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1、关于药品不良反应关于药品不良反应基础知识和基本概基础知识和基本概念念第1页，讲稿共81张，创作于星期三2 指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。无关的或意外的有害反应。排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况用药和用药差错的情况药品不良反应药品不良反应Adverse(Drug)Reaction,ADR第2页，讲稿共81张，创作于星期三3药品不良反应药品不良反应Adverse(Drug)Reaction,ADR A response to a drug which
2、 is noxious and unintended,and A response to a drug which is noxious and unintended,and which occurs at doses normally used in man for the which occurs at doses normally used in man for the prophylaxis,diagnosis,or therapy of disease,or for the prophylaxis,diagnosis,or therapy of disease,or for the
3、modification of physiological functions.modification of physiological functions.WHO Technical Report No.498(1972)WHO Technical Report No.498(1972)第3页，讲稿共81张，创作于星期三4副作用副作用(Side Effect)是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用。Any unintended effect of a pharmac
4、eutical product occurring at normal dosage which is related to the pharmacological properties of the drug.第4页，讲稿共81张，创作于星期三5非预期不良反应非预期不良反应Unexpected Adverse Reaction 不良反应的性质和严重程度与国内药品说明书或上市不良反应的性质和严重程度与国内药品说明书或上市文件的内容不一致，或不能从药品特性预知的不良反文件的内容不一致，或不能从药品特性预知的不良反应。应。药品不良反应监测管理办法药品不良反应监测管理办法术语术语“新的药品不良反应”
5、是指药品使用说明书中未载明的不良反应。是指药品使用说明书中未载明的不良反应。第5页，讲稿共81张，创作于星期三6严重不良事件严重不良事件/反应反应Serious Adverse Event or Reaction 严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应一的反应(WHO)(WHO)：导致死亡；导致死亡；威胁生命；导致住院或住院时间延长；导致住院或住院时间延长；导致人体永久的或显著的伤残；导致人体永久的或显著的伤残；第6页，讲稿共81张，创作于星期三7严重不良事件严重不良事件/反应反应Serious Adverse Event or R
6、eaction 严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应（我国）：一的反应（我国）：导致死亡；导致死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；残；对器官功能产生永久损伤；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长导致住院或住院时间延长第7页，讲稿共81张，创作于星期三8不良事件不良事件/不良经历不良经历Adverse Event/Adverse Experience,AEAdverse Event/Adverse Experience,AE不良事件是指药物治
7、疗过程中出现的不良医学事不良事件是指药物治疗过程中出现的不良医学事件，它不一定与该药有因果关系。件，它不一定与该药有因果关系。Any untoward medical occurrence that may present Any untoward medical occurrence that may present during treatment with a pharmaceutical product but during treatment with a pharmaceutical product but which does not necessarily have a cau
8、sal relationship which does not necessarily have a causal relationship with this treatment.with this treatment.第8页，讲稿共81张，创作于星期三9ADE概念的实际意义概念的实际意义 ADEADE是使用药品产生的伤害（药物导致的和药物引是使用药品产生的伤害（药物导致的和药物引起的）起的）ADEADE与用药的因果关联性常不能马上确立。与用药的因果关联性常不能马上确立。对对ADEADE”可疑即报可疑即报”最大限度降低人群用药风险。最大限度降低人群用药风险。ADEADE包括了伪劣药、过量、医
9、疗差错造成的损害，可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象。第9页，讲稿共81张，创作于星期三10药品不良反应的辨析药品不良反应的辨析不良事件（不良事件（AE)药品不良事件药品不良事件(ADE)药品不良反应（药品不良反应（ADR）第10页，讲稿共81张，创作于星期三11药物警戒药物警戒(Pharmacovigilance)药物警戒指的是有关药物不良作用或任何其他药物药物警戒指的是有关药物不良作用或任何其他药物相关问题的发现、评估、理解及预防的科学与活动。相关问题的发现、评估、理解及预防的科学与活动。The science and activities relating to
10、the detection,The science and activities relating to the detection,assessment,understanding and prevention of adverse assessment,understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem.effects or any other drug-related problem.第11页，讲稿共81张，创作于星期三12药物警戒药物警戒(Pharmacovigilance)
11、19741974年，法国首先创造了年，法国首先创造了“药物警戒药物警戒”的概念。的概念。药品不良反应监测是药物警戒的主要内容，但不仅是传统的ADRADR监测，还包括了所有其他提供用药监测，还包括了所有其他提供用药安全保障的工作。如药物滥用、超量误用、伪劣药安全保障的工作。如药物滥用、超量误用、伪劣药品、医疗差错等。品、医疗差错等。第12页，讲稿共81张，创作于星期三13 信号信号：是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性：是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或的报告信息，这种关联性应是此前未知的或尚未证实的。尚未证实的。形成假说供一步
12、研究，并使形成假说供一步研究，并使ADRADR得到早期预警得到早期预警 产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。药品不良反应监测管理办法药品不良反应监测管理办法中采用的术语中采用的术语“可疑不良反应可疑不良反应”是指怀疑而未确定的不良反应，与信号的概念相近。是指怀疑而未确定的不良反应，与信号的概念相近。信号信号(Signal)第13页，讲稿共81张，创作于星期三14卡托普利引起的咳嗽卡托普利引起的咳嗽(WHO-17 years)第14页，讲稿共81张，创作于星期三15信号的发布信号的发布第15页，讲稿共81张，创作于星期三16ADR的种类和临床表现形
13、式 副作用副作用副作用副作用 (Side effect)(Side effect)毒性反应毒性反应(Toxic reaction)(Toxic reaction)后遗效应后遗效应后遗效应后遗效应 (After effect)(After effect)首剂效应（首剂效应（First-dose response）继发反应继发反应继发反应继发反应 (Secondary reaction)(Secondary reaction)变态反应变态反应变态反应变态反应 (Allergic reaction)(Allergic reaction)第16页，讲稿共81张，创作于星期三17ADR的种类和临床表现形
14、式特异质反应特异质反应特异质反应特异质反应 (Idiosyncratic reaction)药物依赖性（药物依赖性（药物依赖性（药物依赖性（Dependence）撤药综合症（撤药综合症（Withdrawal syndrome）致癌作用致癌作用(Carcinogenesis)致突变致突变致突变致突变 (Mutagenesis)(Mutagenesis)致畸作用致畸作用致畸作用致畸作用 (Teratogenesis)(Teratogenesis)第17页，讲稿共81张，创作于星期三18副作用副作用 是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理
15、学活性相关，但与用药目的无关的作用。性相关，但与用药目的无关的作用。一般都较轻微，多为一过性可逆性机能变化；一般都较轻微，多为一过性可逆性机能变化；伴随治疗作用同时出现；伴随治疗作用同时出现；例如：例如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，例如：例如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。成为副作用。第18页，讲稿共81张，创作于星期三19毒性反应毒性反应 由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药
16、物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。在治疗量时造成某种功能或器质性损害。一般是药理作用的增强一般是药理作用的增强 如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性 过度作用过度作用(excessive effect)(excessive effect)：指使用推荐剂量时出现过强的药：指使用推荐剂量时出现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。理作用，在定义上与毒性作用相符。第19页，讲稿共81张，创作于星期三20后遗效应后遗效应是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应。遗留时间可长可短、危害轻重不一例如例如:服用
17、巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象第20页，讲稿共81张，创作于星期三21 指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。降。首剂效应首剂效应第21页，讲稿共81张，创作于星期三22 由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果 一般不发生于首次用药
18、，初次接触时需要诱导期，停止一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失给药反应消失 如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，使肠如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，使肠道菌群失调导致二重感染（道菌群失调导致二重感染（superinfectionsuperinfection）。）。继发反应继发反应第22页，讲稿共81张，创作于星期三23变态反应变态反应药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常的免疫反应。而发生的不正常的免疫反应。这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。临床主要表现为
19、皮疹、血管神经性水肿、过敏性休临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。克、血清病综合征、哮喘等。第23页，讲稿共81张，创作于星期三24变态反应的分型变态反应的分型 I I型：速发型型：速发型(immediate,anaphylactic)(immediate,anaphylactic)，(IgE)(IgE)例如：青霉素的过敏性反应例如：青霉素的过敏性反应 型：细胞毒型型：细胞毒型(cytotoxic antibody)(cytotoxic antibody)，(IgG,IgM)(IgG,IgM)例如：甲级多巴的溶血性贫血例如：甲级多巴的溶血性贫血 型型-免疫复合
20、物型免疫复合物型(antigen-antibody complex)(antigen-antibody complex)，(IgG,IgM)(IgG,IgM)例如：普鲁卡因胺引起的狼疮例如：普鲁卡因胺引起的狼疮 而而型型-迟发型迟发型(delayed hypersensitivity)(delayed hypersensitivity)，超敏反应，超敏反应(T cell)(T cell)例如：接触性皮炎例如：接触性皮炎 第24页，讲稿共81张，创作于星期三25特异质反应特异质反应 因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关
21、的有害反应。关的有害反应。该反应和遗传有关，与药理作用无关该反应和遗传有关，与药理作用无关 大多是由于肌体缺乏某种酶，是药物在体内代谢受阻所致反应大多是由于肌体缺乏某种酶，是药物在体内代谢受阻所致反应 假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。弛作用而常出现呼吸暂停反应。第25页，讲稿共81张，创作于星期三26药物依赖性 药物依赖性是反复地药物依赖性是反复地(周期性或连续性周期性或连续性)用药所引起的人体心理上或生理上用药所引起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用或兼
22、有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反应。药的行为和其它反应。精神依赖性：凡能引起令人愉快意识状态的任何药物即可引起精神依赖性，精神精神依赖性：凡能引起令人愉快意识状态的任何药物即可引起精神依赖性，精神依赖者为得到欣快感而不得不定期或连续使用某种药物。依赖者为得到欣快感而不得不定期或连续使用某种药物。身体倚赖性：用药者反复应用某种药物造成一种适应状态，停药后产生戒断身体倚赖性：用药者反复应用某种药物造成一种适应状态，停药后产生戒断症状，使人非常痛苦，甚至危及生命。症状，使人非常痛苦，甚至危及生命。阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身
23、体依阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性赖性 第26页，讲稿共81张，创作于星期三27 一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调性，若突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反跳、回升现象和疾病加重等跳、回升现象和疾病加重等例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状出汗等症状 停药综合征停药综合征第27页，讲稿共81张，创作
24、于星期三28致癌作用致癌作用化学药物诱发恶性肿瘤的作用。化学药物诱发恶性肿瘤的作用。人类恶性肿瘤80-85%为化学物质所致。为化学物质所致。第28页，讲稿共81张，创作于星期三29致突变致突变指引起遗传物质DNA的损伤性变化。的损伤性变化。为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只有参考为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只有参考价值。价值。第29页，讲稿共81张，创作于星期三30致畸作用致畸作用指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。畸胎有一定的自然发生率，因果判断困难，只能畸胎有一定的自然发生率，因果判断困难，只能估计危险度。估计危险度。第30页，讲稿共81
25、张，创作于星期三31 FDA关于药物对胎儿危险度的分类类别类别类别类别临床对照观察临床对照观察动物致畸试验动物致畸试验举例举例A A未见胎儿损害未见胎儿损害未见胎仔损害未见胎仔损害维生素维生素C CB B缺乏资料缺乏资料未见胎仔损害未见胎仔损害青霉素青霉素未能证实胎损未能证实胎损对胎仔有损害对胎仔有损害磺胺磺胺C C缺乏资料缺乏资料对胎仔有损害对胎仔有损害阿糖腺苷阿糖腺苷缺乏资料缺乏资料缺乏资料缺乏资料氯喹氯喹D D有损害报道有损害报道苯妥英钠苯妥英钠X X已证实有胎儿损害已证实有胎儿损害甲氨喋呤甲氨喋呤第31页，讲稿共81张，创作于星期三32ADR分类发生时间（Onset）程度(Severi
26、ty)类型(Type)药理学，发生机制第32页，讲稿共81张，创作于星期三33ADR发生时间分类从最后一次给药至首次出现从最后一次给药至首次出现ADEADE的时间的时间急性：0-60分钟；占4.3%4.3%亚急性：亚急性：1-24小时；占小时；占86.5%86.5%潜伏性潜伏性:大于大于2 2天；占天；占3.5%3.5%第33页，讲稿共81张，创作于星期三34ADR程度分类程度分类 轻度(Mild)(Mild)：轻度不适，不影响正常功能，一般不需：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。特别处理。中度中度(Moderate)：明显的不适，影响日常活动，需：明显的不适，影响日常活动，需要减量
27、要减量/撤药或做特殊处理。撤药或做特殊处理。重度重度(Severe)：不能从事日常活动，对症治疗不缓：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。解，需立即撤药或做紧急处理。第34页，讲稿共81张，创作于星期三35ADR的药理学分型的药理学分型A A型型 (Augmented)Augmented)：是药理作用过强所致；是药理作用过强所致；通常是剂量相关的，并可以预知；通常是剂量相关的，并可以预知；发生率高，基本上三分之二的发生率高，基本上三分之二的ADRADR是是A A型型 包括包括副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，继发反应，副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，继发反应，停
28、药综合征等停药综合征等 例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干第35页，讲稿共81张，创作于星期三36ADR的药理学分型的药理学分型B型型 (BizarreBizarre)：与剂量不相关，不可预知；与剂量不相关，不可预知；于常规的药理作用无关于常规的药理作用无关包括变态反应，特异质反应等包括变态反应，特异质反应等 例如：氯霉素和再生障碍性贫血例如：氯霉素和再生障碍性贫血第36页，讲稿共81张，创作于星期三37ADR药理学分型药理学分型C C型型 (Chronic):与长期用药相关 涉及剂量蓄积涉及剂量蓄积 例如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药
29、和视觉毒性例如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性第37页，讲稿共81张，创作于星期三38ADR药理学分型药理学分型D型型 (delayed):(delayed):迟发效应（不依赖于剂量）迟发效应（不依赖于剂量）致癌（免疫抑制剂）致癌（免疫抑制剂）致畸性（胎儿的乙内酰脲综合症）致畸性（胎儿的乙内酰脲综合症）第38页，讲稿共81张，创作于星期三39基于机制的基于机制的ADR分类分类 A A类类 (augmented):(augmented):扩大增强反应；毒性反应扩大增强反应；毒性反应 B B类类 (bugs):(bugs):促进微生物生长；二重感染促进微生物生长；二重感染 C C类类 (c
30、hemical):(chemical):化学刺激反应；静脉炎化学刺激反应；静脉炎 D D类类 (delivery):(delivery):给药反应；干粉吸入呛咳给药反应；干粉吸入呛咳 E E类类 (exit):(exit):撒药反应；撒药反应；F F类类 (familial):(familial):家族性反应；特异质反应家族性反应；特异质反应 G G类类 (genetotoxicity):(genetotoxicity):基因毒性反应；三致基因毒性反应；三致 H H类类 (hypersensitivity):(hypersensitivity):过敏反应；变态反应过敏反应；变态反应 U U类类
31、 (unclassified):(unclassified):未分类反应；机制不明未分类反应；机制不明第39页，讲稿共81张，创作于星期三40基于机制的基于机制的ADR分类分类A A类类 (augmented)(augmented)：即扩大的反应。即扩大的反应。是药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的药理是药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知。学和作用模式来预知。这些反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少时则可部这些反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少时则可部分或完全改善。分或完全改善。A A类反应是不良反应中最常见的类型，常由各种
32、药动学和药效类反应是不良反应中最常见的类型，常由各种药动学和药效学因素决定。学因素决定。第40页，讲稿共81张，创作于星期三41基于机制的基于机制的ADR分类分类B B类(bugs)(bugs)：即由促进某些微生物生长引起的不良反应。即由促进某些微生物生长引起的不良反应。该类反应在药理学上是可预测的，但与该类反应在药理学上是可预测的，但与A A类反应不同，因为其类反应不同，因为其直接的和主要的药理作用是针对微生物体而不是人体。直接的和主要的药理作用是针对微生物体而不是人体。如含糖药物引起的龋齿，抗生素引起的肠道内耐药菌群的如含糖药物引起的龋齿，抗生素引起的肠道内耐药菌群的过度生长，广谱抗生素引
33、起的鹅口齿，过度使用某种可产过度生长，广谱抗生素引起的鹅口齿，过度使用某种可产生耐药菌的药物而使之再次使用时无效。生耐药菌的药物而使之再次使用时无效。第41页，讲稿共81张，创作于星期三42基于机制的基于机制的ADR分类分类C C类类 (chemical)(chemical)：反应即化学的反应，与药物或赋形剂的化学性质有关。反应即化学的反应，与药物或赋形剂的化学性质有关。它们以化学刺激为基本形式，这就使得在使用某制剂时，大多它们以化学刺激为基本形式，这就使得在使用某制剂时，大多数病人会出现相似的反应。数病人会出现相似的反应。C C类反应的严重程度主要与起因药物的浓度有关，而不是剂量。类反应的严
34、重程度主要与起因药物的浓度有关，而不是剂量。此类典型的不良反应包括外渗物反应，静脉炎，药物或赋形剂刺此类典型的不良反应包括外渗物反应，静脉炎，药物或赋形剂刺激而致的注射部位疼痛，酸碱灼烧，接触性（激而致的注射部位疼痛，酸碱灼烧，接触性（“刺激物刺激物”）皮炎，）皮炎，以及局部刺激引起的胃肠粘膜损伤。以及局部刺激引起的胃肠粘膜损伤。第42页，讲稿共81张，创作于星期三43基于机制的基于机制的ADR分类分类D D类(delivery)(delivery)：是给药反应，是因药物特定的给药方式而引起的。是给药反应，是因药物特定的给药方式而引起的。不依赖于制剂成份的化学或药理性质，而是因剂型的物理性质不
35、依赖于制剂成份的化学或药理性质，而是因剂型的物理性质和（或）给药方式而发生。和（或）给药方式而发生。如果改变给药方式，不良反应即可停止发生。如果改变给药方式，不良反应即可停止发生。如植入药物周围的炎症或纤维化，注射液中微粒引起的血栓如植入药物周围的炎症或纤维化，注射液中微粒引起的血栓形成的血管栓塞，片剂停留在咽喉部，用干粉吸入剂后的咳形成的血管栓塞，片剂停留在咽喉部，用干粉吸入剂后的咳嗽，注射液经微生物污染引起的感染。嗽，注射液经微生物污染引起的感染。第43页，讲稿共81张，创作于星期三44基于机制的基于机制的ADR分类分类E E类(exit)(exit)：即撤药反应，是生理依赖的表现。即撤药
36、反应，是生理依赖的表现。只发生在停止给药或剂量突然减少后。只发生在停止给药或剂量突然减少后。该药再次使用时，可使症状得到改善，反应的可能性更多与该药再次使用时，可使症状得到改善，反应的可能性更多与给药时程而不是剂量有关。给药时程而不是剂量有关。一定程度上是药理学可预知的。一定程度上是药理学可预知的。常见的可引起撤药反应的药物有阿片类，苯二氮卓类，常见的可引起撤药反应的药物有阿片类，苯二氮卓类，三环类抗抑郁药，三环类抗抑郁药，B-B-阻滞剂，可乐定和尼古丁等。阻滞剂，可乐定和尼古丁等。第44页，讲稿共81张，创作于星期三45基于机制的基于机制的ADR分类分类F F类类 (familial)(fa
37、milial)：反应即家庭性反应，某些不良反应仅发生在那些由遗传因子反应即家庭性反应，某些不良反应仅发生在那些由遗传因子决定的代谢障碍的敏感个体中。决定的代谢障碍的敏感个体中。此类反应不可混淆于人体对某种药物代谢能力的正常差此类反应不可混淆于人体对某种药物代谢能力的正常差异而发生的反应，例如有异而发生的反应，例如有G6PDG6PD缺陷的病人，使用奎宁时可缺陷的病人，使用奎宁时可能会出现溶血，而其它个体即使奎宁用量很大也决不会发能会出现溶血，而其它个体即使奎宁用量很大也决不会发生。生。第45页，讲稿共81张，创作于星期三46基于机制的基于机制的ADR分类分类G G类类 (genetotoxcit
38、y)(genetotoxcity)：即基因毒性反应，许多药物能引起人类的基因损伤。即基因毒性反应，许多药物能引起人类的基因损伤。值得注意的是，有些是潜在的致癌物或遗传毒物，有值得注意的是，有些是潜在的致癌物或遗传毒物，有些（并非全部）致畸物在胎儿期即使遗传物质受损。些（并非全部）致畸物在胎儿期即使遗传物质受损。第46页，讲稿共81张，创作于星期三47基于机制的基于机制的ADR分类分类H类(hypersensitivity)：即过敏反应即过敏反应 类别很多，均涉及免疫应答的活化。类别很多，均涉及免疫应答的活化。药理学上不可预测的，也不是剂量相关的。药理学上不可预测的，也不是剂量相关的。减少剂量通
39、常不会改善症状，必须停药。减少剂量通常不会改善症状，必须停药。如过敏反应，过敏性皮疹，光变应性，急性血管性水肿，如过敏反应，过敏性皮疹，光变应性，急性血管性水肿，过敏性胆汁阻塞等。过敏性胆汁阻塞等。第47页，讲稿共81张，创作于星期三48基于机制的基于机制的ADR分类分类U U类类 (unclassified)：反应即未分类反应，为机理不明的反应反应即未分类反应，为机理不明的反应如药源性味觉障碍，辛伐他汀的肌肉不良反应；如药源性味觉障碍，辛伐他汀的肌肉不良反应；气体全麻药物的恶心呕吐。气体全麻药物的恶心呕吐。第48页，讲稿共81张，创作于星期三49 以机制为根据的不良反应分类系统，使人们能找到
40、共同的预以机制为根据的不良反应分类系统，使人们能找到共同的预防和治疗措施。防和治疗措施。任何分类方法的准确性和实用性都会受到对所涉及的机制任何分类方法的准确性和实用性都会受到对所涉及的机制的认识程度的限制。的认识程度的限制。随着知识的进步，分类方法将吸收新的信息，进行修正或淘随着知识的进步，分类方法将吸收新的信息，进行修正或淘汰汰。基于机制的基于机制的ADR分类分类第49页，讲稿共81张，创作于星期三50药源性疾病药源性疾病 药源性疾病（药源性疾病（Drug-induced disease）是指因药物不）是指因药物不良反应致使机体某（几）个器官或局部组织产生功良反应致使机体某（几）个器官或局部
41、组织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与体征。能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与体征。它不仅包括药物正常用法情况下所产生的不良反应，而且包括由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病。第50页，讲稿共81张，创作于星期三51ADR与药源性疾病的关系 特特 性性 ADR ADR 药源性疾病药源性疾病反应程度反应程度 可轻可重可轻可重 均较重均较重持续时间持续时间 可长可短可长可短 均较长均较长发生条件发生条件 正常剂量正常剂量/用法用法 正常正常/超量超量/误服误服/错用错用第51页，讲稿共81张，创作于星期三52ADE-ADR-DIDADEADRDIDSignal第52
42、页，讲稿共81张，创作于星期三53 定义定义：是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。：是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。目的目的:有利于尽早发现一些不良反应；有利于尽早发现一些不良反应；研究药物不良反应的因果关系和诱发因素；研究药物不良反应的因果关系和诱发因素；使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况并采取必要的使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况并采取必要的预防措施，以保障公众用药安全。预防措施，以保障公众用药安全。药品不良反应监测第53页，讲稿共81张，创作于星期三54ADR监测的必要性新药临床试验有局限性：新药临床试验有局限性：FIVE TOO:设计设
43、计 too simple too simple 范围范围 too narrow too narrow 人数人数 too smalltoo small 受试者-too middle-too middle 时间时间 too shorttoo short 第54页，讲稿共81张，创作于星期三553倍定律(The Rule of Three)假如某药物的假如某药物的ADEADE的发生率为的发生率为1/1001/100，则需观察300300例用药例用药者才能有者才能有95%95%的把握使该样本中包括1 1例发生例发生ADEADE的个体。的个体。If no ADEs occur in If no ADEs
44、 occur in N N patients the upper limit of the 95%patients the upper limit of the 95%confidence interval for the frequency of events is confidence interval for the frequency of events is approximately approximately 3/N3/N.1/100 -3001/1000 -30001/10000-30000第55页，讲稿共81张，创作于星期三56ADR监测的必要性 大部分药理作用大部分药理作用
45、大部分药理作用大部分药理作用 A A A A型不良反应型不良反应型不良反应型不良反应,部分部分部分部分B B B B型型型型ADRADRADRADR 个体药代动力学指标个体药代动力学指标个体药代动力学指标个体药代动力学指标 单纯适应症的药效单纯适应症的药效单纯适应症的药效单纯适应症的药效 人群使用人群使用人群使用人群使用 人群疗效人群疗效人群疗效人群疗效 生命质量生命质量生命质量生命质量 合并症合并症合并症合并症,并发症并发症并发症并发症 药物经济学药物经济学药物经济学药物经济学 新适应症新适应症新适应症新适应症 新新新新ADR,ADR,ADR,ADR,尤其尤其尤其尤其C C C C型型型型
46、合并用药合并用药合并用药合并用药 长期使用的效果及长期使用的效果及长期使用的效果及长期使用的效果及ADRADRADRADRWHAT?WHAT?第56页，讲稿共81张，创作于星期三57药品不良反应监测方法药品不良反应监测方法自发呈报系统(spontaneous reporting system,SRS)(spontaneous reporting system,SRS)处方事件监测处方事件监测(prescription-event monitoring,PEM)医院集中监测医院集中监测(hospital intensive monitoring system)(hospital intensiv
47、e monitoring system)药物流行病学研究(pharmacoepidemiology)第57页，讲稿共81张，创作于星期三58自发呈报系统自发呈报系统自发呈报：是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的ADR通过医药学文献杂志进行报道，或直接呈报给药品监管部门、生产经营企业等。自自发发呈呈报报是是上上市市后后ADR监监测测的的最最简简单单、最最常常用用的的方方式式。在在ADRADR监监测测中中占占有有极极其其重重要要的的位位置置，在在今今后后相当长的时期，仍将是相当长的时期，仍将是ADRADR监测的主要方式。监测的主要方式。第58页，讲稿共81张，创作于星期三59自发呈报系统自
48、发呈报系统 优点优点优点优点:监测范围广，参与人员多，不受时间、空间监测范围广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是的限制，是ADRADR的主要信息源和重要方法之一。自发的主要信息源和重要方法之一。自发呈报可以极早的发现潜在的呈报可以极早的发现潜在的ADRADR信号。对于罕见的ADRADR，自发呈报是唯一可行的方式，自发呈报是唯一可行的方式缺点缺点:漏报以及报告偏倚。缺少分母，所以无法计算发生率。第59页，讲稿共81张，创作于星期三60处方事件监测处方事件监测(PEM)PEMPEM最初是在反应停事件后，由英国统计学家最初是在反应停事件后，由英国统计学家David FinneyDavid Fin
49、ney于于19651965年首先提出，强调对药物不良事件年首先提出，强调对药物不良事件(ADE)(ADE)而非而非ADRADR的报的报道。道。操作过程：选定一种研究药物后，通过处方计价局识别出操作过程：选定一种研究药物后，通过处方计价局识别出开过此药的处方，由药物安全研究小组（开过此药的处方，由药物安全研究小组（DSRUDSRU）把这些处方）把这些处方资料贮存起来，如果在资料贮存起来，如果在ADRADR报告方面发现某种药物问题值得深报告方面发现某种药物问题值得深入调查时，就向开过该药处方的医生发出调查表（绿卡），入调查时，就向开过该药处方的医生发出调查表（绿卡），询问暴露于该药后病人的结果。询
50、问暴露于该药后病人的结果。第60页，讲稿共81张，创作于星期三61处方事件监测处方事件监测优点：优点：迅速从所有开过监测药物的医生处获得报告；迅速从所有开过监测药物的医生处获得报告；非干预性，对医生处方习惯、处方药物无任何影响；非干预性，对医生处方习惯、处方药物无任何影响；对所发生的对所发生的ADRADR高度敏感；高度敏感；基于人群资料，无外源性选择偏倚；基于人群资料，无外源性选择偏倚；可探测潜伏期较长的可探测潜伏期较长的ADRADR；相对于前瞻性队列研究费用较少；相对于前瞻性队列研究费用较少；在一定时期内药物暴露和在一定时期内药物暴露和ADRADR发生数较为可信。发生数较为可信。第61页，讲