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1、下呼吸道感染的常用抗生素应下呼吸道感染的常用抗生素应用用葛正行2021/7/27 星期二1一、常用抗生素的作用机制一、常用抗生素的作用机制1、-内酰胺类抗生素：内酰胺类抗生素：主要作用于细菌主要作用于细菌不同的青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞不同的青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞壁的粘肽合成，使细菌不能形成坚韧的壁的粘肽合成，使细菌不能形成坚韧的细胞壁致细菌死亡。细胞壁致细菌死亡。2021/7/27 星期二2 细胞壁的主要成分是粘肽，由短肽相细胞壁的主要成分是粘肽，由短肽相互联结，形成网状结构。革兰阳性菌的互联结，形成网状结构。革兰阳性菌的粘肽层厚而致密，革兰阴性菌的粘肽层粘肽层厚而致密，革兰阴性菌的
2、粘肽层薄而疏松。薄而疏松。2021/7/27 星期二3 磷霉素、万古霉素作用于细胞壁粘肽磷霉素、万古霉素作用于细胞壁粘肽合成的早期。合成的早期。内酰胺类主要作用于细胞壁粘肽内酰胺类主要作用于细胞壁粘肽层的晚期。层的晚期。2021/7/27 星期二42、氨基糖甙类、氨基糖甙类 作用于细菌蛋白质合成的全过作用于细菌蛋白质合成的全过程，抑制蛋白质合成和释放。程，抑制蛋白质合成和释放。2021/7/27 星期二53、大环内酯类、大环内酯类 影响细菌蛋白质合成的延长阶影响细菌蛋白质合成的延长阶段。作用于细菌细胞质核糖体内段。作用于细菌细胞质核糖体内的的50S亚单位，通过对转肽作用亚单位，通过对转肽作用和
3、和mRNA位移的阻断而抑制细菌位移的阻断而抑制细菌体内的蛋白质合成。体内的蛋白质合成。2021/7/27 星期二64、喹诺酮类、喹诺酮类 主要作用于主要作用于DNA旋转酶，使细菌旋转酶，使细菌或病原微生物无法复制或病原微生物无法复制DNA。2021/7/27 星期二75、磺胺类（磺胺、甲氧苄定）、磺胺类（磺胺、甲氧苄定）影响细菌二氢叶酸合成酶及二氢叶影响细菌二氢叶酸合成酶及二氢叶酸还原酶，使叶酸代谢受到阻断，酸还原酶，使叶酸代谢受到阻断，从而阻止核酸合成，抑制细菌的生从而阻止核酸合成，抑制细菌的生长和繁殖。长和繁殖。2021/7/27 星期二86、四环素、氯霉素、四环素、氯霉素、林可霉素、林可
4、霉素 影响细菌蛋白质合成。影响细菌蛋白质合成。四环素作用于四环素作用于30S30S亚基。亚基。氯霉素、林可霉素作用于氯霉素、林可霉素作用于50S50S亚基。亚基。2021/7/27 星期二97、抗厌氧菌药物、抗厌氧菌药物 甲硝唑类属硝基咪唑衍生物，该甲硝唑类属硝基咪唑衍生物，该药的硝基可被厌氧菌还原，产生细药的硝基可被厌氧菌还原，产生细胞毒物质，抑制敏感菌的脱氧核糖胞毒物质，抑制敏感菌的脱氧核糖核酸过程，使细菌死亡。核酸过程，使细菌死亡。2021/7/27 星期二108、抗真菌药物、抗真菌药物 多烯类抗生素主要与细胞膜上的多烯类抗生素主要与细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性麦角固醇结合，
5、使细胞膜的通透性增加。增加。咪唑类抑制真菌细胞膜咪唑类抑制真菌细胞膜 中固醇类中固醇类生物合成而影响其通透性。生物合成而影响其通透性。2021/7/27 星期二11抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位细胞细胞壁合壁合成成细胞细胞膜渗膜渗透性透性细胞细胞蛋白蛋白质合质合成成核酸核酸合成合成叶酸叶酸合成合成-内内酰胺酰胺类类万古万古霉素霉素杆菌杆菌肽肽磷霉磷霉素素两性两性霉素霉素制霉制霉菌素菌素咪康咪康唑唑氨基氨基甙类甙类红霉红霉素素林可林可霉素霉素喹诺喹诺酮酮利福利福平平磺胺磺胺类类2021/7/27 星期二122021/7/27 星期二13二、常用抗生素的抗菌范围二、常用抗生素的抗菌范
6、围2021/7/27 星期二14内酰胺类内酰胺类典型的典型的内酰胺类内酰胺类青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类不典型的不典型的内酰胺类内酰胺类头霉素类头霉素类碳青霉烯类碳青霉烯类 单环菌素类单环菌素类内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂2021/7/27 星期二15青霉素类青霉素类青霉素青霉素半合成青霉素类半合成青霉素类半合成耐酶青霉素半合成耐酶青霉素半合成广谱青霉素半合成广谱青霉素复合青霉素复合青霉素2021/7/27 星期二16青霉素青霉素G G 主主要要使使用用在在链链球球菌菌、脑脑膜膜炎炎双双球球菌菌、螺螺旋旋体体、梭梭状状芽芽孢孢杆杆菌菌等等的的感感染染，葡葡萄萄球球菌菌及及许许多多革革兰
7、兰阴阴性性菌菌如如大大肠肠杆杆菌菌等等大大多耐药多耐药2021/7/27 星期二17氨苄西林氨苄西林 对流感杆菌、李斯德菌属、肠球菌属对流感杆菌、李斯德菌属、肠球菌属及敏感革兰氏阴性杆菌感染有效。及敏感革兰氏阴性杆菌感染有效。2021/7/27 星期二18羧苄西林、哌拉西林、美洛西林羧苄西林、哌拉西林、美洛西林 对肠杆菌科和绿脓杆菌所致的呼吸道对肠杆菌科和绿脓杆菌所致的呼吸道感染有效。感染有效。2021/7/27 星期二19半合成青霉素类 半半合合成成耐耐酶酶青青霉霉素素：主主要要使使用用于于产产青青霉霉素素酶酶的的葡葡萄萄球球菌菌感感染染，主主要要品品种种有有苯苯唑唑西西林林、氯氯唑唑西西林
8、林、双双氯氯西西林林、氟氟氯氯西西林林。甲甲氧氧西西林林主主要要用用于于实实验验室室检检测测耐甲氧西林金葡菌（耐甲氧西林金葡菌（MRSAMRSA）2021/7/27 星期二20复合青霉素复合青霉素 一种半合成广谱青霉素加上一种半合一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素成耐酶青霉素阿莫西林阿莫西林250mg+250mg+双氯西林双氯西林125mg125mg 半合成广谱青霉素加上一种半合成广谱青霉素加上一种-内酰内酰胺酶抑制剂胺酶抑制剂2021/7/27 星期二212021/7/27 星期二22、头孢菌素类、头孢菌素类 第一代头孢菌素抗菌特点第一代头孢菌素抗菌特点 1、对产酶金葡菌、肺炎球菌
9、、溶血性、对产酶金葡菌、肺炎球菌、溶血性链球菌等革兰氏阳性菌的作用较二、三链球菌等革兰氏阳性菌的作用较二、三代头孢菌素强。代头孢菌素强。2021/7/27 星期二23 2、对革兰氏阴性杆菌的作用较二、三、对革兰氏阴性杆菌的作用较二、三代头孢菌素弱，尤其对某些条件致病菌代头孢菌素弱，尤其对某些条件致病菌如绿脓杆菌、产气杆菌、变形杆菌、不如绿脓杆菌、产气杆菌、变形杆菌、不动杆菌无效。动杆菌无效。2021/7/27 星期二24 3、对、对内酰胺酶的稳定性较二、三代差。内酰胺酶的稳定性较二、三代差。4、半衰期短，不易透过血脑屏障。有一定肾毒性 代表药物：头孢唑林、头孢噻吩、头孢啦代表药物：头孢唑林、头
10、孢噻吩、头孢啦啶、头孢氨苄。啶、头孢氨苄。2021/7/27 星期二25第二代头孢菌素抗菌特点第二代头孢菌素抗菌特点 1、对革兰氏阳性菌包括产酶、对革兰氏阳性菌包括产酶金黄色葡萄球菌的活性较一代略金黄色葡萄球菌的活性较一代略弱。弱。2021/7/27 星期二26 2、对革兰氏阴性菌的作用较一代为强，、对革兰氏阴性菌的作用较一代为强，但不如第三代。对沙雷菌属、不动杆菌但不如第三代。对沙雷菌属、不动杆菌属、绿脓杆菌等缺少活性。属、绿脓杆菌等缺少活性。2021/7/27 星期二27 3、头孢呋新对内酰胺酶相当稳定，耐药性小，头孢孟多耐酶力差。2021/7/27 星期二284 4、血半衰期较短，无显著
11、肾毒性。、血半衰期较短，无显著肾毒性。仅头孢仅头孢呋辛能透过血脑屏障。呋辛能透过血脑屏障。代表药物：头孢呋新、头孢孟多、头孢代表药物：头孢呋新、头孢孟多、头孢替安、替安、头霉素类（头孢美唑、头孢西丁）头霉素类（头孢美唑、头孢西丁）2021/7/27 星期二29第三代头孢菌素抗菌特点第三代头孢菌素抗菌特点 1、对肠杆菌科细菌有强大抗、对肠杆菌科细菌有强大抗 菌活性。菌活性。对革兰氏阴性菌作用强。对革兰氏阴性菌作用强。2021/7/27 星期二30 2、头孢他啶对绿脓杆菌作用在第三代、头孢他啶对绿脓杆菌作用在第三代中最强，其次为头孢哌酮。中最强，其次为头孢哌酮。2021/7/27 星期二31 3、
12、对产酶金黄色葡萄球菌具一定活性，、对产酶金黄色葡萄球菌具一定活性，但较一、二代头孢菌素弱。但较一、二代头孢菌素弱。2021/7/27 星期二32 4、除头孢哌酮、除头孢哌酮 外其他三代头孢菌素外其他三代头孢菌素对对内酰胺酶均相当稳定。内酰胺酶均相当稳定。5 5、胆汁，脑脊液中浓度高。基本无肾、胆汁，脑脊液中浓度高。基本无肾毒性毒性 代表药物：头孢他啶、头孢三嗪、头代表药物：头孢他啶、头孢三嗪、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢哌酮。孢噻肟、头孢唑肟、头孢哌酮。2021/7/27 星期二33第四代头孢菌素抗第四代头孢菌素抗 菌特点菌特点 1、对革兰氏阳性菌有相当抗、对革兰氏阳性菌有相当抗 菌作用。菌作用。
13、2、对革兰氏阴性菌作用与第三代相似。、对革兰氏阴性菌作用与第三代相似。2021/7/27 星期二34 3、易穿透细菌细胞膜，作用迅速。、易穿透细菌细胞膜，作用迅速。4、对、对内酰胺酶稳定。内酰胺酶稳定。代表药物：头孢匹罗、代表药物：头孢匹罗、头孢吡肟。2021/7/27 星期二35、不典型的、不典型的内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 1、碳青霉烯类：亚胺配能、碳青霉烯类：亚胺配能 a.抗菌谱广，对革兰氏阳性菌包括产酶抗菌谱广，对革兰氏阳性菌包括产酶金葡菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金葡菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性菌中绿脓杆菌、不动杆菌等革兰氏阴性菌中绿脓杆菌、不动杆菌等 有良好抗有良好
14、抗 菌活性。菌活性。2021/7/27 星期二36b.易透过细菌外膜的蛋白通道，杀菌活易透过细菌外膜的蛋白通道，杀菌活性极强。性极强。c.对对-内酰胺酶很稳定。内酰胺酶很稳定。对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌作用差常用品种：泰能、美洛培能。2021/7/27 星期二372、单环类、单环类氨曲南氨曲南 只对革兰氏阴性需氧菌如肠杆菌、绿只对革兰氏阴性需氧菌如肠杆菌、绿脓杆菌、奈瑟菌属、流感杆菌有强大抗脓杆菌、奈瑟菌属、流感杆菌有强大抗 菌活性，而对革兰阳性菌及厌氧菌无作菌活性，而对革兰阳性菌及厌氧菌无作用。用。对对-内酰胺酶非常稳定，很少产性耐内酰胺酶非常稳定，很少产性耐 药性。药性。2021/7
15、/27 星期二383 3、头霉素类、头霉素类抗需氧菌作用与二代头孢菌素类似对厌氧菌作用强适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦2021/7/27 星期二39-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 能保护与其组合的能保护与其组合的-内酰胺抗生素，内酰胺抗生素，使其不被使其不被-内酰胺酶水解，继续发挥抗内酰胺酶水解，继续发挥抗菌作用。菌作用。常用的常用的-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦舒巴坦、他唑巴坦3种。种。2021/7/27 星期二40-内酰胺类使用注意事项内酰胺类使用注意事项1、半衰期短，大多半衰期为0.52小时
16、，为时间依赖型药物，需分次给药。2、溶液易分解，现用现配。3、与青霉素存在交叉过敏。2021/7/27 星期二41（二）大环内酯类（二）大环内酯类 1、属窄谱抑菌抗生素，对需氧革兰氏、属窄谱抑菌抗生素，对需氧革兰氏阳性菌如葡萄球菌属、链球菌属以及李阳性菌如葡萄球菌属、链球菌属以及李斯德菌属、炭疽杆菌等有较强抗菌活性。斯德菌属、炭疽杆菌等有较强抗菌活性。2、对支原体、衣原体、对支原体、衣原体、军团菌特别敏特别敏感。感。3、对革兰氏阴性菌作用较弱。、对革兰氏阴性菌作用较弱。2021/7/27 星期二422021/7/27 星期二43（三）氨基糖甙类（三）氨基糖甙类 1、主要拮抗对象为革兰氏阴性杆菌
17、，、主要拮抗对象为革兰氏阴性杆菌，包括一些比较耐药的条件致病菌如绿脓包括一些比较耐药的条件致病菌如绿脓杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属、枸缘酸杆杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属、枸缘酸杆菌属、不动杆菌、产碱杆菌。菌属、不动杆菌、产碱杆菌。2021/7/27 星期二44 2、对革兰氏阳性球菌的作用不如一、对革兰氏阳性球菌的作用不如一、二代头孢菌素。二代头孢菌素。3、对厌氧菌完全无效。、对厌氧菌完全无效。2021/7/27 星期二45氨基糖甙类使用注意事项氨基糖甙类使用注意事项 碱性条件下抗菌作用强碱性条件下抗菌作用强碱性条件下抗菌作用强碱性条件下抗菌作用强 耳、肾毒性耳、肾毒性耳、肾毒性耳、肾毒性 神经肌肉接头
18、阻滞（不能静脉推）神经肌肉接头阻滞（不能静脉推）神经肌肉接头阻滞（不能静脉推）神经肌肉接头阻滞（不能静脉推）作为浓度依赖型药物，主张每日一次给药作为浓度依赖型药物，主张每日一次给药作为浓度依赖型药物，主张每日一次给药作为浓度依赖型药物，主张每日一次给药2021/7/27 星期二46 本类抗生素在呼吸道分泌物中其浓度仅本类抗生素在呼吸道分泌物中其浓度仅35%，因而在治疗呼吸系统感染疾病中应联，因而在治疗呼吸系统感染疾病中应联合用药；合用药；可与可与 -内酰胺类、大环内酯类联合使用，内酰胺类、大环内酯类联合使用，但与头霉素联合时肾毒性多见，应注意。但与头霉素联合时肾毒性多见，应注意。2021/7/
19、27 星期二472021/7/27 星期二48（四）喹诺酮类（四）喹诺酮类 1、对革兰氏阴性杆菌的活性较对革兰、对革兰氏阴性杆菌的活性较对革兰氏阳性氏阳性 球菌为强。球菌为强。2、对分支杆菌属、衣原体属、支原体、对分支杆菌属、衣原体属、支原体属、肠球菌属、耐甲氧西林金黄色葡萄属、肠球菌属、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等具有相当活性。球菌等具有相当活性。3、对脆弱性杆菌作用不强。、对脆弱性杆菌作用不强。2021/7/27 星期二49喹诺酮的新分类方法喹诺酮的新分类方法第一代第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代药物药物萘定酸萘定酸吡派酸吡派酸氧氟沙星氧氟沙星环丙沙星环丙沙星等等帕珠沙星帕珠沙星司
20、帕沙星司帕沙星等等曲伐沙星曲伐沙星莫西沙星莫西沙星等等抗菌谱抗菌谱GG杆菌杆菌GG杆菌为杆菌为主主GG杆菌杆菌G G+球菌球菌GG杆菌杆菌G G+球菌球菌厌氧菌厌氧菌应用范围应用范围尿路感染尿路感染或肠道感或肠道感染染各系统感各系统感染染各系统感各系统感染染各系统感各系统感染染2021/7/27 星期二50（五）磺胺类和甲氧苄啶（五）磺胺类和甲氧苄啶 1、磺胺异恶唑和磺胺嘧啶主要拮抗、磺胺异恶唑和磺胺嘧啶主要拮抗 对对象为脑膜炎球菌、溶血性链球菌、霍乱象为脑膜炎球菌、溶血性链球菌、霍乱弧菌。此外对衣原体、某些原虫（疟原弧菌。此外对衣原体、某些原虫（疟原虫、卡氏肺孢子虫等）有作用。虫、卡氏肺孢子
21、虫等）有作用。2021/7/27 星期二51 2、TMP对伤寒杆菌、志贺菌属作用对伤寒杆菌、志贺菌属作用强，其他与强，其他与SMZ、SD抗菌谱相似。抗菌谱相似。2021/7/27 星期二52（六）四环素、氯霉素、林可霉（六）四环素、氯霉素、林可霉素素 四环素：由于耐药菌株增多，现少用。四环素：由于耐药菌株增多，现少用。目前对于呼吸道感染主要适应征为支原目前对于呼吸道感染主要适应征为支原体、衣原体、立克次体的感染。体、衣原体、立克次体的感染。2021/7/27 星期二53 氯霉素因副作用大已少用。氯霉素因副作用大已少用。林可霉素：主要用于革兰阳性球菌以林可霉素：主要用于革兰阳性球菌以及厌氧菌的感
22、染。及厌氧菌的感染。2021/7/27 星期二54（七）抗厌氧菌药物（七）抗厌氧菌药物 1、最常用抗厌氧菌药物是甲硝唑、替、最常用抗厌氧菌药物是甲硝唑、替硝唑、克林霉素。硝唑、克林霉素。2、青霉素除脆弱类杆菌外的厌氧菌、青霉素除脆弱类杆菌外的厌氧菌均有一定效果。均有一定效果。3、其他红霉素、利福平、头孢西丁、其他红霉素、利福平、头孢西丁、头孢美唑、亚胺配能也可采用。头孢美唑、亚胺配能也可采用。2021/7/27 星期二55（八）其它抗菌药物（八）其它抗菌药物磷磷霉霉素素：是是化化学学合合成成的的广广谱谱抗抗生生素素、作作用用于于细细胞胞壁壁合合成成的的早早期期，无无抗抗原原性性，很很少引起过敏
23、。少引起过敏。万万古古霉霉素素（去去甲甲万万古古霉霉素素）对对G G+菌菌有有强强效效，尤尤其其对对MRSAMRSA、MRSEMRSE。对对G G-菌菌无无效效。滴滴速速过过快可引起红人综合症。快可引起红人综合症。替替考考拉拉宁宁：新新的的糖糖肽肽类类抗抗生生素素，半半衰衰期期长长（27-37h27-37h），一一天天一一次次给给药药，仅仅用用于于G G+菌感染。菌感染。2021/7/27 星期二56（九）、抗真菌药（九）、抗真菌药两性霉素两性霉素B B咪唑类：酮康唑、咪康唑、氟康唑、咪唑类：酮康唑、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑伊曲康唑制霉菌素制霉菌素5 5氟胞嘧啶氟胞嘧啶2021/7/27 星期
24、二57三、下呼吸道感染的抗生素的三、下呼吸道感染的抗生素的选用方法选用方法致病菌明确，根据药敏选用抗生素。致病菌明确，根据药敏选用抗生素。致病菌不明确，根据经验选用抗生致病菌不明确，根据经验选用抗生素。素。2021/7/27 星期二58致病菌明确，根据药敏选用抗生致病菌明确，根据药敏选用抗生素素1、肺炎链球菌、溶血链球菌等革兰氏阳、肺炎链球菌、溶血链球菌等革兰氏阳性球菌首选青霉素性球菌首选青霉素G。耐青霉素可选大。耐青霉素可选大环内酯类和一代头孢菌素。产酶金葡菌环内酯类和一代头孢菌素。产酶金葡菌首选苯唑西林和氯唑西林。首选苯唑西林和氯唑西林。2021/7/27 星期二592、大肠杆菌和肺炎杆菌
25、首选二、三代头、大肠杆菌和肺炎杆菌首选二、三代头孢菌素，也可选喹诺酮类及氨基糖甙类。孢菌素，也可选喹诺酮类及氨基糖甙类。产气杆菌和阴沟杆菌首选氨基糖甙类，产气杆菌和阴沟杆菌首选氨基糖甙类，其次为三代头孢菌素、喹诺酮类。其次为三代头孢菌素、喹诺酮类。2021/7/27 星期二60病原体病原体首选药物首选药物可选药物可选药物产酶金葡产酶金葡菌菌苯唑、氯苯唑、氯唑西林唑西林头孢唑啉、万头孢唑啉、万古霉素古霉素耐甲氧西耐甲氧西林金葡菌林金葡菌万古霉素万古霉素喹诺酮类、亚喹诺酮类、亚胺配能胺配能肺炎球菌肺炎球菌青霉素青霉素G一代头孢菌素、一代头孢菌素、大环内酯类大环内酯类肠球菌肠球菌氨苄西林氨苄西林万古
26、霉素氨万古霉素氨基糖甙类基糖甙类产气杆菌产气杆菌氨基糖甙氨基糖甙类类三代头孢菌素、三代头孢菌素、喹诺酮类、哌喹诺酮类、哌拉西林拉西林2021/7/27 星期二61奇异变奇异变形杆菌形杆菌哌拉西林哌拉西林三代头孢菌素三代头孢菌素绿脓杆绿脓杆菌菌氨基糖甙氨基糖甙类、头孢类、头孢他啶他啶喹诺酮、哌拉西林、喹诺酮、哌拉西林、氨曲南氨曲南假单胞假单胞菌菌哌拉西林哌拉西林头孢他啶、喹诺酮、头孢他啶、喹诺酮、氨曲南氨曲南脆弱杆脆弱杆菌菌甲硝唑甲硝唑克林霉素、头霉素克林霉素、头霉素类类支原体支原体 大环内酯大环内酯喹诺酮类、四环素喹诺酮类、四环素卡氏肺孢子虫SMZ、TMP戊米胺2021/7/27 星期二62致
27、病菌不明确，根据经验选用致病菌不明确，根据经验选用抗生素抗生素1、根据肺部感染的流行病学选用抗、根据肺部感染的流行病学选用抗 生生素。目前社区感染最多见的细菌是肺炎素。目前社区感染最多见的细菌是肺炎球菌，因此年轻患者社区感染首选青霉球菌，因此年轻患者社区感染首选青霉素素G。耐药或过敏者选用一代头孢菌素、。耐药或过敏者选用一代头孢菌素、大环内酯类。大环内酯类。2021/7/27 星期二632、老年肺心病患者常有混合细菌感染，、老年肺心病患者常有混合细菌感染，主张联合应用抗生素。主张联合应用抗生素。2021/7/27 星期二643、化脓性肺部感染首选苯唑青霉素或氯、化脓性肺部感染首选苯唑青霉素或氯
28、唑青霉素、一代头孢菌素，无效时选用唑青霉素、一代头孢菌素，无效时选用有肯定疗效的去甲万古霉素。有肯定疗效的去甲万古霉素。2021/7/27 星期二654、院内顽固肺部感染以绿脓杆菌多见，、院内顽固肺部感染以绿脓杆菌多见，首选氧哌嗪青霉素，可合用氨基糖甙类首选氧哌嗪青霉素，可合用氨基糖甙类抗抗 生素。仍无效选用复达欣或氨曲南。生素。仍无效选用复达欣或氨曲南。2021/7/27 星期二665、混合厌氧菌感染加用甲硝唑。、混合厌氧菌感染加用甲硝唑。6、注意、注意L型菌的感染。其又称细胞壁缺型菌的感染。其又称细胞壁缺陷菌，是慢性病灶反复发作的根源之一。陷菌，是慢性病灶反复发作的根源之一。首选红霉素、阿
29、奇霉素。首选红霉素、阿奇霉素。7、注意配合抗病毒治疗。、注意配合抗病毒治疗。2021/7/27 星期二678、有支原体感染可能者可试用大环内酯、有支原体感染可能者可试用大环内酯类、喹诺酮类抗生素。类、喹诺酮类抗生素。9、注意识别真菌感染。、注意识别真菌感染。2021/7/27 星期二6810、顽固院内肺部感染应注意菌膜形成，、顽固院内肺部感染应注意菌膜形成，此时首选阿奇霉素。此时首选阿奇霉素。11、-内酰胺类抗生素用药中应注意细内酰胺类抗生素用药中应注意细菌产酶耐药问题。菌产酶耐药问题。2021/7/27 星期二69四、关于抗生素联合应用四、关于抗生素联合应用 联合用药的原则联合用药的原则1、
30、繁殖期杀菌剂与静止期杀菌剂合用可、繁殖期杀菌剂与静止期杀菌剂合用可获得协同作用。获得协同作用。2、静止期杀菌剂与快效抑菌剂合用可获、静止期杀菌剂与快效抑菌剂合用可获得累加或协同作用。得累加或协同作用。2021/7/27 星期二703、快效抑菌剂不宜与繁殖期杀菌剂合用，、快效抑菌剂不宜与繁殖期杀菌剂合用，以免减弱后者的抗菌活性。以免减弱后者的抗菌活性。4、快效抑菌剂与慢效抑菌剂合用可获得、快效抑菌剂与慢效抑菌剂合用可获得累加作用。累加作用。5、联合应用酶抑制剂能减少、联合应用酶抑制剂能减少-内酰胺类内酰胺类抗生素的耐药性。抗生素的耐药性。2021/7/27 星期二71联合用药的适应症联合用药的适
31、应症1、致病菌未明确的严重肺部感染。、致病菌未明确的严重肺部感染。2、单一抗菌药物不能控制的严重感染。、单一抗菌药物不能控制的严重感染。3、单一抗菌药物不能有效地控制的混合、单一抗菌药物不能有效地控制的混合感染。感染。4、联合用药以减少毒性较大药物的剂量。、联合用药以减少毒性较大药物的剂量。2021/7/27 星期二72可能有效的抗菌药物联合可能有效的抗菌药物联合病原微生病原微生物物可能有效的抗菌药物联合可能有效的抗菌药物联合肠球菌肠球菌氨苄西林妥布霉素氨苄西林妥布霉素金葡菌金葡菌头孢唑啉或苯唑西林万头孢唑啉或苯唑西林万古霉素古霉素肺炎杆菌肺炎杆菌妥布霉素二、三代头孢妥布霉素二、三代头孢菌素或
32、哌拉西林菌素或哌拉西林绿脓杆菌绿脓杆菌氨基糖甙类哌拉西林；氨基糖甙类哌拉西林；头孢他啶氨基糖甙头孢他啶氨基糖甙肠杆菌科肠杆菌科氨基糖甙类哌拉西林或氨基糖甙类哌拉西林或二、三代头孢菌素二、三代头孢菌素卡氏肺孢卡氏肺孢子虫子虫磺胺磺胺TMP2021/7/27 星期二73五、耐药菌的治疗五、耐药菌的治疗2021/7/27 星期二74细菌耐药细菌耐药-全球性难题全球性难题40-60年代年代 G(+)菌菌 葡萄球菌耐药葡萄球菌耐药70年代年代 G(-)杆菌杆菌 绿脓杆菌等绿脓杆菌等目前目前 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球
33、菌耐青霉素肺炎链球菌 多多重重耐耐药药的的G-杆杆菌菌：绿绿脓脓杆杆菌菌、ESBLS 超超广广谱谱-内内酰酰胺胺酶酶、经经质质粒粒介介导导的酶的酶 对对三三代代头头孢孢菌菌素素耐耐药药及及氨氨曲曲南南耐耐药药、代表菌株为代表菌株为 大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌 Amp C I型型-内内酰酰胺胺酶酶、染染色色体体介介导导2021/7/27 星期二75-内酰胺酶抑制剂特点内酰胺酶抑制剂特点它高度特异性，只攻击它高度特异性，只攻击-内酰胺酶内酰胺酶对人体细胞无毒性对人体细胞无毒性使酶灭活是自杀型、不可逆的使酶灭活是自杀型、不可逆的在低浓度时也有活性在低浓度时也有活性2021/7/
34、27 星期二76-内酰胺酶抑制剂弱点内酰胺酶抑制剂弱点 对染色体头孢菌素酶无作用。对染色体头孢菌素酶无作用。在临床在临床30305050的肠杆菌属、弗的肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌属此类。劳地枸橼酸杆菌属此类。2021/7/27 星期二77-内酰胺药对酶的稳定性内酰胺药对酶的稳定性AmxTicPIPSFP Amx/cla Tic/claP/taz SFP/sul肺炎球菌SSSSSSSSHIN产酶RSRSRSSS屎肠球菌RRRRRRRRMSS产酶RSRSRSSSMRSRRRRRRRR高产高产C型 RRRRRRRRESBL株RRRS？RSRS锌酶RRRRRRRR2021/7/27 星期二78目前临床
35、应用的各种目前临床应用的各种-内酰胺抗生素内酰胺抗生素/酶抑制剂一览酶抑制剂一览阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸氨卞西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦派拉西林/他唑巴坦2021/7/27 星期二79超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶 随着第三代头孢菌素广泛应用，随着第三代头孢菌素广泛应用，ESBLsESBLs的细菌越来越常见。的细菌越来越常见。大多数第三代头孢菌素可被大多数第三代头孢菌素可被ESBLsESBLs水水解失去活性。以较常产解失去活性。以较常产ESBLsESBLs的大肠杆菌的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌为例，其产和肺炎克雷伯杆菌为例，其产ESBLsESBLs的比的比例在例在13
36、13 50%50%或更高。或更高。2021/7/27 星期二80 第三代头孢菌素应用得越早、越普第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌产生遍的地区细菌产生ESBLsESBLs的比例越高。的比例越高。有的学者建议，医院内细菌对第有的学者建议，医院内细菌对第三代头孢菌素的耐药率一旦超过三代头孢菌素的耐药率一旦超过30%30%，就应当暂停其使用而策略性更换，就应当暂停其使用而策略性更换药物。药物。2021/7/27 星期二81各各类抗生素抗生素对产ESBLsESBLs细菌的体抗菌外活性菌的体抗菌外活性(1)(1)抗生素抗生素 MICr MIC50 MIC90 敏感率敏感率(%)中介率中介率(%)
37、耐药率耐药率(%)(mg/L)(mg/L)(mg/L)氨苄西林氨苄西林 6464 64 64 0 0 100 阿莫西林阿莫西林 6464 64 64 0 0 100 替卡西林替卡西林 128128 128 128 0 2.56 97.43 哌拉西林哌拉西林 32128 128 128 0 7.69 92.31 美洛西林美洛西林 3264 64 64 0 20.5 79.5 阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸 8/4 64/32 64/32 64/32 2.56 33.28 64.16 替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸 32/2 128/2 64/2 128/2 2.56 53.76 43.6
38、8 氨卞西林氨卞西林/舒巴坦舒巴坦 4/2 64/32 16/8 64/32 15.36 35.84 48.8 美洛西林美洛西林/舒巴坦舒巴坦 2/4 64/4 32/4 64/4 17.92 79.52 2.56 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 4/4 64/64 16/16 32/32 56.32 41.12 2.56 派拉西林派拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 8/4 128/4 16/4 64/4 53.76 43.68 2.562021/7/27 星期二82各各类抗生素抗生素对产ESBLsESBLs细菌的体抗菌外活性菌的体抗菌外活性(2)(2)抗生素抗生素 MICr MIC50 MIC90
39、敏感率敏感率 中中介率介率 耐药率耐药率 (mg/L)(mg/L)(mg/L)(%)(%)(%)头孢哌酮头孢哌酮 3264 64 64 0 2.56 97.43头孢他啶头孢他啶 64 4 16 67.67 7.73 25.6头孢地嗪头孢地嗪 6464 64 64 0 2.56 97.43头孢吡肟头孢吡肟 64 2 16 92.32 2.56 5.13头孢西丁头孢西丁 64 2 8 94.88 2.56 2.56拉氧头孢拉氧头孢 64 0.06 1 97.44 0 2.56伊米培能伊米培能 0.5 0.5 0.5 100 0 0美罗培南美罗培南 0.5 0.5 0.5 100 0 0复方磺胺甲恶
40、唑复方磺胺甲恶唑 32/608 32/60 32/60 30.77 0 69.23环丙沙星环丙沙星 8 8 8 41.03 2.56 56.41 左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星 8 4 8 43.59 10.26 46.15 阿米卡星阿米卡星 64 64 84.62 2.56 12.822021/7/27 星期二83 产产ESBLsESBLs细菌之所以对酶抑制剂耐药，其原细菌之所以对酶抑制剂耐药，其原因之一可能与因之一可能与ESBLsESBLs产量大而酶抑制剂剂量相对产量大而酶抑制剂剂量相对不足有关。在此种情况下如增大药量仍可能是有不足有关。在此种情况下如增大药量仍可能是有效的。实验结果也表明，其中
41、相当大的比例是效的。实验结果也表明，其中相当大的比例是“中敏中敏”，提示增大酶抑制剂或复合制剂的用量，提示增大酶抑制剂或复合制剂的用量仍然可能有效。仍然可能有效。2021/7/27 星期二84治治疗产ESBLsESBLs细菌感染的抗生素菌感染的抗生素选择-内酰胺抗生素内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等）头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等）碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素头孢菌素（包括第四代）不推荐使用头孢菌素（包括第四代）不推荐使用非非-内酰胺类抗生素（如氨基甙类、喹诺酮类）内酰胺类抗生素（如氨基甙类、喹诺酮类），但也可能通过其他机制产生耐药
42、但也可能通过其他机制产生耐药2021/7/27 星期二85AmpCAmpC -内酰胺酶内酰胺酶2021/7/27 星期二86AmpC AmpC -内酰胺酶的分类内酰胺酶的分类根据其编码基因的存在位置可分为：根据其编码基因的存在位置可分为：1.1.质粒型质粒型AmpC AmpC -内酰胺酶内酰胺酶 2.2.染色体型染色体型AmpC AmpC -内酰胺酶内酰胺酶根据其表达水平是否能被根据其表达水平是否能被-内酰胺内酰胺抗生素等诱导可分为：抗生素等诱导可分为：1.1.诱导性诱导性AmpC AmpC -内酰胺酶内酰胺酶 2.2.非诱导性非诱导性AmpC AmpC -内酰胺酶内酰胺酶2021/7/27
43、星期二87-内酰胺抗生素对高产内酰胺抗生素对高产AmpCAmpC酶细菌的体外酶细菌的体外抗菌活性抗菌活性 高产高产AmpCAmpC酶的细菌对大多数酶的细菌对大多数-内酰内酰胺类抗生素胺类抗生素(包括青霉素类、头霉素类、包括青霉素类、头霉素类、单环类抗生素及绝大多数头孢菌素类）单环类抗生素及绝大多数头孢菌素类）均表现为耐药。均表现为耐药。第四代头孢菌素头孢吡肟、头孢匹第四代头孢菌素头孢吡肟、头孢匹罗以罗以及碳青霉烯类抗生素对高产AmpC酶的细菌具有较好的抗菌活性。抗抗 生生 素素MIC90敏感率敏感率(%)头孢孟多头孢孟多1280头孢尼西头孢尼西1288头孢哌酮头孢哌酮1288头孢噻肟头孢噻肟1
44、2824头孢唑肟头孢唑肟12830头孢他啶头孢他啶12832头孢匹罗头孢匹罗(HR-810)3280头孢吡肟头孢吡肟(BMY-28142)896氨曲南氨曲南6436拉氧头孢拉氧头孢12860伊米培能伊米培能4100Sanders CC and Sanders WEJr，J Infect Dis，1986，154(5):792-800-内酰胺抗生素对高产内酰胺抗生素对高产AmpC酶细菌的体个抗菌活性酶细菌的体个抗菌活性2021/7/27 星期二88产产AmpCAmpC酶细菌感染的抗生素选择酶细菌感染的抗生素选择第四代头孢菌素第四代头孢菌素碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素对其敏感的非对其敏感的非-
45、内酰胺类抗生内酰胺类抗生(如氨如氨基甙类、喹诺酮类基甙类、喹诺酮类)，但也可能通，但也可能通过其他机制产生耐药过其他机制产生耐药2021/7/27 星期二89喹诺酮类抗菌药物喹诺酮类抗菌药物的耐药问题的耐药问题 李家泰报告1998年7月-1999年6月全国13家医院分离出的大肠杆菌，平均耐环丙沙星者占58.7%，耐氧氟沙星60.3%，耐司帕杀星65.6%，耐曲伐沙星者67.4%。特别值得注意的是后两种喹诺酮药物，基本尚未在我国开始使用，但其耐药率竟超过环丙沙星，其原因只能归于交叉耐药性。2021/7/27 星期二90 为什么细菌对喹诺酮耐药在我国发展的如此迅速，其确切原因尚未清楚，除临床原因外
46、，是否在饲养供人食用动物时滥用了喹诺酮类药物？很值得追究。2021/7/27 星期二91 耐药球菌的出现及其处理耐药球菌的出现及其处理广谱抗生素尤其是头孢三代的广泛使用带来的选择性压力，出现了大量的耐药菌株MRSAMRSE耐万古霉素的肠球菌（VRE）耐万古霉素的葡萄球菌 2021/7/27 星期二92治疗治疗目前国内可供选择的主要药物去甲基万古霉素万古霉素替考拉宁万古霉素是治疗MRSA、MRSE、MRScon、肠球菌的有效选择为了防止VRSA、VRE的出现和流行，合理使用万古霉素很必要2021/7/27 星期二93MRSA(E)首选万古霉素，肾功能不佳或首选万古霉素，肾功能不佳或用万古有严重反
47、应者，可考虑选用万古有严重反应者，可考虑选择替考拉宁，亦可联合利福平或择替考拉宁，亦可联合利福平或氨基糖苷类。氨基糖苷类。2021/7/27 星期二94肠球菌肠球菌 首选氨苄西林、青霉素等。首选氨苄西林、青霉素等。尿、粪肠球菌对上述药物耐药，尿、粪肠球菌对上述药物耐药，应选用万古霉素、替考拉宁，亦可应选用万古霉素、替考拉宁，亦可联合氨基糖苷类抗生素。联合氨基糖苷类抗生素。注：注：VRE（耐万古霉素肠球菌）（耐万古霉素肠球菌）2021/7/27 星期二952021/7/27 星期二96根据PK/PD原理,合理选择使用方法和剂量2021/7/27 星期二97药代动力学药代动力学(Pharmacok
48、inetics,PK)(Pharmacokinetics,PK)研研究究抗抗菌菌药药的的吸吸收收、分分布布和和清清除除，这这三三个个方方面面结结合合在在一一起起决决定定着着药药物物在在血血清清、体体液液和和组组织织中中浓浓度度的的时时间间过过程程，这这一一过过程程与与药药物物的的剂剂量量有有一一定定的的关关系。系。药效动力学药效动力学(Pharmacodynamics,PD)(Pharmacodynamics,PD)研研究究药药物物的的作作用用机机制制以以及及药药物物浓浓度度与与药药物物效效果果、药物毒性的关系。药物毒性的关系。研研究究抗抗菌菌药药抗抗菌菌活活性性变变化化的的时时间间过过程程，
49、这这是是抗抗菌菌药药学学的的核核心心问问题题，与与临临床床疗疗效效有有着着直直接接关关系系，它它决决定定了了达达到到成成功功治治疗疗的的给给药药剂剂量量和和给给药药方方法法，为为此此必必须须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。将药代动力学和药效动力学两者结合起来。2021/7/27 星期二98PDPD（药效动力学）（药效动力学）将将“浓度浓度”限定为：达到最大杀菌效应的血限定为：达到最大杀菌效应的血药浓度药浓度药代动力学（药代动力学（PKPK）的变化引起血药浓度的变）的变化引起血药浓度的变化进而影响抗生素的疗效化进而影响抗生素的疗效PD 浓度 效应2021/7/27 星期二99药代动力学参数
50、 生物利用度生物利用度(F)(F)峰浓度峰浓度(Cmax(Cmax，Cpeak)Cpeak)达峰时间达峰时间(Tmax(Tmax 或或TpeakTpeak)表观分布容积表观分布容积(Vd)(Vd)半衰期半衰期(T1(T12)2)清除率清除率(CL)(CL)消除速率常数消除速率常数(Ke)(Ke)血药浓度血药浓度时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)(AUC)2021/7/27 星期二100PK-PD浓度(mg/L)时间（小时）0最低血浆浓度（谷浓度）Cmin(Trough)最大血浆浓度（峰浓度）：Cmax(Peak)曲线下面积（AUC）MIC（游离药物的浓度大于最低抑菌浓度的时间）f TMIC