容性变化。化。2021/9/1333（一）仿制药研究过程过程中存在问题（一）仿制药研究过程过程中存在问题3.3.质量研究过程存在问题质量研究过程存在问题3-1.API3-1.API因生产工艺不同，杂质谱、晶型、粒因生产工艺不同，杂质谱、晶型、粒度可能会与原研药不一致。度可能会与原研药不一致。3-2.3-2.原研药提升质量标准原研药提升质量标准3-3.3-3.仿制药提高质量标准仿制药提高质量标准2021/9/1334（二）仿制药注册审批过程中存在问题（二）仿制药注册审批过程中存在问题1.1.技术转让过程中，原企业品种停产，如何技术转让过程中，原企业品种停产，如何做对比研究。做对比研究。2.2.现
22、场检查在临床受理后进行，完成生物利现场检查在临床受理后进行，完成生物利用度临床研究，无法变更处方，无法变更用度临床研究，无法变更处方，无法变更质量标准，同时造成研究费用加大。质量标准，同时造成研究费用加大。2021/9/1335（三）开展一致性评价过程中存在（三）开展一致性评价过程中存在问题问题1.1.原研药在国内没有上市情况下，国内企业原研药在国内没有上市情况下，国内企业产品是否可以以参比制剂身份进入一致性产品是否可以以参比制剂身份进入一致性评价？如果可以，但如果存在多家生产同评价？如果可以，但如果存在多家生产同一品种，如何选择参比制剂？如果不可以，一品种，如何选择参比制剂？如果不可以，国外
23、原研药获取的合法性如何能快速解决。国外原研药获取的合法性如何能快速解决。2.2.原研药虽然国内已上市，但批间差异过大，原研药虽然国内已上市，但批间差异过大，如何确定原研药不同介质中的溶出度曲线。如何确定原研药不同介质中的溶出度曲线。3.3.只用溶出度曲线作为主要衡量标准是否妥只用溶出度曲线作为主要衡量标准是否妥当当?4.4.为保证与参比药的一致性，任何变更必须为保证与参比药的一致性，任何变更必须获得获得CFDACFDA批准。从国外进口参比制剂合法批准。从国外进口参比制剂合法性如何取得？性如何取得？5.5.上市药品如需要进行生物利用度对照研究，上市药品如需要进行生物利用度对照研究，如何取得合法资
24、格。如何取得合法资格。2021/9/13361、2010 版 GMP 与 98 版 GMP 在质量管理体系方面的差异（1）质量体系建设和维护的差异15二、生产阶段影响药品质量差异的主要因素（2）人力资源方面的差异（3）硬件投入成本差异（4）生产运营的成本差异(5)信息建设方面的差异2021/9/13372、环保健康安全管理体系（EHS）方面差异3、企业持续合规的分析二、生产阶段影响药品质量差异的主要因素2021/9/1338三、流通阶段影响药品质量差异的主要因素三、流通阶段影响药品质量差异的主要因素1、我国药品流通模式及特点概述、我国药品流通模式及特点概述对比国际，患者用药 70%以上从社会药
25、品零售机构购买获得，我国药品消费80%以上由医疗机构销售给患者。药品流通环节多、更为流通中的药品增添了诸多质量安全风险，272、流通环节影响药品质量的主要因素、流通环节影响药品质量的主要因素（1）新旧药品经营质量规范差异（2）认证后经营企业的持续合规差异（3）药品社会物流服务水平差异2021/9/13393、不同流通服务选择下的质量成本差异三、流通阶段影响药品质量差异的主要因素三、流通阶段影响药品质量差异的主要因素（1）新旧版 GSP 下药品经营企业服务成本差异（2）不同社会物流、第三方专业物流的选择成本差异2021/9/1340四、使用阶段影响药品质量差异的主要因素1、药物临床使用疗效差异、
26、药物临床使用疗效差异：不同生产企业生产的产品最终通过生物等效性试验或独立的疗效试验来判定是否与原研药的疗效的一致性。2、药物临床再评价的应用现状：药品上市后在特殊用药群体的安全性和有效性再评价3、药物信息的应用和药学服务的差异4、国家药品不良反应监测中心收集不良反应报告的情况分析2021/9/1341四、使用阶段影响药品质量差异的主要因素目前我国药物警戒体系的现状与差异2021/9/1342第三章 由于药品质量差异带来的成本差异一、药品质量与成本的关系二、药品质量差异对成本的影响 三、药品成本与定价的关系学22021/9/1343第三章第三章 由于药品质量差异带来的成本差异由于药品质量差异带来
27、的成本差异一、药品质量与成本的关系2目前我国药品定价的基本原则：成本加成法 -所以如何控制和降低成本就倍受关注在国家持续降价和招标再降价以及制造刚性成本不断高升的大环境下，降低成本的主要合理手段应是通过科技进步或规模化、集约化的生产，降低成本的前提是不能降低质量保障水平2021/9/1344二、药品质量差异对成本的影响.1、研发成本的差异目前全球药物研发费用占市场规模总额的比例约为 15%，而我国目前仅占1.7%，差距明显，特别是上市后的研究成本只占研发成本的 5%。仿制药研发如要实现与原研药物质量一致，需要 1000 万的投入和不低于 5年的研发、注册时间，其成本远高于目前国内已上市的大部分
28、未进行一致性评价的仿制药。2、生产成本的差异从率先通过新版 GMP 的企业调查来看，综合制造成本增加了 20%-30%，批次的生产周期也增加了 20%-30%，。3、流通质量保障及临床学术支持成本的差异1.3 万余家批发企业的质量管理水平差距巨大，临床教育、药物警戒实施的成本支出差异也很大。482021/9/1345三、药品成本与定价的关系。481、我国政府药品定价的基本原则：成本加成法主要依据社会平均成本，并综合考虑经济发展水平、社会承受能力及市场供求状况，即按产品单位成本加上一定比例的利润制定产品价格。2、社会平均成本的测算成为定价第一难题企业真实的成本难以获得，强制生产企业报告的出厂价也
29、同样。而物价部门缺乏相应的药学专业知识，难以找出制药成本中的问题。况且中国的药品由于质量存在较大的差异，也会引发真实成本的不同。2021/9/1346三、药品成本与定价的关系。483、“价格虚高”与“以药养医”药品通过流通渠道肩负起“以药养医”的重担，只能采用高定价，出现“二零扣”的出厂价，“价格虚高”其实就是“价格真高”，但生产企业并未获得真正的“暴利”。4、“价格虚低”不应低于必要的成本政府持续降价，招标时再更大幅度地降价，连成本都不够的时候一定不能确保其质量，所以此时的成本差异对低价药而言就事关重大。2021/9/1347第四章 药品质量差异评判缺失对社会产生的综合影响。481、药品质量
30、差异评判缺失对公众用药的影响2、药品质量差异评判缺失对政府行政管理的影响3、药品质量差异评判缺失对医药行业发展的影响2021/9/1348一、药品质量差异评判缺失对公众用药的影响。481、造成药品疗效不一，带来潜在用药风险2、增加百姓医疗负担3、削弱了公众对国产药品的信心2021/9/1349二、药品质量差异评判缺失对政府行政管理的影响。481、药品定价方面：价格主管部门实施“成本加成”政策-并未体现质量的优劣；2、招标采购：“质量优先、价格合理”的原则完全没有落实-只能在价格上做文章，为“最低价中标”埋下引线国家药品安全“十二五”规划中提出要“完善药品安全法律法规；修订中华人民共和国药品管理
31、法；SFDA组织制定了药品安全“黑名单”管理规定(试行）2021/9/1350三、药品质量差异评判缺失对医药行业发展的影响。481、阻碍行业健康发展，优不胜劣不汰-医药工业发展“十二五”规划 提出：要提升药品质量安全水平，全面实施新版GMP，大品种的二次开发和再创新。要调整优化组织结构，鼓励优势企业实施兼并重组-达到优胜劣汰2、扰乱市场竞争秩序，劣币驱逐良币“最低价中标”的政策导使得优秀企业的产品不能通过招标采购进入医疗保障体系-医药工业“十二五”发展规划、关于改革和完善我国基本药物招标采购制度的建议书-截至 2010 年底，我国已有 24 家制剂企业生产线通过美国、欧盟以及WHO的认证；截至
32、 2011 年底，有 154 家制药企业通过了我国 2010 版GMP认证-体现质量的价值2021/9/1351第五章 药品质量差异研究结论。48一、药品质量差异与监管层面相关的主要因素二、药品质量差异与产业政策层面相关的主要因素三、药品质量差异与企业自身层面相关的主要因素四、药品质量差异短期内难以实现根本性改观2021/9/1352。48一、药品质量差异与监管层面相关的主要因素批准药品上市的注册标准不一：批准药品上市的注册标准不一：18.9 万余张药品的上市许可中绝大部分（94.7%）均在 2007 年实施新的药品注册管理办法之前发放，远低于目前现企业执行的药品质量标准不一：企业执行的药品质
33、量标准不一：大部分企业执行各类的国家标准，只有部分合资企业和近 30 家国内领先企业的药品执行更严格的符合美国或欧盟等发达国家要求的内控标准。企业执行的企业执行的 GMP 标准不一：标准不一：目前共有 4800 余家药品生产企业，“98 版 GMP”和“2010 版 GMP”两个生产质量管理规范并行-药品流通企业执行 GSP 标准修订工作即将完成，确保对不同地区、不同水平流通企业的有效指导、统一标准的认证认和证后的持续有效监管2021/9/1353。48二、药品质量差异与产业政策层面相关的主要因素药品成本影响：药品成本影响：原辅料采购成本、能源成本、人力资源成本和环保成本的刚性和持续上涨的压力产业政策层面影响：产业政策层面影响：药监部门针对我国药品质量方面存在的突出问题，在审评办法、注册标准和生产规范上已做出持续的提升举措-仿制药一致性评价2021/9/1354谢谢！欢迎指正！