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1、中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS中科院广州生物医药与健康研究院中科院广州生物医药与健康研究院呼吸病国家重点实验室呼吸病国家重点实验室张健存张健存2011.11.112011.11.11新药研发中的结构优化策略新药研发中的结构优化策略中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS医药市场医药市场 国际：年代 销售额（亿美元）1997 2,200 2001 4,300 2004 5,000 2010 7,000 国内：年代 销售 额（亿人民币）1996 1,100 2001 2,500 2004 3,
2、400 2010 6,000 预计：未来几年全球医药市场销售额年增长率将大于7%,我国将大于10%中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASNumbers of Drug Approved Since 1950Nature review drug discovery 2009Total of 1222 drugs approved including 119 biologicsAverage annual approval about 20More than 4000 companies engaged in drug R&D,only 261 c
3、ompanies have at least one approved 中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS药物开发流程药物开发流程Nature review drug discovery,2004中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS新药新药 R&D R&D 的周期的周期Research Late DevelopmentEarly DevelopmentRegulatory assessmentCommercial-izationPre-clinical evaluationClinical
4、 evaluation2.9yrs1.5yrs5.7yrsUS FDA:1.0 yrsEMEA:1.3 yrs Japanese MHLW:1.4 yrsDuration(median)Target discoveryAssay developmentLead discoveryLead optimisationFocus中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS先到化合物的发现先到化合物的发现In silica screening(虚拟筛选）HTS screening of compound libraries.Natural products
5、lead（天然产物）Endogenous ligand based（天然底物）:l lPeptidePeptidel lTransition state mimeticTransition state mimeticl lEndogenous ligand/substrateEndogenous ligand/substrateLiterature leads/existing drug molecules（报道化合物以及已有药物分子）中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASLead MoleculeDrug(NME)?药物分子发现的关键环节药物
6、分子发现的关键环节先导化合物先导化合物具有结构专利具有结构专利的药物分子的药物分子中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS先导化合物结构优化先导化合物结构优化(1):PeptideBACEBACEHCV proteaseHCV proteaseP1 CYS中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS先导化合物结构优化先导化合物结构优化(2):TS mimeticInfluenza Neuraminidase Inhibitors Influenza Neuraminidase Inhibitors（流感
7、神经氨酸酶抑制剂）（流感神经氨酸酶抑制剂）中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS先导化合物结构优化先导化合物结构优化(3):Endogenous Substrate（天然底物）（天然底物）capcitabine中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASFast-Follower Approach快速跟进策略快速跟进策略Validated target for a certain diseaseOptimize own leadClear patentMay become 1st in classMo
8、re uncertaintyFollowing others proven structural lead,optimizeTime savingNarrower IP/Marketing competition中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASFast Follower Approach AnalysesPros（优势）l lFast entry into a new projectl lProven path to successl lCommonly practiced in industryCommonly practiced in
9、 industryCons（劣势）l lIP positionl lMay have similar liabilities to the competitor Gershell,Atkins Nat Rev.Drug Disc,2003,321Booth,Zemmel,ibid,2003,838中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASFast Follower Strategies（策略）（策略）Detailed Patent information awareness and SAR（专利及构效关系分析）Lead optimization s
10、tartegies Lead optimization startegies（结构优化策略（结构优化策略）l lBio-isostere replacementsBio-isostere replacementsBio-isostere replacementsBio-isostere replacementsl lConformation rigidityConformation rigidityConformation rigidityConformation rigidityl lAuxophore replacementAuxophore replacementAuxophore re
11、placementAuxophore replacementl lADMET modificationsADMET modificationsADMET modificationsADMET modificationsFocus on differentiation and improvement:toxicity,resistance dose convenience,efficacy Luck!中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASPharmacorphore and Auxophore药效基团和辅助基团药效基团和辅助基团Pharmacop
12、hore:The relevant group or moiety of the molecule that interact with the molecule target and produce bioactivityAuxophore:The rest of the molecule that does not directly interact with the target,but may affect binding;mainly used for ADMET improvement中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASAppli
13、cation of AuxophoresHMG-CoA reductase inhibitors(他汀类药物)中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASApplication of Bioisosteres等效基团的应用等效基团的应用Angiotensin II antagonistH2(histamine)antagonistCimetidine(Tagamet)中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASApplication of BioisosteresPDE-5 InhbitorsPDE-5 I
14、nhbitorssildenafil,Pfizervardenafil,GSK-BayerMore Selective vs PDE-6(Blue vision)Faster on-set time中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS我们的研究领域我们的研究领域新型抗肿瘤药物的研究开发新型抗肿瘤药物的研究开发靶向药物及天然产物靶向药物及天然产物新型抗病毒药物的研究开发新型抗病毒药物的研究开发流感药物流感药物,核苷类抗病毒药物核苷类抗病毒药物(肝炎和呼吸肝炎和呼吸道病毒道病毒)原料药产业化新工艺的开发原料药产业化新工艺的开发中国科学院中国科学院
15、 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASNovel Tyrosine Kinase Inhibitors as anticancer agents中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASTyrosine Kinase Inhibitors as Anticancer AgentsTyrosine Kinase is a protein found within many tumor cellsTyrosine Kinase is responsible for sending signals to maintain c
16、onstant proliferation TKIs block the ability of tyrosine kinase to function thereby limiting cancer growthTKIs cause rapid cancer cell death by shutting down cancer cell survival mechanism中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASTumor Genotype and TKIs中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAST
17、umor Genotype and TKIs-2中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASApproved Kinase DrugsGefitinib (Iressa)Imatinib(Gleevec)Erlotinib(Tarceva)Sunitinib(Sutent)Sorafenib(Nexavar)Dasatinib(Sprycel)Lapatinib(Tykerb)Nilotinib(Tasigna)中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASStructure,Target and Indic
18、ations of Approved TKI Drugs-1中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASStructure,Target and Indications of Approved TKI Drugs-2中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS我们抗肿瘤领域研究的策略我们抗肿瘤领域研究的策略Based structure of validated scaffolds,design and discover novel EGFR inhibitors through the auxophore
19、 approach（辅助基团的改造）（辅助基团的改造）Design and discover novel EGFR/Her2 dual inhibitors（不可逆抑制剂）（不可逆抑制剂）中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASDNAMembraneExtracellularIntracellularRKRKEGFR-TKIEGFR-TKISignallingProliferationCell survival(anti-apoptosis)Growth factorsChemotherapy/radiotherapy sensitivityAn
20、giogenesisMetastasisR,epidermal growth factor receptorEGF/TGFAntibody基于基于EGFREGFR信号传导的靶向药物治疗信号传导的靶向药物治疗 中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS表皮生长因子受体表皮生长因子受体(EGFR)(EGFR)EGFREGFR是一种跨膜受体是一种跨膜受体在多种恶性肿瘤有在多种恶性肿瘤有EGFREGFR过度表达过度表达EGFR EGFR 的的过过度表达可以促进肿瘤细胞增殖、血度表达可以促进肿瘤细胞增殖、血管生成管生成、粘、粘附、侵袭和转移附、侵袭和转移，抑
21、制肿瘤细胞的抑制肿瘤细胞的凋亡凋亡，导致肿瘤患者存活率低导致肿瘤患者存活率低，预后差预后差，疗效疗效差差，肿瘤转移可能性大肿瘤转移可能性大容易引起肿瘤细胞对各种细胞毒性药物的耐药容易引起肿瘤细胞对各种细胞毒性药物的耐药。中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASEGFR Targeted DrugsReceptor tyrosine kinases targeting drugs-lung Receptor tyrosine kinases targeting drugs-lung Receptor tyrosine kinases targeti
22、ng drugs-lung Receptor tyrosine kinases targeting drugs-lung cancercancercancercancer中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASEGFREGFR的活性口袋模型的活性口袋模型ATP binding SiteATP binding Site中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASDel-1(E746-A750)and Del-2(L747-T751)occur right after catalytic K745 and
23、before helix C.This deletion will certainly interfere the salt bridge between K745 and E762 by either shifting the helix C position or changing the helix turn.Also in those deletions,the newly formed structure in this region has the potential to make contact with P-loop,and therefore change the P-lo
24、op conformation,(P-loop is a Gly rich loop and has extremely high mobility,and F723 in the P-loop make flip when the loop shifts and make new hydrophobic interactions.InhibitorLys突变部位突变部位EGFR Mutation Increase Iressa Sensitivity?中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASJapanUS China*Iressa(TKI)27
25、.5%10.4%40%？mutations%25.9%1.8%40.9%J.Clin.Oncol.,21:2237Science 304:1497-1500*Qin et al,Cell Res(GIBH,CAS)EGFR Mutation Increase Iressa Sensitivity?中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS苯胺的4-位上容忍较大的取代基团，而且这种较大基团的存在，能够提高对HER2的抑制活性 利用EGFR和HER2激酶ATP结合区边缘的Cys773和Cys805氨基酸残基上巯基具有较强的亲核性的特点，在药物分子中引入
26、一个Michael加成受体，使药物分子能够与激酶形成共价键结合，达到不可逆抑制的目的。Quinazoline SAR中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS基于药物分子辅助基团的结构修饰Auxophore andSolvent interactionModification site IressaOver 100 new analogs made中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASEGFREGFR激激酶酶抑抑制制筛筛选选实实验验以以及及MTTMTT肿肿瘤瘤增增长长抑抑制制细细胞胞筛筛选选表表明明
27、我我们们的的部部分分化化合物展现出比合物展现出比IRESSAIRESSA高高2020倍的生物抑制活性倍的生物抑制活性Compound IDIC50 nM(U87MG)IC50 nM(A549)EGFR Kinase Assay（IC50）Iressa202080 nMZ5091.214120 nMZ5461.51915 nMZ580202090 nMZ5821.4114 nMZ583201512 nMZ594202020 nM体外药效体外药效中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS人表皮样癌人表皮样癌A431裸小鼠移植瘤的疗效裸小鼠移植瘤的疗效中
28、国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS人表皮样癌人表皮样癌A431裸小鼠移植瘤的疗效图裸小鼠移植瘤的疗效图中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS人表皮样癌A431裸小鼠移植瘤的照片中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASEGFR抑制剂小结抑制剂小结新化合物受体活性比易瑞沙提高近新化合物受体活性比易瑞沙提高近20倍倍细胞抑制活性有近细胞抑制活性有近20倍提高倍提高新化合物有很好的体内抑制活性（剂新化合物有很好的体内抑制活性（剂量调整中）量调整中）新化合
29、物有较好的药物代谢及理化性新化合物有较好的药物代谢及理化性质质中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASEGFR/Her2 Dual InhibitorsLapatinib is an approved EGFR/Her2 inhibitor for breast cancerLapatinib has undesirable propertiesToo large dosage 1250 mg dailyLimited efficacySide effects DiarrheaPalmar-plantar erythrodysesthesiaNa
30、usea/vomiting,Rash,FatigueDecreases in LVEF(possibly due to metabolites)中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASNovel Dual Kinase Inhibitors双重抑制剂策略双重抑制剂策略Dual EGFR/Her2 both reversible and irreversible Small Molecule Inhibitor Overcome lapatinib liver toxicity Reduce dosage of lapatinib(potency
31、and irreversible mechanism)中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASIrreversible Kinase Inhibitors现有不可逆駱氨酸激酶抑制剂Afatinib,EGFR/Her2 inhibitorPhase III,Boehringer-IngelheimBreast,prostate Neratinib,EGFR/Her2 inhibitorBreast cancer中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS可逆和不可逆抑制剂可逆和不可逆抑制剂可逆性抑制剂l
32、l抑制剂通过与抑制剂通过与ATPATP竞争占据受体结合，选择性竞争占据受体结合，选择性抑制胞内酪氨酸激酶活动区，可逆地抑制酶的抑制胞内酪氨酸激酶活动区，可逆地抑制酶的催化活性和酪氨酸自磷酸化，阻止下游信号传催化活性和酪氨酸自磷酸化，阻止下游信号传导。导。不可逆抑制剂l l抑制剂通过与抑制剂通过与ATPATP竞争性地占据受体结合腔，竞争性地占据受体结合腔，并且与受体发生共价键合作用，不可逆地结合并且与受体发生共价键合作用，不可逆地结合在受体上，从而产生不可逆地抑制在受体上，从而产生不可逆地抑制中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS不可逆抑制剂的优
33、势不可逆抑制剂的优势Traditional Kinase Inhibitors show only modest clinical efficacy despite excellent biomolecular and cellular activitiesImpede mutation occurance(迟缓基因变异)Alkylation agents have been used as cytotoxics(烷基化肿瘤药物)Irreversible agents might be targeted agents cytotoxics with better tumor cell kill
34、ing ability(高活性的靶向药物)中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS我们的研发策略我们的研发策略 Designed and synthesized 50 quinazoline and cyanoquinaline compounds targeting both EGFR and Her2 Utilizing EGFR C773 nucleophilicity for covalent bonding for irreversible inhibition Replace the metabolically unstable am
35、inophenol moiety to reduce liver toxicity Modifying side chain for better PK and potency中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASEGFR Inhibition(上皮生长因子受体抑制上皮生长因子受体抑制)中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASHer2 InhibitionCompound 193324 and others showed comparable Her2 inhibition potency中国科学
36、院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASan Irreversible Kinase InhibitorLapatinib is reversible inhibitor for EGFR.193324 is an irreversible EGFR inhibitorWZ4002 is an known Irreversible EGFR inhibitor.中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CASMore Potent Cellular Activity中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州
37、生物医药与健康研究院 GIBH.CAS不可逆双重抑制剂小结不可逆双重抑制剂小结Have generated over 100 EGFR and Her2 dual inhibitorsSome EGFR inhibitors demonstrated potent biomolecular and cellular inhibition activity as well as in vivo inhibitory activityCompound 193324 shown to be irreversible dual inhibitorPreliminary PK studies showe
38、d favorable profiles中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS中国创新药物研究的优势中国创新药物研究的优势市场优势市场优势l巨大内需市场巨大内需市场l市场进入门槛较底市场进入门槛较底,(non-inferior ok?),(non-inferior ok?)开发优势开发优势l充足专业技术初级人才充足专业技术初级人才l临床研究优势临床研究优势 (临床病人病历巨大临床病人病历巨大)l多年来仿制药物研究的基础多年来仿制药物研究的基础天然药物天然药物/中药多年应用基础和经验中药多年应用基础和经验中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研
39、究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS我国新药研发的不足我国新药研发的不足企业应该为新药研究开发的主力军,但我国企业尚未建立规模化企业研发创新能力系统科研院所高校现为新药开发主力,但尚没有能建立高效药物开发系统药物开发中各个环节衔接不够流畅高端创新型应用研究开发人员不足中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS我国新药研发我国新药研发R&D趋势趋势?企业研究能力不断提升，企业研究能力不断提升，将成为新药开发将成为新药开发主体（主体（D）科研院所应该着重于早期的探索（科研院所应该着重于早期的探索（R）产学研合作模式产学研合作模式资本市场的早期介入资本市场的早期介入中国科学院中国科学院 广州生物医药与健康研究院广州生物医药与健康研究院 GIBH.CAS谢谢谢谢!