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1、溶出度技术在中国药典2015年版中的应用与思考江苏省食品药品监督检验研究院 陈民辉 2016年4月12021/7/27 星期二江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院中国药典2015年版溶出度应用现状1溶出度技术在各国应用的特点分析2主 要 内 容溶出曲线研究与生物等效性试验（BE）3 溶出技术典型应用案例分析5溶出仪对溶出曲线研究的影响评估4江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院中国药典2015年版溶出度应用现状 新增 中国药典2015年 溶出度与释放度测定法江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院1、已有溶出度与释放度控制方法为何仍有质量和
2、疗效不佳？2、溶出度与释放度测定方法和限度的来源依据？3、速释制剂的溶出度越快越好吗？4、不同处方工艺的产品采用同样的测试条件和限度合理吗？5、中国药典2015年版品种溶出度与释放度方法如何确认？现存问题的有关思考 中国药典2015年版溶出度应用现状江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 溶出曲线研究的主要作用1234 药物研发中处方筛选和工艺参数的确定药物研发中处方筛选和工艺参数的确定支持药物支持药物工艺放大生产、变更工艺的生物等效性工艺放大生产、变更工艺的生物等效性(BE)(BE)建立建立用于质量控制的溶出度试验方法用于质量控制的溶出度试验方法药物人体药物人体生物生物利用
3、度研究利用度研究提供研究指导提供研究指导溶出度技术在各国应用的特点分析江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院溶出度技术在各国应用的特点分析FDA指南：含BCS1类和3类药物的口服固体速释制剂的溶出试验和判断标准江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院BCS(BiopharmaceuticsClassification System)是根据药物的水溶性和对小肠黏膜的透过性，对药品进行分类的系统。BCS将药品分为4类：1类：高溶解性-高透过性药品2类：低溶解性-高透过性药品3类：高溶解性-低透过性药品4类：低溶解性-低透过性药品此分类可作为判定体内生物利用度与生物
4、等效性相关研究必要性的根据。此外，也可作为决定药物的体内体外相关性相関(vitro-invivo correlation：IVIVC)的证据。BCS提示可标准化高溶解性的药品的溶出试验。因为BCS1类和3类产品具有高溶解性，如果体外表现满足或超过以下建议的标准，可认为BCS1类和3类产品对溶出度的影响风险较低。溶出度技术在各国应用的特点分析FDA指南：含BCS1类和3类药物的口服固体速释制剂的溶出试验和判断标准江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院溶出度技术在各国应用的特点分析FDA指南：含BCS1类和3类药物的口服固体速释制剂的溶出试验和判断标准适用产品满足以下全部条件的速
5、释制剂：剂型：口服给药片剂、胶囊剂。但是不适用于咀嚼片和口腔崩解片。溶解性：BCS1类或3类治疗指数：不适用于治疗指数窄的药品。血药浓度达峰时间（Tmax）：如果血药浓度达峰时间对于预期效果至关重要，则不适用于该指南。生产和试验史：生产和试验记录能证明产品在标准的溶出试验条件下可满足该指南规定的规格。辅料：生产所使用的辅料符合速释药物制剂的设计。江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院溶出度技术在各国应用的特点分析示例：FDA橙皮书硝苯地平缓释片收载情况江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院溶出度技术在各国应用的特点分析 日本 溶出试验的目的日本药局方：防止药
6、物出现显著的生物学不等效新药：当药物溶出性能对生物利用度（BA）存在显著影响时、应当将显示临床不可接受的生物利用度（BA）批有效排除作为溶出限度规格如药物溶出性能对生物利用度（BA）无显著影响时、应当将质量可接受的适当值作为溶出限度规格（医薬審発第568号新医薬品規格及試験方法設定）江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院溶出度技术在各国应用的特点分析示例：硝苯地平缓释片日本橙皮书收载情况江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院溶出曲线与生物等效性试验日本仿制药生物等效性指导原则江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院溶出仪对溶出曲线研究的影响评
7、估2校正片校验校正片校验机械校验机械校验系统验证系统验证溶出仪校验江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院溶出仪对溶出曲线研究的影响评估校验项目名称校验项目名称标准标准规定规定结果结果备注备注仪器的水平度仪器的X/Y方向的水平度小于0.5X:0.2 Y:0.2NA传动轴的摆动转速设定在50RPM，晃动度小于0.5mm7个转动轴的晃动度的在0.05-0.24结果详见附件转篮与搅拌桨传动轴的垂直度1.搅拌桨杆在X/Y方向上的垂直度在900.52.篮杆在在X/Y方向上的垂直度在900.51.7个搅拌桨杆在X/Y方向上的垂直度的范围是89.6-89.82.该机的篮杆没有使用该机配置为实
8、心桨转篮的摆动转篮底部的晃动度小于1mmNA没有转篮的器皿的定中转轴与溶出杯的以下4个位置的一周的最大距离，都必须小于1mm1.转篮上部2mm2.转篮上部60mm3.桨叶上部2mm4.桨叶上部80mm1.转篮上部2mm的距离范围：0.15-0.682.转篮上部60mm距离范围：0.22-0.653.桨叶上部2mm距离范围：0.260.624桨叶上部80mm距离范围：0.22-0.48结果详见附件器皿的垂直度溶出杯内部在X/Y两个方向上垂直度小于11.X方向上垂直度范围：0.03-0.442.X方向上垂直度范围：0.01-0.49结果详见附件转篮与搅拌桨（或搅拌桨碟）的深度25mm2mm符合搅拌
9、速度转速在50rpm和100rpm时，转速偏差在2rpm1.50RPM时7个位置的转速范围：50.3-50.62.100RPM时7个位置的转速范围：100.3-100.6结果详见附件器皿温度1.设置温度在37.0，水浴的温度和显示的温度的差值在0.5以内2.7个溶出杯内的温差在0.2以内1.设置温度在37.0，水浴的温度和显示的温度的差值为02.7个溶出杯内的温差在0.1以内结果详见附件活塞泵的流速取样偏差7个取样通道之间的取样偏差在2.07个取样通道之间的取样偏差的范围：-0.94到0.93结果详见附件水杨酸校正片符合规定符合规定结果详见附件溶出仪校验报告汇总表4注：检测设备均有国家计量或等
10、效的验证，详见附件1、2、3、江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院溶出仪对溶出曲线研究的影响评估中国药典2015年版一法、二法USP38版一法、二法与USP溶出装置的异同点江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院溶出仪对溶出曲线研究的影响评估与USP溶出装置的异同点 中国药典2015年版四法、五法四法装置四法装置江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 与USP溶出装置的异同点 中国药典2015年版五法USP38 6法40.640.051mm93.90mm57.40mm溶出仪对溶出曲线研究的影响评估江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监
11、督检验研究院 溶出杯与USP的异同点中国药典溶出杯一般由硬质玻璃或其他惰性材料制成的底部为半球形的1000ml杯状容器，内径为102mm 土 4mm(圆柱部分内径最大值和内径最小值之差不得大于0.5mm)，高为185mm25mm;溶出杯配有适宜的盖子，盖上有适当的孔，中心孔为篮轴的位置，其他孔供取样或测量温度用。溶出杯置恒温水浴或其他适当的加热装置中。USP:1L的溶出杯，高为160210mm/内径为98106mm 2L的溶出杯，高为280300mm/内径为98106mm 4L的溶出杯，高为280300mm/内径为145155mm溶出仪对溶出曲线研究的影响评估江苏省食品药品监督检验研究院江苏省
12、食品药品监督检验研究院溶出仪对溶出曲线研究的影响评估不同品牌型号溶出仪的溶出杯差异 Agilent 1L VESSEL specification SOTAX 1L VESSEL specificationRef No.USP SpecInspection range SOTAX198-10698-106100 +/-0.22160-210160-210200 +/-0.2349-5349-5350 +/-0.2江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院溶出技术典型应用案例分析 一、BCS I类药物案例酒石酸美托洛尔片二、难溶性药物案例盐酸雷洛昔芬片、替米沙坦片三、方法适用性案例
13、托拉塞米片江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院溶出技术典型应用案例分析 一、BCS I类药物案例酒石酸美托洛尔片结构式结构式：解离常数（解离常数（25）：pKa 9.737在各溶出介质中的溶解度在各溶出介质中的溶解度：pH1.2：1.0g/ml以上以上 pH4.0：1.0g/ml以上以上 pH6.8：1.0g/ml以上以上 水：水：1.0g/ml以上以上江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院溶出技术典型应用案例分析 一、BCS I类药物案例酒石酸美托洛尔片项目项目ChP ChP 20152015USP 35USP 35JP XVIJP XVI 性状性状 白
14、色片白色片/鉴别鉴别(1)(1)化学鉴别化学鉴别(1)IR(1)IR鉴别鉴别UV-VisUV-Vis鉴别鉴别(2)HPLC(2)HPLC鉴别鉴别(2)UV-Vis(2)UV-Vis鉴别鉴别(3)UV-Vis(3)UV-Vis鉴别鉴别(3)HPLC(3)HPLC鉴别鉴别 检查检查 有关物质有关物质HPLCHPLC法。法。限限度度：单单个个最最大大杂杂质质0.3%0.3%，杂质总量，杂质总量0.5%0.5%/含量均匀度含量均匀度25mg25mg规格有此要求规格有此要求符合规定符合规定符合规定符合规定溶出度溶出度转篮转篮法法100100转转/分分不不加加酶酶的的人人工工胃胃液液900ml900ml或
15、或500ml500ml为溶出介质为溶出介质，3030分钟分钟取样取样274nm274nm测定测定限度：限度：75%75%转篮转篮法法100100转转/分分不不加加酶酶的的人人工工胃胃液液900ml900ml为溶出介质为溶出介质，3030分钟分钟取样取样275nm275nm测定测定限度：限度：75%75%桨板桨板法法5050转转/分分水水900ml900ml为溶出介质为溶出介质，3030分钟分钟取样取样HPLCHPLC法法测定测定限度：限度：80%80%江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院溶出技术典型应用案例分析 一、BCS I类药物案例酒石酸美托洛尔片项目项目ChP 201
16、5USP 35JP XVI溶出度溶出度转篮法，100转/分，氯化钠的盐酸溶液（取氯化钠2g，加盐酸 7ml，加 水 至1000ml）900ml或500ml为溶出介质，30分钟取样，UV法，274nm测定。限度：75%转篮法，100转/分，不 加 酶 的 人 工 胃 液900ml为溶出介质，30分钟取样，UV法，275nm测定。限度：75%桨板法，50转/分，水900ml为溶出介质，30分钟取样，HPLC法测定。限度：80%江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院溶出技术典型应用案例分析 一、BCS I类药物案例酒石酸美托洛尔片片江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验
17、研究院溶出技术典型应用案例分析 二、难溶性药物案例盐酸雷洛昔芬片溶解度：在甲醇中微溶，在水、乙醇或三氯甲烷中几乎不溶。标准标准YBH-JX-USP35拟订的标准拟订的标准检检查查溶出度溶出度第二法，溶出介质醋酸溶液（61000）900ml，75rpm，45min取样，UV284nm测 定，限度70%第二法，溶出介质0.1%聚山梨酯-80溶液1000ml，50rpm，分别于10min和30min取样，HPLC测定。限度10min不 低 于 45%，30min不低于85%第二法，溶出介质0.1%聚 山 梨 酯-80溶液1000ml，50rpm，30min取样，HPLC测定。限度80%第二法，溶出介
18、质醋酸溶液（61000）900ml，75rpm，45min取样，UV284nm测定，限度70%江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院溶出技术典型应用案例分析 二、难溶性药物案例替米沙坦片 江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院溶出技术典型应用案例分析 1、国内托拉塞米片（5mg、10mg、20mg溶出度方法 三、方法适用性案例托拉塞米片江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院溶出技术典型应用案例分析 2、日本橙皮书收载情况 在在各各溶溶出出介介质质中中的的溶溶解解度度()：pH1.2：5.82mg/mlpH4.0：0.17mg/mlpH6.8
19、：0.36mg/ml水：水：0.17mg/ml解离常数（室温）：解离常数（室温）：pKa=7.1（针对仲氨基、采用滴定法测定）（针对仲氨基、采用滴定法测定）在各溶出介质中的稳定性：在各溶出介质中的稳定性：水：水：37/6小时稳定。小时稳定。在各在各pH值溶出介质中：在值溶出介质中：在pH1.2、pH4.0和和pH6.8溶出介质中、溶出介质中、37/6小时稳定。小时稳定。光：未测定。光：未测定。【托拉塞米托拉塞米】江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院溶出技术典型应用案例分析 2、日本橙皮书收载情况 四条标准溶出曲线四条标准溶出曲线溶出度试验条件：桨板法溶出度试验条件：桨板法/
20、50转、溶出介质中不添加表面活性剂转、溶出介质中不添加表面活性剂江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院溶出技术典型应用案例分析 2、日本橙皮书收载情况 质量标准取本品，照溶出度测定法（桨板法），以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液适量滤过，弃去至少10ml初滤液，精密量取续滤液适量，加水稀释制成每1ml中含4.4g的溶液，作为供试品溶液。另精密称取预经80减压干燥1小时的托拉塞米对照品0.022g，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各20l，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算每片的溶出量，限度均为标示量的85，应符合规定。谢谢大家！谢谢大家！请批评指正！请批评指正！312021/7/27 星期二