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1、内毒素血症在肝性脑病中的作用内毒素血症在肝性脑病中的作用12021/7/27 星期二内毒素（endotoxin，ET）与肝损害已研究年，但其机制未完全阐明目前公认，内毒素血症（endotoxemia，ETM）与肝损害可互因果。22021/7/27 星期二生理情况下，肠道内细菌产生的内毒素有少量吸入门静脉内，经肝脏枯否细胞吞噬而清除。肝脏疾病时，由于肠道淤血水肿、缺血、缺氧，通透性增加，肠源性内毒素的吸收增多；其次，机体抵抗力低下，易于并发G-细菌菌血症或败血症；加之肝细胞功能受损，枯否细胞功能失调1；或因门体分流，内毒素未经肝脏解毒直接进入体循环；外周血内毒素灭活功能降低等诸多因素，内毒素往往
2、进入体循环而形成内毒素血症。32021/7/27 星期二各 星期二由此可见，内毒素血症在各种肝病的发生发展中具有重要作用。毫无疑问，内毒素血症在肝性脑病的发生发展中也起了不可忽视的作用。内毒素诱发加重肝性脑病的发生机制主要涉及以下几个方面。52021/7/27 星期二1 1 肝损害肝损害1.1对肝微循环的影响内毒素所致肝损害的突出特点是肝内微循环障碍，表现为肝出血性坏死，病理上可见肝窦内纤维素性血栓形成，红细胞淤积。内毒素所致肝微循环障碍的机制为：当机体处于Shwartzman反应的预备阶段时激活该反应；内毒素直接作用于肝窦内皮细胞及肝内小血管，并激活内凝系统；内毒素通过激活枯否细胞，释放肿瘤
3、坏死因子（TNF）、血小板活化因子（PAF）、白三烯（LTS）及前凝血质等，进一步作用于肝窦内皮细胞及小血管，激活内凝系统。62021/7/27 星期二1.2对肝细胞的直接毒性作用Parent等实验发现肝细胞上具有脂多糖（LPS）受体，内毒素主要成分为LPS，内毒素对肝细胞的毒性作用主要表现为肝细胞变性、坏死，其机制目前尚不清楚。1.3单核巨噬细胞系统介导的细胞毒性作用内毒素的主要效应是单核巨噬细胞，包括血液单核细胞和肝脏枯否细胞。研究表明，内毒素能激活巨噬细胞使之表达、分泌各种细胞因子和炎性介质（TNT、IL-1、IL-6、LTS、PAF、PGS）及氧自由基等，后者作用于肝脏和其他组织器官的
4、生物膜，导致肝损伤和多器官功能衰竭。72021/7/27 星期二1.4肝纤维化内毒素除通过直接作用造成肝损害外，主要是通过激活巨噬细胞，释放大量细胞因子和炎性介质损害肝细胞。同时，由于巨噬细胞介导的内皮细胞损伤，引起大块肝实质坏死，后者启动储脂细胞活化形成脂纤维化。内皮细胞具有分泌储脂细胞和纤维母细胞生长抑制因子、细胞外基质的能力。内毒素血症可引起内皮细胞功能不全，上述机能减退，可促进病情向肝纤维化方向发展，使肝硬化进一步加重2。1.5肝内胆汁淤积内毒素可通过抑制肝实质细胞膜Na+-K+-ATP酶的活力、干扰肝实质细胞线粒体的能量代谢而导致肝内胆汁淤积3。肝内胆汁淤积可进一步加重肝细胞的损害。
5、82021/7/27 星期二2 2 血血脑脑屏障屏障通透性增加通透性增加内毒素血症常可激活内外凝血系统而诱发DIC，导致脑血管内凝固而发生微血栓，引起缺氧、缺血、毛细血管通透性增高；此外，由于肝微循环障碍，大块肝坏死，使胆碱酯酶合成减少，故血中有大量乙酰胆碱淤积，引起小血管收缩、缺氧、酸中毒、糖代谢异常，血管通透性增加，星状细胞肿胀，结果导致血脑屏障通透性增加，毒性物质通过血脑屏障进入脑组织增多，对大脑毒性作用增强。在TAA所致大鼠暴发性肝衰竭的实验中，发现肝性脑病初期血脑屏障通透性就已增加，到脑病晚期则明显增加，并伴有脑水肿。脑组织浸泡液中伊文兰含量与血浆内毒素含量呈正相关，而脑含水量与脑组
6、织浸泡液中伊文兰含量呈正相关，提示肝性脑病的发生发展与内毒素所致的血脑屏障通透性增加有关4。92021/7/27 星期二3 3 干扰脑细胞能量代谢干扰脑细胞能量代谢有研究提示，内毒素使溶酶体酶升高，线粒体肿胀，内膜、基质和酶均受损，破坏线粒体的完整性及氧化磷酸化代谢5，减少肝硬化患者对氧的利用，造成脑细胞能量代谢障碍。102021/7/27 星期二4 4 促进血浆促进血浆氨基酸氨基酸比例失调比例失调多学者认为，肝性脑病的发生与血浆氨基酸形式改变，即支链氨基酸减少，芳香族氨基酸增加有关。实验资料表明，腹腔内注射对正常大鼠无明显影响的微量内毒素（50g/100g体重），肝硬化大鼠即出现嗜睡时间明显
7、提前，昏迷加重。氨基酸分析表明血浆谷氨酰胺、牛磺酸水平显著增高，酪氨酸水平显著下降，脑匀浆中牛磺酸水平显著升高6。牛磺酸为蛋氨酸、半胱氨酸的代谢物。牛磺酸可增加神经细胞对CT的通透性，造成胞膜超极化；能抑制肾上腺素、乙酰胆碱导致的突触后膜去极化，并能影响脑内-氨基丁酸受体的功能状态，从而诱发昏迷。此外，内毒素通过诱发胃肠道出血，加剧外周组织分解和肝细胞损伤，引起血氨增高。后者在脑胶质细胞内谷氨酰胺合成酶作用下生成谷氨酰胺。112021/7/27 星期二韩德伍等在TAA所致暴发性肝衰竭的实验中发现血浆及脑匀浆谷氨酰胺含量明显高于对照组。过量的谷氨酰胺在脑中蓄积，不但可作为抑制性神经介质直接抑制神
8、经元的电活动，且可通过与中性氨基酸在血脑屏障处交换，使脑内芳香族氨基酸增加，诱发加重昏迷。综上所述，内毒素诱发加剧肝性脑病的发生与发展，可能与其提高血浆谷氨酰胺、牛磺酸水平，加剧氨基酸失衡有关。122021/7/27 星期二5 5 5-5-羟羟色胺色胺增加增加5-羟色胺是一种中枢神经抑制性介质，内毒素血症可导致色胺酸进入5-羟色胺合成途径增加。内毒素血症小鼠色胺进入5-羟色胺途径增高10%15%，而进入犬尿酸途径则降低。有学者报道，伴有内毒素血症的肝性脑病大鼠中，血浆及脑组织中5-羟色胺均明显增高7。5-羟色胺在脑内增多，不但作为一种抑制性神经介质影响大脑功能，还可使脑血管收缩，减少血流量，损
9、害内皮细胞而促进肝性脑病的发生与发展。132021/7/27 星期二总之，内毒素血症可能通过上述机制诱发或加重肝性脑病。142021/7/27 星期二参考文献参考文献1顾长海.急性肝衰竭.成都：四川科学技术出版社，1997，131.2黄自平.肠源性内毒素血症在肝硬化失代偿中的作用及其处理.胃肠病学和肝病学杂志，1997，6（1）：14.3王淑霞，韩德五.内毒素血症在急性肝衰时肝内胆汁淤积形成中的作用.临床肝胆病杂志，1996，12（4）：175.4许瑞龄.爆发性肝衰竭血脑屏障通透性改变对肝性脑病发生发展的影响.中国病理生理地杂志，1994，10（2）：160.5池肇春.新编实用肝病.北京：中国医药科技出版社，1994，35.6韩德五.内毒素对实验性肝硬化大鼠血浆氨基酸序列的影响.中国病理生理杂志，1994，10（6）：607.7魏利惠.单胺类神经递质在大鼠急性肝性脑病发生中的作用.世界华人消化杂志，1994，2（4）：210.152021/7/27 星期二