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1、第四十三章四环素类及氯霉素第四十三章四环素类及氯霉素第四十三章四环素类及氯霉素第四十三章四环素类及氯霉素类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素现在学习的是第1页，共32页抗菌谱广（旧称广谱抗生素）抗菌谱广（旧称广谱抗生素）大多数大多数G+、G-菌菌四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体)某些原虫（阿米巴）某些原虫（阿米巴）现在学习的是第2页，共32页 四四 环环 素素 类类基本结构：基本结构：1.氢化骈四苯（四个环）氢化骈四苯（四个环）2.不同品种为环上不同品种为环上5、6、7 位上取代基团不同位上取代基团不同 现在学习的是第3页，共32页现在学习的是第4页，共
2、32页现在学习的是第5页，共32页分分 类类 天然天然:四环素（四环素（tetracycline）4次次/d 土霉素（土霉素（terramycin）4次次/d 金霉素（金霉素（aureomycin）外用外用 地美环素（地美环素（demeclocycline，去甲金霉素），去甲金霉素）4次次/d 半合成半合成:多西环素（多西环素（doxycycline，强力霉素），强力霉素）12次次/d 米诺环素（米诺环素（minocycline，二甲胺四环素），二甲胺四环素）2次次/d 美他环素（美他环素（metacycline，甲烯土霉素），甲烯土霉素）2次次/d现在学习的是第6页，共32页 抗菌作用抗菌作
3、用1.抗菌谱（广谱）抗菌谱（广谱）G+菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌破伤风、产气杆菌 G-菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流 感杆、布氏杆感杆、布氏杆 四四 体：支、衣、立克次体、螺旋体体：支、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴某些原虫：阿米巴 无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒抗菌活性：抗菌活性：米诺环素米诺环素 多西环素多西环素美他美他地美地美 四四 土土现在学习的是第7页，共32页2.抗菌机制（快效抑菌药）抗菌机制（快效抑菌药）抑制蛋白质合
4、成：抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止动复合物形成，阻止aa-tRNA进入进入A位。位。细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加现在学习的是第8页，共32页3.耐药性耐药性 耐药株较多，特别是耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌球菌、肠道菌1)天然四环素有完全交叉耐药性天然四环素有完全交叉耐药性2)天然与半合成四环素有部分交叉天然与半合成四环素有部分交叉 （如（如 四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）现在学习的是第9页，共32页 药动学药动学吸收吸收：天然四环素类吸收好，但不完全天然四环素类吸收好，但不完全1)每次每次0.5g0.5g
5、，并不成比例增加吸收，餐后服，并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低血浓度降低50%。2)金属离子金属离子Ca 2+、Mg Mg 2+2+、Fe 2+、Al Al 3+3+等在肠等在肠道与其络合，减少其吸收。道与其络合，减少其吸收。分布分布：均匀均匀 四环素四环素Vd=1.5 L/kg 脑脊液浓度低，仅为血浓度脑脊液浓度低，仅为血浓度10%25%，脑膜炎，脑膜炎 时必须静滴以提高血浓度（时必须静滴以提高血浓度（2550%血浓）血浓）代谢、排泄代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，部分肝代谢，部分原型肾排，55%（四环素）尿路排泄，胆汁浓度高（四环素）尿路排泄，胆汁浓度高 现在学习的是第10页，共
6、32页 临床应用临床应用 1.四体感染（多为首选）四体感染（多为首选）1)立克次体立克次体：斑疹伤寒、恙虫病斑疹伤寒、恙虫病2)衣原体衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼性病淋巴肉芽肿、沙眼3)支原体支原体：支原体肺炎、盆腔炎支原体肺炎、盆腔炎4)螺旋体螺旋体：回归热回归热现在学习的是第11页，共32页2.细菌性感染细菌性感染 G-菌：菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性 前列腺炎前列腺炎（大肠杆、衣原体）、胆（大肠杆、衣原体）、胆道感染（混合）道感染
7、（混合）G+菌：菌：不及青霉素不及青霉素;痤疮痤疮 3.阿米巴（肠内）：阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）土霉素（抑共生菌）现在学习的是第12页，共32页不良反应不良反应1.胃肠道反应胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适 等。饭后服减轻（但减少吸收）等。饭后服减轻（但减少吸收）等。饭后服减轻（但减少吸收）等。饭后服减轻（但减少吸收）2.2.二重感染二重感染二重感染二重感染 长期应用广谱抗生素时，敏感菌株受抑，长期应用广谱抗生素时，敏感菌株受抑，3.不敏感菌株大量繁殖，造成新的感染，不敏感菌株大量繁殖
8、，造成新的感染，4.称作称作二重感染二重感染或或或或菌群交替症菌群交替症。1)1)真菌感染：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、真菌感染：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、真菌感染：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、真菌感染：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等肠炎、阴道炎、尿路感染等肠炎、阴道炎、尿路感染等肠炎、阴道炎、尿路感染等2)2)伪膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏伪膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏伪膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏伪膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死死、休克、可致死死、休克、可致死死、休克、可致死现在学习的是第13页，共32页a.停广谱停广谱 b.抗
9、菌抗菌真菌：制霉菌素、二性真菌：制霉菌素、二性霉素霉素难辨梭菌性肠炎：万古、难辨梭菌性肠炎：万古、替考拉宁、甲硝唑替考拉宁、甲硝唑治疗现在学习的是第14页，共32页3.对骨、牙生长的影响对骨、牙生长的影响 沉积于骨、牙，与沉积于骨、牙，与Ca 2+结合结合变黄变黄发育不全发育不全畸形、龋齿畸形、龋齿发育障碍发育障碍禁用于禁用于妊娠月以上的妇女妊娠月以上的妇女8岁以内的儿童岁以内的儿童现在学习的是第15页，共32页4.4.肝、肾毒性肝、肾毒性肝、肾毒性肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，为长期口服或大剂量静脉给药所致，可
10、致肝脂肪性坏死，为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇加重肾功能不全，易发生于孕妇加重肾功能不全，易发生于孕妇加重肾功能不全，易发生于孕妇5.过敏反应过敏反应 药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性 皮炎皮炎皮炎皮炎6.维生素缺乏维生素缺乏维生素缺乏维生素缺乏 制造维生素制造维生素B、KK细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血现在学习的是第16页，共32页 半合成四环素半合成四环素 （多西环素、米诺环素、美他环素）（多西
11、环素、米诺环素、美他环素）特点（与天然者比较）：特点（与天然者比较）：1.抗菌作用强抗菌作用强 且对天然类耐药者仍敏感且对天然类耐药者仍敏感2.应用应用 敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。感染，五官科感染。米诺米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好渣鼻。预防流脑良好3.口服基本不受食物及金属离子影响口服基本不受食物及金属离子影响4.t长，多西长，多西20 h20 h，米诺，米诺14 h5.5.不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭
12、反应不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300400mg/d时易发生）时易发生）现在学习的是第17页，共32页氯霉素氯霉素 （chloramphenicol，chloromycetin）1949 为左旋光学活性（左旋有效），为左旋光学活性（左旋有效），合霉素为消旋，已停用合霉素为消旋，已停用现在学习的是第18页，共32页抗菌谱（广谱，偏重于抗菌谱（广谱，偏重于G G-
13、菌）菌）G+菌：菌：不及青霉素、头孢菌素不及青霉素、头孢菌素G-菌：大多肠杆菌科高度敏感菌：大多肠杆菌科高度敏感 伤寒、副伤寒伤寒、副伤寒 首选首选 其他其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾 杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌 均敏感均敏感 不首选不首选 四四 体：体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效 现在学习的是第19页，共32页现在学习的是第20页，共32页现在学习的是第21页，共32页抗菌机制抗菌机制抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成与核蛋白体与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，
14、亚基结合，抑肽酰基转移酶，使使P位肽链不能移向位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。位，阻止肽链延伸。作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用可能产生竞争拮抗作用 现在学习的是第22页，共32页药药 动动 学学吸收吸收：口服吸收迅速、完全，维持口服吸收迅速、完全，维持68h，4次次/d分布分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达 血浓度的血浓度的35%65%，可用于细菌性脑膜炎。，可用于细菌性脑膜炎。代谢代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能 降低时，可蓄积中
15、毒。降低时，可蓄积中毒。排泄排泄：约约10%原型肾排，尿路感染有效。原型肾排，尿路感染有效。现在学习的是第23页，共32页临床应用临床应用1.1.伤寒、副伤寒：（首选氨苄、阿莫西林、氧氟沙星、环丙伤寒、副伤寒：（首选氨苄、阿莫西林、氧氟沙星、环丙伤寒、副伤寒：（首选氨苄、阿莫西林、氧氟沙星、环丙伤寒、副伤寒：（首选氨苄、阿莫西林、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星）但氯霉素价格低廉沙星、氟罗沙星）但氯霉素价格低廉沙星、氟罗沙星）但氯霉素价格低廉沙星、氟罗沙星）但氯霉素价格低廉2.2.GG-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜
16、炎、脑脓耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓 肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱 类杆菌所致腹、盆腔感染类杆菌所致腹、盆腔感染3.3.立克次体感染（斑疹伤寒、立克次体感染（斑疹伤寒、立克次体感染（斑疹伤寒、立克次体感染（斑疹伤寒、Q热、恙虫病）及衣原体沙眼热、恙虫病）及衣原体沙眼热、恙虫病）及衣原体沙眼热、恙虫病）及衣原体沙眼4.4.眼内炎及全眼球炎（穿透力强）眼内炎及全眼球炎（穿透力强）眼内炎及全眼球炎（穿透力强）眼内炎及全眼球炎（穿透力强）现在学习的是第
17、24页，共32页 不良反应不良反应 （本品毒性大，严格控制使用）本品毒性大，严格控制使用）1.抑制骨髓造血机能抑制骨髓造血机能1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红C），），与剂量和疗程有关与剂量和疗程有关2）再障）再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。A.A.前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s70s亚基有关亚基有关B.B.后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中后者可能患者有遗传性
18、代谢缺陷，对氯霉素结构中后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝硝硝硝基苯基苯基苯基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%现在学习的是第25页，共32页2.灰婴综合征灰婴综合征 新生儿、早产儿其肝代谢（葡萄糖醛酸基转移新生儿、早产儿其肝代谢（葡萄糖醛酸基转移 酶缺乏）及肾排泄功能不完善酶缺乏）及肾排泄功能不完善 氯霉素蓄积氯霉素蓄积 呼吸、循环衰竭，呼吸、循环衰竭，BP ，苍白，称灰婴综，苍白，称灰婴综 合征合征
19、。出现症状后约出现症状后约40%患者在患者在 2-3天内死亡。天内死亡。新生儿、早产儿禁用。新生儿、早产儿禁用。现在学习的是第26页，共32页3.3.其他其他二重感染：二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌比四环素少见；亦可致肠道菌 受抑而引起维生素缺乏受抑而引起维生素缺乏过敏反应：过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿皮疹、血管性水肿、结膜水肿神经系统：神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病（大剂量）幻视、中毒性精神病（大剂量）现在学习的是第27页，共32页甲砜霉素甲砜霉素（thiamphenicolthiamphenicol）抗菌谱抗菌谱抗菌机制抗
20、菌机制不良反应不良反应同氯霉素同氯霉素但未见致死的再障、灰婴综合征的报道但未见致死的再障、灰婴综合征的报道临床应用：临床应用：1.1.呼吸、尿路、胆道、肠道感染呼吸、尿路、胆道、肠道感染呼吸、尿路、胆道、肠道感染呼吸、尿路、胆道、肠道感染2.2.伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染现在学习的是第28页，共32页 显微镜下引起斑疹显微镜下引起斑疹显微镜下引起斑疹显微镜下引起斑疹 伤寒的立克次体伤寒的立克次体伤寒的立克次体伤寒的立克次体 尼科尔尼科尔尼科尔尼科尔(1866(18661936)1936)法国细菌学家、病理学家
21、首次发现斑法国细菌学家、病理学家首次发现斑法国细菌学家、病理学家首次发现斑法国细菌学家、病理学家首次发现斑疹伤寒疾病的病原体及其传播方式疹伤寒疾病的病原体及其传播方式疹伤寒疾病的病原体及其传播方式疹伤寒疾病的病原体及其传播方式 和发病规律，于和发病规律，于和发病规律，于和发病规律，于19281928年年年年获诺贝尔奖。该成果为防治斑获诺贝尔奖。该成果为防治斑获诺贝尔奖。该成果为防治斑获诺贝尔奖。该成果为防治斑 疹伤寒提供了理论依据和具疹伤寒提供了理论依据和具疹伤寒提供了理论依据和具疹伤寒提供了理论依据和具体途径。体途径。体途径。体途径。现在学习的是第29页，共32页衣原体和立克次氏体衣原体和立
22、克次氏体衣原体（衣原体（Chlamydia）很小，直径很小，直径200nm-500nm，能通过细菌滤能通过细菌滤膜。立克次氏体（膜。立克次氏体（Rickettsia）略大，大多不能通过滤菌膜。它们都略大，大多不能通过滤菌膜。它们都有有DNA和和RNA，有革兰氏阴性细菌特征的含肽聚糖的细胞壁，有革兰氏阴性细菌特征的含肽聚糖的细胞壁，但酶系统不完全，必须在寄主细胞内生活，有摄能寄生物但酶系统不完全，必须在寄主细胞内生活，有摄能寄生物(energe parasite)之称。之称。砂眼是衣原体引起的，由于能形成包含体，起初被认为是大型病砂眼是衣原体引起的，由于能形成包含体，起初被认为是大型病毒，毒，1
23、956年，我国著名微生物学家汤飞凡及其助手张晓楼等人首年，我国著名微生物学家汤飞凡及其助手张晓楼等人首次分离到沙眼的病原体。次分离到沙眼的病原体。衣原体生活史特殊，具有感染力的个体称为原体衣原体生活史特殊，具有感染力的个体称为原体(elementory body)，体积小，有坚韧的细胞壁（图体积小，有坚韧的细胞壁（图3-18）。在宿主细胞内，原体）。在宿主细胞内，原体逐渐伸长，形成无感染力的个体，称作始体逐渐伸长，形成无感染力的个体，称作始体(initial body)，是一种薄是一种薄壁的球状细胞，体积较大，通过二等分裂的方式在宿主细胞内壁的球状细胞，体积较大，通过二等分裂的方式在宿主细胞内
24、形成一个微菌落，随后大量的子细胞有分化为具有感染能力的形成一个微菌落，随后大量的子细胞有分化为具有感染能力的原体。原体。现在学习的是第30页，共32页图图图图3-18 3-18 衣原体衣原体衣原体衣原体Chlamydia pneumoniaeChlamydia pneumoniae 梨子形的梨子形的梨子形的梨子形的原体（原体（原体（原体（EBsEBs），），），），左、吸附在巨噬细胞表面，右、左、吸附在巨噬细胞表面，右、左、吸附在巨噬细胞表面，右、左、吸附在巨噬细胞表面，右、进入细胞内部的原体进入细胞内部的原体进入细胞内部的原体进入细胞内部的原体现在学习的是第31页，共32页立克次氏体（图立克
25、次氏体（图立克次氏体（图立克次氏体（图3-193-19）也是专性细胞内寄生的，主要寄生于节肢动物，）也是专性细胞内寄生的，主要寄生于节肢动物，）也是专性细胞内寄生的，主要寄生于节肢动物，）也是专性细胞内寄生的，主要寄生于节肢动物，有的会通过蚤、虱、蜱、螨传入人体、如斑疹伤寒、战壕热。美国医有的会通过蚤、虱、蜱、螨传入人体、如斑疹伤寒、战壕热。美国医有的会通过蚤、虱、蜱、螨传入人体、如斑疹伤寒、战壕热。美国医有的会通过蚤、虱、蜱、螨传入人体、如斑疹伤寒、战壕热。美国医生生生生H.T.Richetts 1909H.T.Richetts 1909年首次发现它是落基山斑疹伤寒的病原体，并年首次发现它是
26、落基山斑疹伤寒的病原体，并年首次发现它是落基山斑疹伤寒的病原体，并年首次发现它是落基山斑疹伤寒的病原体，并于于于于19101910年牺牲于此病，故后人称这类病原体为立克次氏体。与衣原年牺牲于此病，故后人称这类病原体为立克次氏体。与衣原年牺牲于此病，故后人称这类病原体为立克次氏体。与衣原年牺牲于此病，故后人称这类病原体为立克次氏体。与衣原体的不同处在于其细胞较大，无滤过性，合成能力较强，且不形成体的不同处在于其细胞较大，无滤过性，合成能力较强，且不形成体的不同处在于其细胞较大，无滤过性，合成能力较强，且不形成体的不同处在于其细胞较大，无滤过性，合成能力较强，且不形成包涵体。包涵体。包涵体。包涵体。图图图图3-19 3-19 附着在内皮细胞表面的立附着在内皮细胞表面的立附着在内皮细胞表面的立附着在内皮细胞表面的立克次氏体和细胞内包含立克次氏克次氏体和细胞内包含立克次氏克次氏体和细胞内包含立克次氏克次氏体和细胞内包含立克次氏体的内吞体体的内吞体体的内吞体体的内吞体现在学习的是第32页，共32页