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1、关于药物对机体的作用药动学第1页，讲稿共80张，创作于星期三n n概念概念是应用动力学原理，研究药物在体内的吸收、分布、代谢转化和排泄的动力学变化过程，并用数学公式描述药物（包括其代谢物）的量在体内随时间变化规律述药物（包括其代谢物）的量在体内随时间变化规律的一门学科。简称药动学。的一门学科。简称药动学。药物在体内的吸收、分布和排泄统称为药物在体内的药物在体内的吸收、分布和排泄统称为药物在体内的转运，而代谢过程称为药物的转化。n n目的意义目的意义机体对药物的作用机体对药物的作用药动学药动学提出合理给药方案（给药剂量、用药次数、间隔时间）预测药物消除、蓄积与残留规律指导研究和寻找新药第2页，讲
2、稿共80张，创作于星期三药物的体内过程药物的体内过程第3页，讲稿共80张，创作于星期三一、生物膜与药物转运一、生物膜与药物转运（一）生物膜的基本结构（一）生物膜的基本结构生物膜是细胞器膜和细胞膜的统称，包括线粒体膜生物膜是细胞器膜和细胞膜的统称，包括线粒体膜和溶酶体膜等，对膜的结构，Singer和Nicolon(1972)Nicolon(1972)提出液态镶嵌模型，即大部分由不连续的，具有液态特性的脂质双分子层组成，厚度约8nm8nm，较小，较小部分由蛋白质或脂蛋白组成，并镶嵌在脂质的基架部分由蛋白质或脂蛋白组成，并镶嵌在脂质的基架中。中。膜成分中的蛋白质有重要的生物学意义，一种表在性蛋白，具
3、有吞噬和膜成分中的蛋白质有重要的生物学意义，一种表在性蛋白，具有吞噬和胞饮作用；一种内在性蛋白，贯穿整个脂膜，组成生物膜受体、酶、载胞饮作用；一种内在性蛋白，贯穿整个脂膜，组成生物膜受体、酶、载体和离子通道等。体和离子通道等。第4页，讲稿共80张，创作于星期三一、生物膜与药物转运一、生物膜与药物转运n n（一）生物膜的基本结构第5页，讲稿共80张，创作于星期三一、生物膜与药物转运一、生物膜与药物转运（二）药物的跨膜转运药物从给药部位进入全身血液循环，分布到各组织器官，经过生物转化，最后由体内排出要经过一系列的细胞膜或生物膜，这一过程称跨膜转运。第6页，讲稿共80张，创作于星期三n n药物跨膜转
4、运的几种机制药物跨膜转运的几种机制第7页，讲稿共80张，创作于星期三uu1 1、被动转运药物借助浓度梯度自由能从生物膜浓度高的一侧向浓度低的一侧进行转药物借助浓度梯度自由能从生物膜浓度高的一侧向浓度低的一侧进行转运的过程。这种转运不需消耗能量，也不与膜的分子发生反应，其转运运的过程。这种转运不需消耗能量，也不与膜的分子发生反应，其转运速度与膜两侧药物浓度差和药物脂溶性成正比，与药物分子量成反比。速度与膜两侧药物浓度差和药物脂溶性成正比，与药物分子量成反比。分为：分为：1 1）滤过）滤过 分子较小的水溶性、极性或非极性药物借助膜两侧的流体静压和分子较小的水溶性、极性或非极性药物借助膜两侧的流体静
5、压和渗透压差通过膜孔，被水带到低压侧的过程。如乙醇、尿素等从渗透压差通过膜孔，被水带到低压侧的过程。如乙醇、尿素等从胃肠道吸收、药物从肾小球滤过。特点：受药物分子大小、膜两胃肠道吸收、药物从肾小球滤过。特点：受药物分子大小、膜两侧药物浓度差、渗透压差影响。侧药物浓度差、渗透压差影响。2 2）简单扩散）简单扩散 脂溶性药物通过生物膜脂质双分子层从浓度高的一侧向浓度低的脂溶性药物通过生物膜脂质双分子层从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散的过程。扩散速度取决于膜两侧药物浓度差和药物脂溶一侧扩散的过程。扩散速度取决于膜两侧药物浓度差和药物脂溶性。药物脂溶性好（油性。药物脂溶性好（油/水分配系数大）、膜两侧
6、药物浓度高，水分配系数大）、膜两侧药物浓度高，则扩散速度快。特点：顺浓度剃度，扩散速度与细胞代谢无关，则扩散速度快。特点：顺浓度剃度，扩散速度与细胞代谢无关，故不消耗能量，没有饱和现象。大部分药物通过这种方式转运。故不消耗能量，没有饱和现象。大部分药物通过这种方式转运。第8页，讲稿共80张，创作于星期三药物的跨膜转运与药物存在的内环境的药物的跨膜转运与药物存在的内环境的pH和自身的解离特性和自身的解离特性pKa有关。这三者的有关。这三者的关系可用关系可用Handerson-Hasselbach公式说明，式中公式说明，式中Ka是解离常数，是解离常数，pKa是其是其负对数。负对数。无论是弱酸还是弱
7、碱性药物，pKa值均为50%解离时溶液的pH值。各种药物的pKa值是固定不变的，其在体内的解离度就与药物所处环境的pH值有关。pH增加1个单位，则有91%的药物解离，增加2个单位，就有99%的药物解离，故内环境的pH值对药物的解离及扩散影响很大。第9页，讲稿共80张，创作于星期三第10页，讲稿共80张，创作于星期三uu2 2、主动转运uu3 3、易化扩散 指指亲亲水水性性药药物物与与生生物物膜膜上上的的载载体体蛋蛋白白结结合合，从从高高浓浓度度一一侧侧向向低低浓浓度度一一侧侧扩扩散散的的过过程程。如如VBVB1212从从肠肠道道吸吸收收、胆胆碱碱进进入入胆胆碱碱能能神神经经细细胞胞、葡萄糖进入
8、红细胞。葡萄糖进入红细胞。特征：不耗能、需载体、有选择性、竞争性和饱和性。特征：不耗能、需载体、有选择性、竞争性和饱和性。指指药药物物与与生生物物膜膜上上的的载载体体蛋蛋白白结结合合，借借助助ATPATP水水解解提提供供的的能能量量，从从低低浓浓度度一一侧侧向向高高浓浓度度一一侧侧转转运运的的过过程程。如如细细胞胞对对K K+、NaNa+、CaCa2+2+离离子子的的转转运运，青青霉霉素素在在肾肾小小管管的的主主动动排排泌泌、碘碘元元素素进进入入甲甲状状腺腺、嘧嘧啶啶类类、胆盐和某些维生素的吸收。胆盐和某些维生素的吸收。特征：耗能、需载体、选择性、竞争性、饱和性。特征：耗能、需载体、选择性、竞
9、争性、饱和性。第11页，讲稿共80张，创作于星期三uu5、离子对转运、离子对转运n n4、胞饮和吞噬作用、胞饮和吞噬作用 对药用高分子物质、蛋白质、脂溶性维生素（V VA、VD D、V VE）等，肠黏膜细胞通过膜内陷，形成小泡，将液体形式的物质（胞饮）或固体形式的物质（吞噬）转运到淋巴管内。一些高度亲水性药物，在胃肠道与某些内源性化合物一些高度亲水性药物，在胃肠道与某些内源性化合物（有机阴离子粘蛋白）结合，形成中性离子对复合物，既（有机阴离子粘蛋白）结合，形成中性离子对复合物，既有脂溶性又有水溶性，可通过被动扩散穿过脂质膜，如磺有脂溶性又有水溶性，可通过被动扩散穿过脂质膜，如磺胺类和某些季铵盐
10、化合物在肠道内的吸收。胺类和某些季铵盐化合物在肠道内的吸收。第12页，讲稿共80张，创作于星期三药物转运机制模式图药物转运机制模式图药物转运机制模式图药物转运机制模式图第13页，讲稿共80张，创作于星期三二、药物的吸收二、药物的吸收药物吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。药物吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。（一）、胃肠道给药：包括口服、直肠给药或舌下给药（一）、胃肠道给药：包括口服、直肠给药或舌下给药1 1、内服给药 药药药药口腔口腔口腔口腔胃胃胃胃小肠小肠小肠小肠门静脉门静脉门静脉门静脉肝脏肝脏肝脏肝脏体循环体循环体循环体循环 特点：特点：特点：特点：吸收较慢、欠完全；存在首
11、过消除作用。吸收较慢、欠完全；存在首过消除作用。吸收较慢、欠完全；存在首过消除作用。吸收较慢、欠完全；存在首过消除作用。2 2 2 2、直肠给药、直肠给药、直肠给药、直肠给药药药直肠直肠体循环体循环 特点：特点：特点：特点：吸收少而不规则，避免首过消除。吸收少而不规则，避免首过消除。3 3、舌下给药、舌下给药多用于人，经口腔粘膜吸收，直接进入血液循环。多用于人，经口腔粘膜吸收，直接进入血液循环。第14页，讲稿共80张，创作于星期三二、药物的吸收二、药物的吸收4、药物理化因素影响口服给药的吸收速度n n药物剂型：水溶液剂混悬液散剂胶囊剂片剂药物剂型：水溶液剂混悬液散剂胶囊剂片剂n n药物溶解度：
12、溶解度越大的水溶性小分子易于吸收。药物溶解度：溶解度越大的水溶性小分子易于吸收。n n药物分子极性药物分子极性n n药物解离度药物解离度n n药物脂溶性（油水分配系数）药物脂溶性（油水分配系数）n n药物的粒型、晶型、盐型药物的粒型、晶型、盐型n n药物与食物成分之间的相互作用：胃肠道的药物与食物成分之间的相互作用：胃肠道的CaCa2+2+、MgMg2+2+、FeFe3+3+等等离子能与四环素形成不溶性的配合物而减少四环素的吸收。离子能与四环素形成不溶性的配合物而减少四环素的吸收。n n药物之间的相互作用：药物之间的相互作用：第15页，讲稿共80张，创作于星期三4、胃肠道生理因素影响药物的吸收
13、n n胃液的胃液的pH胃液的胃液的pHpH能影响药物的解离度，不同药物的胃液的能影响药物的解离度，不同药物的胃液的pHpH有较大差别，是影响吸收的重要因有较大差别，是影响吸收的重要因素。胃液的素。胃液的pHpH：马：马5.55.5；猪、犬：；猪、犬：3 34 4；牛前胃：；牛前胃：5.55.56.56.5；真胃：；真胃：3 3；鸡素囊：；鸡素囊：3.173.17。一般。一般酸性药物在在胃液中不易解离，易吸收；碱性药物在胃液中易解离，不易吸收要进入酸性药物在在胃液中不易解离，易吸收；碱性药物在胃液中易解离，不易吸收要进入小肠小肠后才能吸收。后才能吸收。n n胃排空率胃排空率胃排空率影响药物进入小
14、肠的快慢，不同药物有不同的排空率，如马胃容积小，不停进胃排空率影响药物进入小肠的快慢，不同药物有不同的排空率，如马胃容积小，不停进食，则排空时间很短；牛则没有排空。此外排空率还受其他因素如胃内容物的容积和组成食，则排空时间很短；牛则没有排空。此外排空率还受其他因素如胃内容物的容积和组成影响。影响。n n胃肠内容物的充盈度大量食物可稀释药物使浓度变得很低，影响吸收，据报道猪饲喂后对土霉素的吸收少而且大量食物可稀释药物使浓度变得很低，影响吸收，据报道猪饲喂后对土霉素的吸收少而且缓慢，饥饿时猪的生物利用度可达缓慢，饥饿时猪的生物利用度可达23%,23%,饲喂后猪的血药峰浓度仅为饥饿猪的饲喂后猪的血药
15、峰浓度仅为饥饿猪的10%10%。n n肠蠕动肠蠕动n n肠内微生物群肠内微生物群第16页，讲稿共80张，创作于星期三胃肠道生理因素影响吸收胃肠道生理因素影响吸收第17页，讲稿共80张，创作于星期三u5、首过效应（first-pass effect）某些口服药物在胃肠道吸收经门静脉系统进入肝脏，在肠道微生物、肠道上皮酶和肝药酶的联合作用下进行首次代谢，使进入体循环的药量减少。这种现象称首过效应，又称首过消除。第18页，讲稿共80张，创作于星期三二、药物的吸收二、药物的吸收（二）注射给药（二）注射给药常用的注射给药主要有静脉注射、肌肉注射和皮下注射，其他的还包括常用的注射给药主要有静脉注射、肌肉注
16、射和皮下注射，其他的还包括腹腔注射、关节内和硬膜外腔注射。腹腔注射、关节内和硬膜外腔注射。1 1、静脉：、静脉：n n药物药物血管（静脉）血管（静脉）可立即产生药效，并且可控制用药剂量。可立即产生药效，并且可控制用药剂量。特点：无吸收过程特点：无吸收过程2 2、肌注：、肌注：n n药物药物肌肉肌肉体循环体循环通过毛细血管壁吸收，一般药物可顺利通过，注射后一般通过毛细血管壁吸收，一般药物可顺利通过，注射后一般30min30min内，注射内，注射部位达血药峰值。部位达血药峰值。特点：吸收迅速，受注射部位血管分布的影响，另外吸收率与药物的水特点：吸收迅速，受注射部位血管分布的影响，另外吸收率与药物的
17、水溶性有关，易溶于水者吸收率较高，混悬液、油溶液等水不溶制剂吸收溶性有关，易溶于水者吸收率较高，混悬液、油溶液等水不溶制剂吸收率降低。率降低。第19页，讲稿共80张，创作于星期三二、药物的吸收二、药物的吸收（二）注射给药3 3、皮下注射n n药物皮下体循环特点：吸收速率取决于注射部位血管分布状态和药特点：吸收速率取决于注射部位血管分布状态和药物的水溶性。4 4、腹腔注射n n药物腹腔体循环特点：吸收迅速特点：吸收迅速第20页，讲稿共80张，创作于星期三二、药物的吸收二、药物的吸收（三）呼吸道给药n n药物呼吸道体循环气体或挥发性液体麻醉药或其他气雾剂型药物可通过呼吸道吸收，吸入给药经肺泡的毛细
18、血管吸入，由于肺泡表面积大，故吸收快而完全。特点：吸收迅速，限于喷雾剂、气雾剂。第21页，讲稿共80张，创作于星期三二、药物的吸收二、药物的吸收（四）皮肤粘膜给药（四）皮肤粘膜给药1、皮肤给药、皮肤给药n n药物药物皮肤表面皮肤表面体循环体循环完整的皮肤吸收能力很差，多发挥局部作用。浇淋剂是经皮肤吸收的一种剂型，完整的皮肤吸收能力很差，多发挥局部作用。浇淋剂是经皮肤吸收的一种剂型，它必需具备两个条件，一是药物必须从制剂基质中溶解出来，然后穿过角质层和它必需具备两个条件，一是药物必须从制剂基质中溶解出来，然后穿过角质层和上皮细胞；二是由于通过被动扩散吸收，故药物必须是脂溶性的。影响药物吸收上皮细
19、胞；二是由于通过被动扩散吸收，故药物必须是脂溶性的。影响药物吸收的主要因素是药物的浓度，其次是基质，如二甲基矾氮酮可促进药物吸收。由于的主要因素是药物的浓度，其次是基质，如二甲基矾氮酮可促进药物吸收。由于角质层是穿透皮肤的屏障，一般药物在完整皮肤均难以吸收，目前浇淋剂最好的角质层是穿透皮肤的屏障，一般药物在完整皮肤均难以吸收，目前浇淋剂最好的生物利用度是生物利用度是10102020。浇淋剂：系杀虫药或驱虫药的透皮吸收药液，可沿动物脊部浇泼或用专用器械按浇淋剂：系杀虫药或驱虫药的透皮吸收药液，可沿动物脊部浇泼或用专用器械按规定剂量体表喷滴。如：规定剂量体表喷滴。如：0.5%0.5%的伊维菌素溶液
20、，抗牛羊体外寄生虫。的伊维菌素溶液，抗牛羊体外寄生虫。特点：药物必须具有脂溶性，需透皮辅剂，吸收特点：药物必须具有脂溶性，需透皮辅剂，吸收 少。第22页，讲稿共80张，创作于星期三二、药物的吸收二、药物的吸收（四）皮肤粘膜给药2、粘膜给药n n药物眼、鼻体循环特点：吸收快速（五）乳管内注入常用于牛乳腺炎，全身用药后可分布至乳腺，适用于急性炎症，而经乳管内注入则对局部起直接治疗作用。第23页，讲稿共80张，创作于星期三uu不同给药途径药药药药口腔口腔口腔口腔胃胃胃胃小肠小肠小肠小肠门静脉门静脉门静脉门静脉肝脏肝脏肝脏肝脏体循环体循环体循环体循环 特点：特点：特点：特点：吸收较慢、欠完全；存在首过
21、消除作用。吸收较慢、欠完全；存在首过消除作用。吸收较慢、欠完全；存在首过消除作用。吸收较慢、欠完全；存在首过消除作用。药药直肠直肠体循环体循环 特点：特点：特点：特点：吸收少而不规则，避免首过消除。吸收少而不规则，避免首过消除。药药血管（静脉、动脉）血管（静脉、动脉）特点：特点：无吸收过程。无吸收过程。药药腹腔腹腔体体循环循环 特点：特点：吸收迅速。吸收迅速。药药肌肉肌肉体体循环循环 特点：特点：吸收较快速，受注射部位血管分布影响吸收较快速，受注射部位血管分布影响 药药皮下皮下体体循环循环 特点：特点：受注射部位血管分布影响受注射部位血管分布影响 药药呼吸道呼吸道体体循环循环 特点：特点：吸收
22、迅速，限于喷雾剂、气雾剂。吸收迅速，限于喷雾剂、气雾剂。药药皮肤表面皮肤表面体体循环循环 特点：特点：药物须具脂溶性，需透皮辅剂，吸收少。药物须具脂溶性，需透皮辅剂，吸收少。药药眼、鼻眼、鼻体体循环循环 特点：特点：吸收快速吸收快速静注腹腔注（吸入）肌注 皮下注舌下直肠口服皮肤（六）不同给药途径的吸收速率：第24页，讲稿共80张，创作于星期三三、药物的分布三、药物的分布（一）定义：（一）定义：指血液循环中的药物跨过各种生理屏障转运到全身指血液循环中的药物跨过各种生理屏障转运到全身各器官、各组织中的过程。药物在动物体内的分布多呈不均匀性，而且经常处药物在动物体内的分布多呈不均匀性，而且经常处于动
23、态平衡，各器官、组织的浓度与血浆浓度一般于动态平衡，各器官、组织的浓度与血浆浓度一般均呈平行关系，了解药物的分布特性对临床指导用均呈平行关系，了解药物的分布特性对临床指导用药有一定意义。第25页，讲稿共80张，创作于星期三三、药物的分布三、药物的分布1 1 1 1、药物的理化特性、药物的理化特性、药物的理化特性、药物的理化特性：如分子量、脂溶性、：如分子量、脂溶性、pKapKa2 2、与血浆蛋白结合的程度、与血浆蛋白结合的程度、与血浆蛋白结合的程度、与血浆蛋白结合的程度3 3 3 3、局部器官的血流量、局部器官的血流量、局部器官的血流量、局部器官的血流量4 4、药物与组织的亲和力、药物与组织的
24、亲和力5 5 5 5、体液、体液、体液、体液pHpHpHpH6 6 6 6、组织屏障、组织屏障、组织屏障、组织屏障：）：）血脑屏障血脑屏障血脑屏障血脑屏障 ；）；）胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障 （二）影响药物在体内分布的因素第26页，讲稿共80张，创作于星期三2 2、与血浆蛋白结合、与血浆蛋白结合药物药物药物药物游离型药物结合型药物游离型药物结合型药物游离型药物结合型药物游离型药物结合型药物血浆蛋白血浆蛋白血浆蛋白血浆蛋白血液循环血液循环血液循环血液循环分布分布分布分布消除消除消除消除药物在血浆中能不同程度地与血浆蛋白呈可逆性结合，游离型药物与结合型药物常处药物在血浆中能不同程度地与血浆蛋
25、白呈可逆性结合，游离型药物与结合型药物常处药物在血浆中能不同程度地与血浆蛋白呈可逆性结合，游离型药物与结合型药物常处药物在血浆中能不同程度地与血浆蛋白呈可逆性结合，游离型药物与结合型药物常处于动态平衡。与血浆蛋白结合的药物即结合型药物由于分子量增大，不易穿透血管于动态平衡。与血浆蛋白结合的药物即结合型药物由于分子量增大，不易穿透血管于动态平衡。与血浆蛋白结合的药物即结合型药物由于分子量增大，不易穿透血管于动态平衡。与血浆蛋白结合的药物即结合型药物由于分子量增大，不易穿透血管壁，不能跨膜转运，暂时无生理效应，又不能代谢排泄，在血液中暂时贮存；游离型壁，不能跨膜转运，暂时无生理效应，又不能代谢排泄
26、，在血液中暂时贮存；游离型壁，不能跨膜转运，暂时无生理效应，又不能代谢排泄，在血液中暂时贮存；游离型壁，不能跨膜转运，暂时无生理效应，又不能代谢排泄，在血液中暂时贮存；游离型药物可进行跨膜转运到达作用部位产生药理效应，游离型药物与其作用强度成正比，药物可进行跨膜转运到达作用部位产生药理效应，游离型药物与其作用强度成正比，药物可进行跨膜转运到达作用部位产生药理效应，游离型药物与其作用强度成正比，药物可进行跨膜转运到达作用部位产生药理效应，游离型药物与其作用强度成正比，当游离型药物被分布、代谢或排泄，血药浓度降低时，结合型药物便从结合状态分离当游离型药物被分布、代谢或排泄，血药浓度降低时，结合型药
27、物便从结合状态分离当游离型药物被分布、代谢或排泄，血药浓度降低时，结合型药物便从结合状态分离当游离型药物被分布、代谢或排泄，血药浓度降低时，结合型药物便从结合状态分离释放出来，从而延缓了药物从血浆中消失的速度，使半衰期延长，因此药物与血浆蛋释放出来，从而延缓了药物从血浆中消失的速度，使半衰期延长，因此药物与血浆蛋释放出来，从而延缓了药物从血浆中消失的速度，使半衰期延长，因此药物与血浆蛋释放出来，从而延缓了药物从血浆中消失的速度，使半衰期延长，因此药物与血浆蛋白的结合实际上是一种贮存功能。白的结合实际上是一种贮存功能。白的结合实际上是一种贮存功能。白的结合实际上是一种贮存功能。血浆蛋白第27页，
28、讲稿共80张，创作于星期三三、药物的分布三、药物的分布（二）影响药物在体内分布的因素2、与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合1 1）主要与血浆中的白蛋白结合，少量与主要与血浆中的白蛋白结合，少量与主要与血浆中的白蛋白结合，少量与主要与血浆中的白蛋白结合，少量与、球蛋白结合球蛋白结合球蛋白结合球蛋白结合2 2）与血浆蛋白结合的药物即结合型药物由于分子量增大，不易穿透血管壁，限与血浆蛋白结合的药物即结合型药物由于分子量增大，不易穿透血管壁，限与血浆蛋白结合的药物即结合型药物由于分子量增大，不易穿透血管壁，限与血浆蛋白结合的药物即结合型药物由于分子量增大，不易穿透血管壁，限制其分
29、布、消除，失去药理活性，暂时制其分布、消除，失去药理活性，暂时制其分布、消除，失去药理活性，暂时制其分布、消除，失去药理活性，暂时“储存储存储存储存”于血液中。于血液中。于血液中。于血液中。3 3）血浆蛋白结合率：血浆蛋白结合率：血浆蛋白结合率：血浆蛋白结合率：血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。各种药物与血浆蛋白的结合率不同，结合率高的药物体内消除慢，作用时各种药物与血浆蛋白的结合率不同，结合率高的药物体内消除慢，作用时各种药物与血浆蛋白的结合率不同，结合率高的药物体内消除慢，
30、作用时各种药物与血浆蛋白的结合率不同，结合率高的药物体内消除慢，作用时间较长，药物与血浆蛋白结合率的高低主要取决于化学结构，另外动物间较长，药物与血浆蛋白结合率的高低主要取决于化学结构，另外动物间较长，药物与血浆蛋白结合率的高低主要取决于化学结构，另外动物间较长，药物与血浆蛋白结合率的高低主要取决于化学结构，另外动物种属、生理病理状态也影响血浆蛋白结合率。种属、生理病理状态也影响血浆蛋白结合率。种属、生理病理状态也影响血浆蛋白结合率。种属、生理病理状态也影响血浆蛋白结合率。4 4）具可逆性、非特异性和饱和性具可逆性、非特异性和饱和性具可逆性、非特异性和饱和性具可逆性、非特异性和饱和性 药物与血
31、浆蛋白的结合是可逆的，也是非特异性的结合，有一定的饱和性，药物与血浆蛋白的结合是可逆的，也是非特异性的结合，有一定的饱和性，药物与血浆蛋白的结合是可逆的，也是非特异性的结合，有一定的饱和性，药物与血浆蛋白的结合是可逆的，也是非特异性的结合，有一定的饱和性，药物剂量过大超过饱和时，会使游离型药物大量增加而使作用加强甚至出现药物剂量过大超过饱和时，会使游离型药物大量增加而使作用加强甚至出现药物剂量过大超过饱和时，会使游离型药物大量增加而使作用加强甚至出现药物剂量过大超过饱和时，会使游离型药物大量增加而使作用加强甚至出现毒性反应。毒性反应。毒性反应。毒性反应。第28页，讲稿共80张，创作于星期三三、
32、药物的分布三、药物的分布（二）影响药物在体内分布的因素2、与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合此外，若同时使用两种都对血浆蛋白都有较高亲和此外，若同时使用两种都对血浆蛋白都有较高亲和此外，若同时使用两种都对血浆蛋白都有较高亲和此外，若同时使用两种都对血浆蛋白都有较高亲和力的药物，则发生竞争性抑制现象。力的药物，则发生竞争性抑制现象。力的药物，则发生竞争性抑制现象。力的药物，则发生竞争性抑制现象。如：动物使用抗凝血药如：动物使用抗凝血药如：动物使用抗凝血药如：动物使用抗凝血药 双香豆素后，几乎全部与血浆蛋白结双香豆素后，几乎全部与血浆蛋白结双香豆素后，几乎全部与血浆蛋白结双香
33、豆素后，几乎全部与血浆蛋白结合（结合率合（结合率合（结合率合（结合率9999），若同时合用保泰松，则可竞争性地与血），若同时合用保泰松，则可竞争性地与血），若同时合用保泰松，则可竞争性地与血），若同时合用保泰松，则可竞争性地与血浆蛋白结合，把双香豆素置换出来，使游离性药物浓度急剧浆蛋白结合，把双香豆素置换出来，使游离性药物浓度急剧浆蛋白结合，把双香豆素置换出来，使游离性药物浓度急剧浆蛋白结合，把双香豆素置换出来，使游离性药物浓度急剧增加，以致可能产生出血不止。增加，以致可能产生出血不止。增加，以致可能产生出血不止。增加，以致可能产生出血不止。第29页，讲稿共80张，创作于星期三三、药物的分布三
34、、药物的分布（二）影响药物在体内分布的因素3、药物与组织的亲和力n n有些药物对某些组织细胞有特殊的亲和力，因此表现特殊的组织分布，则该种组织中有些药物对某些组织细胞有特殊的亲和力，因此表现特殊的组织分布，则该种组织中药物的分布就多，这种选择性分布具有重要的临床意义。药物的分布就多，这种选择性分布具有重要的临床意义。例：碘选择性分布于甲状腺故可用于治疗甲状腺机能抗进；汞、砷、锑等重金属例：碘选择性分布于甲状腺故可用于治疗甲状腺机能抗进；汞、砷、锑等重金属多沉积在肝、肾等内脏组织细胞中，因此汞、砷、锑等药物中毒时，这些器官往多沉积在肝、肾等内脏组织细胞中，因此汞、砷、锑等药物中毒时，这些器官往往
35、先受损害。往先受损害。n n但就大多数药物而言，药物的分布量的高低与其作用并无规律性的联系。但就大多数药物而言，药物的分布量的高低与其作用并无规律性的联系。例：强心苷选择性分布于肝脏和骨骼肌，却表现强心作用；吗啡在神经中枢例：强心苷选择性分布于肝脏和骨骼肌，却表现强心作用；吗啡在神经中枢含量极低（主要分布在肝、肾、肺），却具有强大的镇痛作用。含量极低（主要分布在肝、肾、肺），却具有强大的镇痛作用。第30页，讲稿共80张，创作于星期三三、药物的分布三、药物的分布（二）影响药物在体内分布的因素4、局部组织器官的血流量心、肾、肝、脑等器官的血流量大，给药后这些器官内药物心、肾、肝、脑等器官的血流量大
36、，给药后这些器官内药物心、肾、肝、脑等器官的血流量大，给药后这些器官内药物心、肾、肝、脑等器官的血流量大，给药后这些器官内药物分布较快，迅速达到较高浓度。分布较快，迅速达到较高浓度。分布较快，迅速达到较高浓度。分布较快，迅速达到较高浓度。例：静脉注射硫喷妥钠后，首先分布到含脂质较高的脑组织例：静脉注射硫喷妥钠后，首先分布到含脂质较高的脑组织例：静脉注射硫喷妥钠后，首先分布到含脂质较高的脑组织例：静脉注射硫喷妥钠后，首先分布到含脂质较高的脑组织中，迅速产生麻醉作用，随后药物逐渐自脑组织向脂肪组织中，迅速产生麻醉作用，随后药物逐渐自脑组织向脂肪组织中，迅速产生麻醉作用，随后药物逐渐自脑组织向脂肪组
37、织中，迅速产生麻醉作用，随后药物逐渐自脑组织向脂肪组织转运，动物清醒，这称为药物在体内的再分布。脂肪是脂溶转运，动物清醒，这称为药物在体内的再分布。脂肪是脂溶转运，动物清醒，这称为药物在体内的再分布。脂肪是脂溶转运，动物清醒，这称为药物在体内的再分布。脂肪是脂溶性药物的巨大储库。性药物的巨大储库。性药物的巨大储库。性药物的巨大储库。第31页，讲稿共80张，创作于星期三三、药物的分布三、药物的分布（二）影响药物在体内分布的因素5、体液的pH在生理情况下，细胞内液在生理情况下，细胞内液在生理情况下，细胞内液在生理情况下，细胞内液pHpH约为约为约为约为7.07.0，细胞外液，细胞外液，细胞外液，细
38、胞外液pHpH约为约为约为约为7.47.4，弱酸性药物在细胞外液解离增多，易从细胞内液向细胞外液弱酸性药物在细胞外液解离增多，易从细胞内液向细胞外液弱酸性药物在细胞外液解离增多，易从细胞内液向细胞外液弱酸性药物在细胞外液解离增多，易从细胞内液向细胞外液转运；弱碱性药物则相反，容易进入细胞，且在细胞内液解转运；弱碱性药物则相反，容易进入细胞，且在细胞内液解转运；弱碱性药物则相反，容易进入细胞，且在细胞内液解转运；弱碱性药物则相反，容易进入细胞，且在细胞内液解离多，不易透出，故细胞内浓度略高。提高血液的离多，不易透出，故细胞内浓度略高。提高血液的离多，不易透出，故细胞内浓度略高。提高血液的离多，不
39、易透出，故细胞内浓度略高。提高血液的pHpH可使可使可使可使弱酸性药物向细胞外液转运，使弱碱性药物在细胞内分布增弱酸性药物向细胞外液转运，使弱碱性药物在细胞内分布增弱酸性药物向细胞外液转运，使弱碱性药物在细胞内分布增弱酸性药物向细胞外液转运，使弱碱性药物在细胞内分布增多。多。多。多。第32页，讲稿共80张，创作于星期三三、药物的分布三、药物的分布（二）影响药物在体内分布的因素6、体内屏障体内屏障也称为组织屏障或膜屏障，是体内器官的体内屏障也称为组织屏障或膜屏障，是体内器官的一种选择性转运功能，体内屏障对药物的分布具有一种选择性转运功能，体内屏障对药物的分布具有显著的影响。体内屏障有血脑屏障和胎
40、盘屏障。第33页，讲稿共80张，创作于星期三uu1 1）血脑屏障）血脑屏障是指由毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑组织之间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液之间的屏障。由于这些膜的细胞间联系紧密，并比一般的毛细血管壁多一层神经角质细胞，因此通透性差，许多大分子，水溶性高的药物很难通过此膜，与血浆蛋白结合的药物也不能进入，这是大脑自我保护机制。但脂溶性药物则能顺利进入中枢，起不到屏障作用。新生幼畜或患脑膜炎时，通透性增加，药物可通过此膜进入脑脊液。例头孢西丁在实验性脑膜炎犬的脑内药物浓度可达510ug/ml，比健康犬高出5倍。第34页，讲稿共80张，创作于星期三uu2 2）胎盘屏障是指胎盘绒
41、毛与子宫血窦间的屏是指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，是母体血液与胎儿血液隔开障，是母体血液与胎儿血液隔开的屏障。其通透性与一般毛细血的屏障。其通透性与一般毛细血管没有明显区别，屏障功能弱。管没有明显区别，屏障功能弱。一般水溶性、解离型或大分一般水溶性、解离型或大分子药物等不易透过，但脂溶子药物等不易透过，但脂溶性高的药物如水合氯醛、巴性高的药物如水合氯醛、巴比妥、吗啡等可通过胎盘屏比妥、吗啡等可通过胎盘屏障，进入胎儿体内，有些药障，进入胎儿体内，有些药物进入胎儿体内可引起畸胎物进入胎儿体内可引起畸胎或对胎儿有毒性。或对胎儿有毒性。第35页，讲稿共80张，创作于星期三四、药物的生物转化四、药物的生
42、物转化（一）定义：药物在体内经化学变化生成更有利于排泄的代谢产物的过程为生物转化。过去常称为代谢。生物转化的场所生物转化的场所生物转化的类型生物转化的类型参与药物转化的酶系参与药物转化的酶系影响生物转化的因素影响生物转化的因素生物转化（代谢）第36页，讲稿共80张，创作于星期三（二）生物转化的场所药物生物转化的主要场所是肝脏。此外，血浆、肾药物生物转化的主要场所是肝脏。此外，血浆、肾脏、肺脏、脑、皮肤、胃肠黏膜和胃肠道微生物也脏、肺脏、脑、皮肤、胃肠黏膜和胃肠道微生物也能进行部分药物的生物转化。能进行部分药物的生物转化。肝脏微粒体第37页，讲稿共80张，创作于星期三（三）生物转化的类型第一步：
43、为氧化、还原、水解。使药物分子产生一些极性基团，第一步：为氧化、还原、水解。使药物分子产生一些极性基团，第一步：为氧化、还原、水解。使药物分子产生一些极性基团，第一步：为氧化、还原、水解。使药物分子产生一些极性基团，如如如如-OH-OH-OH-OH、-COOH-COOH-COOH-COOH、-NH-NH-NH-NH2 2 2 2等，有这些功能基团有利于药物与内源性等，有这些功能基团有利于药物与内源性等，有这些功能基团有利于药物与内源性等，有这些功能基团有利于药物与内源性物质结合进行第二步反应。物质结合进行第二步反应。物质结合进行第二步反应。物质结合进行第二步反应。大多数药物经第一步反应后活性降
44、低或消失，称为灭活灭活，例：巴比妥类在体内被氧化、氯霉素被还原、普鲁卡因被水解等。少数药物经此步转化后活性增强（如：西地泮、水合氯醛等）或由原来无活性药物变为有活性药物（如：百浪多息），称为活化活化。另外，还有少数药物经第一步转化后，能生成有高度反应的中间体，使毒性增强、甚至产生“三致”和细胞坏死等作用，称为生物毒性作用生物毒性作用。如：苯并芘本身无毒，经转化生成的环氧化物则具有很强的致癌作用。第38页，讲稿共80张，创作于星期三四、药物的生物转化四、药物的生物转化（三）生物转化的类型（三）生物转化的类型第二步：为结合。经第一步代谢生成的极性第二步：为结合。经第一步代谢生成的极性代谢物和未经代
45、谢的原形药（如磺胺类）能与内源性化合物如葡萄糖醛酸、醋酸、硫酸与内源性化合物如葡萄糖醛酸、醋酸、硫酸、和氨基酸等结合，称为结合反应。生成极、和氨基酸等结合，称为结合反应。生成极性更强，更易溶于水，更利于从尿液或胆汁排出的代谢产物，药物活性完全消失，称为解毒作用。解毒作用。第39页，讲稿共80张，创作于星期三药物生物转化后的活性变化药物生物转化后的活性变化第40页，讲稿共80张，创作于星期三（四）参与药物转化的酶系机体内多种酶参与了药物生物转化。主要是肝脏微粒体药物代谢酶系，简称药酶，包括催化氧化、还原、水解和结合反应的酶系。其中最重要的是细胞色素P-450混合功能氧化酶系（cytochrome
46、 cytochrome P-450 P-450 enzymatic enzymatic system,system,CYPsCYPs），又称单加氧酶。第41页，讲稿共80张，创作于星期三肝药酶肝药酶肝药酶肝药酶P-450第42页，讲稿共80张，创作于星期三n n药酶除细胞色素P-450外，其氧化药物还必须有NADPH（还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯，辅酶II）、分子氧、二价镁离子、黄素蛋白、非血红素铁蛋白等的参与。第43页，讲稿共80张，创作于星期三uu非微粒体酶系类似于机体正常物质、脂溶性小、水溶性较大的药物多在其类似于机体正常物质、脂溶性小、水溶性较大的药物多在其他组织中被非微粒体酶催化
47、转化。他组织中被非微粒体酶催化转化。n n细胞浆中溶部分酶系细胞浆中溶部分酶系：醇脱氢酶、醛脱氢酶等：醇脱氢酶、醛脱氢酶等n n线粒体中的酶系：线粒体中的酶系：胺氧化酶（单胺氧化酶和双胺氧化酶）等胺氧化酶（单胺氧化酶和双胺氧化酶）等n n血浆中的酶系：血浆中的酶系：酰胺酶、磷酸酶、胆碱酯酶等酰胺酶、磷酸酶、胆碱酯酶等第44页，讲稿共80张，创作于星期三1 1、酶诱导和抑制、酶诱导和抑制酶的诱导：酶的诱导：某些药物能使肝药酶的活性增加或加速其合成，称为酶的诱导。这些药物称为药酶诱导剂。现已发现有200种以上药物具有诱导肝药酶的作用，这些药物一般具有脂溶性，在慢性给药使即可产生诱导作用，常用的药物
48、有苯巴比妥、本妥因、水合氯醛、氨基比林、保泰松和苯海拉明酶的抑制：酶的抑制：某些药物能使肝药酶活性降低或减少药酶某些药物能使肝药酶活性降低或减少药酶某些药物能使肝药酶活性降低或减少药酶某些药物能使肝药酶活性降低或减少药酶 合成，称为酶的抑制。具有抑制作用的抑制剂有有机合成，称为酶的抑制。具有抑制作用的抑制剂有有机合成，称为酶的抑制。具有抑制作用的抑制剂有有机合成，称为酶的抑制。具有抑制作用的抑制剂有有机 磷杀虫剂、氯霉素、对氨基水杨酸和异烟肼等磷杀虫剂、氯霉素、对氨基水杨酸和异烟肼等磷杀虫剂、氯霉素、对氨基水杨酸和异烟肼等磷杀虫剂、氯霉素、对氨基水杨酸和异烟肼等（五）影响药物生物转化的因素第4
49、5页，讲稿共80张，创作于星期三四、药物的生物转化四、药物的生物转化（五）影响药物生物转化的因素（五）影响药物生物转化的因素2、给药途径（是否有首过效应！）3、给药剂量和剂型（酶促反应的饱和性！）4、机体生理因素（性别、年龄、种属、个体、喂食、健康状态尤其是肝功能等）第46页，讲稿共80张，创作于星期三五、药物的排泄五、药物的排泄（一）定义：排泄是指体内药物或其代谢产物排出体外的过程。其与生物转化统称为药物消除。（二）药物排泄途径：肾脏胆道胆道胃肠肺脏肺脏乳腺乳腺唾液腺汗腺泪腺第47页，讲稿共80张，创作于星期三1、肾脏排泄n n肾小球滤过肾小球滤过n n肾小管主动分泌肾小管主动分泌n n肾小
50、管被动重吸收肾小管被动重吸收第48页，讲稿共80张，创作于星期三肾排泄是极性高的原形药和代谢产物的主要排泄途肾排泄是极性高的原形药和代谢产物的主要排泄途径，其排泄方式包括三种机制，肾小球滤过、肾小径，其排泄方式包括三种机制，肾小球滤过、肾小管的主动分泌和肾小管重吸收管的主动分泌和肾小管重吸收（1）肾小球滤过肾小管毛细血管膜的通透性较大，除了和血浆蛋白肾小管毛细血管膜的通透性较大，除了和血浆蛋白结合的药物外，游离的药物及其代谢物都能通过肾小球过滤进入肾小管。药物在肾小球的滤过速度取决于药物的分子量、药物在血浆中的浓度及药物与决于药物的分子量、药物在血浆中的浓度及药物与血浆蛋白的结合率。分子量小于