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1、关于膜蛋白的研究进展第1页，讲稿共21张，创作于星期三膜蛋白-生物膜所含的蛋白叫膜蛋白，是生物膜所含的蛋白叫膜蛋白，是生物膜功能的主要承担者生物膜功能的主要承担者膜蛋白的分类膜蛋白的分类（与脂双层的位置关系）（与脂双层的位置关系）1.整合蛋白又称整合蛋白（整合蛋白又称整合蛋白（integralprotein)2.外周蛋白（外周蛋白（peripheralprotein)3.锚定蛋白锚定蛋白（lipid-anchoredprotein)第2页，讲稿共21张，创作于星期三膜蛋白具有的生理功能包括：膜蛋白具有的生理功能包括：1.1.选择性离子通道；选择性离子通道；2.2.进行能量的转换；进行能量的转换
2、；3.3.响应细胞膜一侧的信号，并将其传递到膜的另一侧；响应细胞膜一侧的信号，并将其传递到膜的另一侧；4.4.形成可溶性代谢物（葡萄糖和氨基酸）的跨膜转运形成可溶性代谢物（葡萄糖和氨基酸）的跨膜转运系统；系统；5.5.通过与细骨架中的非膜结合通过与细骨架中的非膜结合大分子以及胞外基质的相互作用大分子以及胞外基质的相互作用来调节细胞的形态结构。来调节细胞的形态结构。第3页，讲稿共21张，创作于星期三1 1、膜蛋白结构研究的进展、膜蛋白结构研究的进展 2 2、膜蛋白与能量转换的研究进展、膜蛋白与能量转换的研究进展 3 3、膜蛋白与物质运输的研究进、膜蛋白与物质运输的研究进 4 4、膜蛋白与信息跨膜
3、转导的研究进展、膜蛋白与信息跨膜转导的研究进展 5 5、膜蛋白与医学的关系、膜蛋白与医学的关系6 6、膜蛋白的技术、方法的研究进展、膜蛋白的技术、方法的研究进展第4页，讲稿共21张，创作于星期三整合蛋白占整合蛋白占膜蛋白的膜蛋白的70708080。它们部分或全部嵌入膜内，它们部分或全部嵌入膜内，有的则全部跨膜分布，如受有的则全部跨膜分布，如受体、通道、离子泵膜孔体、通道、离子泵膜孔（proeproe）、运载体）、运载体（transportertransporter）以及各种膜）以及各种膜酶等。酶等。第5页，讲稿共21张，创作于星期三要深入了解膜蛋白的功能必须解析它们的三维结构。要深入了解膜蛋白
4、的功能必须解析它们的三维结构。在整个真核细胞所包含的蛋白质中，据估计，在整个真核细胞所包含的蛋白质中，据估计，14131413为内在蛋白。人类基因组研究的初步结果为内在蛋白。人类基因组研究的初步结果表明，在全长约表明，在全长约3030亿碱基对中只有亿碱基对中只有30000400003000040000个个基因能编码并表达蛋白质，其中内在膜蛋白也差不基因能编码并表达蛋白质，其中内在膜蛋白也差不多占多占1413.1413.其他模式生物的基因组所表达的蛋白质其他模式生物的基因组所表达的蛋白质中，内在蛋白也占相似的比例。中，内在蛋白也占相似的比例。总之，内在膜蛋白三维结构的解析，总之，内在膜蛋白三维结
5、构的解析，无论对整个细胞重要功能的深入探索，无论对整个细胞重要功能的深入探索，还是从后基因组研究考虑都是十分重要的。还是从后基因组研究考虑都是十分重要的。第6页，讲稿共21张，创作于星期三此外，内在膜蛋白三维结构的解析也有很明显的的应用此外，内在膜蛋白三维结构的解析也有很明显的的应用前景，与医学的关系尤为密切。有人估计，前景，与医学的关系尤为密切。有人估计，50%50%的受体的受体和通道可能是药物的靶标。内在膜蛋白的异常与一些和通道可能是药物的靶标。内在膜蛋白的异常与一些遗传病遗传病【如囊性纤维变性受体如囊性纤维变性受体(cystic fibrosis)(cystic fibrosis)】癌癌
6、症甚至神经退行性疾病症甚至神经退行性疾病【如老年性痴呆（如老年性痴呆（Alzheimer Alzheimer diseasedisease）、铂金森病（）、铂金森病（Parkinsons diseaseParkinsons disease）】等等有关。有关。因此内在膜蛋白三维结构无疑对新药因此内在膜蛋白三维结构无疑对新药的发现、设计、筛选都有很大的作用。的发现、设计、筛选都有很大的作用。第7页，讲稿共21张，创作于星期三大肠杆菌大肠杆菌MsbA的三维结构的三维结构根据世界卫生组织的统计，全世界各种感染疾病约根据世界卫生组织的统计，全世界各种感染疾病约有有60%与多药耐受性的细菌有关，每年大量癌
7、症与多药耐受性的细菌有关，每年大量癌症患者的不治身亡也与肿瘤细胞的多要耐受性有关。患者的不治身亡也与肿瘤细胞的多要耐受性有关。导致多药耐受性的原因之一在于细胞质膜存在一导致多药耐受性的原因之一在于细胞质膜存在一种内在膜种内在膜蛋白蛋白ABC转运体，因此研究解析转运体，因此研究解析它的结构对于寻找开发新它的结构对于寻找开发新药显然很重要的。药显然很重要的。第8页，讲稿共21张，创作于星期三美国美国Chang与与Roth成功地从大肠杆菌中分离、纯成功地从大肠杆菌中分离、纯化一种具有多药耐受性的化一种具有多药耐受性的ABC载体转运体（载体转运体（ATP-bingdingcassettetranspo
8、rt）的同系物）的同系物MsbA。这种这种ABC蛋白转运体以二聚体形式存在。蛋白转运体以二聚体形式存在。第9页，讲稿共21张，创作于星期三我国的研究现状我国的研究现状总之，内在膜蛋白三维结构的解析虽然取得不少可喜的成绩。但总之，内在膜蛋白三维结构的解析虽然取得不少可喜的成绩。但总的来说仍未取得突破性进展，任道而重远。虽然探索性很强，总的来说仍未取得突破性进展，任道而重远。虽然探索性很强，难度很大，周期很长，但鉴于它的重要性，世界各国仍给予很大难度很大，周期很长，但鉴于它的重要性，世界各国仍给予很大的关注，从最近几年的发展情况来看，与英国、德国相比较，美的关注，从最近几年的发展情况来看，与英国、
9、德国相比较，美国和日本有后来居上的趋势。国和日本有后来居上的趋势。我国对生物膜三维结构的解析研究也艰难地开始起步我国对生物膜三维结构的解析研究也艰难地开始起步第10页，讲稿共21张，创作于星期三我国光合作用膜蛋白研究获重大成果我国光合作用膜蛋白研究获重大成果测定菠菜主要捕光测定菠菜主要捕光复合物晶体结构复合物晶体结构 光合作用由捕光系统和光反应系统共同完成光合作用由捕光系统和光反应系统共同完成,捕光复合物这种膜蛋捕光复合物这种膜蛋 白的三维结构是研究植物如何高效利用光能的结构基础。白的三维结构是研究植物如何高效利用光能的结构基础。LHC 是绿色植物中含量最丰富的主要是绿色植物中含量最丰富的主要
10、捕光复合物捕光复合物,它是由蛋白质分子、叶绿素它是由蛋白质分子、叶绿素分子、类胡萝分子、类胡萝 卜素分子和脂类分子组成卜素分子和脂类分子组成的一个复杂分子体系的一个复杂分子体系,被镶嵌在生物膜中被镶嵌在生物膜中,具有很强的疏水性具有很强的疏水性,难以分离和结晶。难以分离和结晶。第11页，讲稿共21张，创作于星期三膜蛋白与膜蛋白与信息跨膜信息跨膜转导的研究进展转导的研究进展信号转导受体都是膜固有蛋白，有一个或几个疏水跨信号转导受体都是膜固有蛋白，有一个或几个疏水跨膜序列。膜序列。信号转导受体的胞外区位于亲水环境下，单独表信号转导受体的胞外区位于亲水环境下，单独表达的胞外区比较容易结晶。信号转导受
11、体的胞外达的胞外区比较容易结晶。信号转导受体的胞外是受体与配基结合的部位，且一般保留着与配基是受体与配基结合的部位，且一般保留着与配基结合的性质，因此能提供结合的性质，因此能提供 大量的信息大量的信息。第12页，讲稿共21张，创作于星期三而质膜信号转导受体往往是药物作用的靶标，阐明受体的而质膜信号转导受体往往是药物作用的靶标，阐明受体的结构与功能不仅有重要的基础结构与功能不仅有重要的基础 研究意义，而且有重要的应研究意义，而且有重要的应用前景。用前景。随着对膜蛋白晶体结构解析能力的提高，更多的受体结构将被阐随着对膜蛋白晶体结构解析能力的提高，更多的受体结构将被阐明，而从膜的角度研究受体与膜脂的
12、相互作用、受体在膜上侧向明，而从膜的角度研究受体与膜脂的相互作用、受体在膜上侧向扩散的规律、受体在体外与脂质体的重组等研究也会越来越深入。扩散的规律、受体在体外与脂质体的重组等研究也会越来越深入。第13页，讲稿共21张，创作于星期三丙型肝炎病毒（丙型肝炎病毒（HCV）HCV属于黄病毒家族的一员，其基因组全长约属于黄病毒家族的一员，其基因组全长约9.4kb，编码，编码30103033个氨个氨基酸的多蛋白前体。基酸的多蛋白前体。E1糖蛋白是一个约糖蛋白是一个约3035kD的糖基化蛋白，的糖基化蛋白，含含N-糖基化位点糖基化位点56个，脱糖基后为个，脱糖基后为21kD。E2糖蛋白含糖基化位点约糖蛋白
13、含糖基化位点约11个，其糖蛋白的个，其糖蛋白的分子量为分子量为58kD70kD，在内源性糖基化酶，在内源性糖基化酶的作用下，得的作用下，得36kD40kD的脱糖基蛋白。的脱糖基蛋白。目前的研究表明，目前的研究表明，HCVE1、E2蛋白通过非共蛋白通过非共价键相连形成异源二聚体，代表了价键相连形成异源二聚体，代表了HCV包膜糖包膜糖蛋白的天然构象。蛋白的天然构象。第14页，讲稿共21张，创作于星期三HCV包膜糖蛋白的体液免疫包膜糖蛋白的体液免疫HCV外膜区外膜区B细胞表位。细胞表位。病毒的包膜蛋白对于宿主产生体液免疫反应很重要，因为宿主首病毒的包膜蛋白对于宿主产生体液免疫反应很重要，因为宿主首先
14、接触的是包膜蛋白，而且这些蛋白的表达水平较高；宿主的保先接触的是包膜蛋白，而且这些蛋白的表达水平较高；宿主的保护性免疫常依赖于针对病毒表面蛋白的抗体，该抗体能阻断病毒护性免疫常依赖于针对病毒表面蛋白的抗体，该抗体能阻断病毒与敏感细胞的结合，也可能通过加强细胞免疫清除病毒与敏感细胞的结合，也可能通过加强细胞免疫清除病毒因此，研究针对因此，研究针对HCV包膜蛋白的体液免疫具有重要意义。包膜蛋白的体液免疫具有重要意义。第15页，讲稿共21张，创作于星期三HCV感染后血清中病毒含量极低，同时目前缺乏有效感染后血清中病毒含量极低，同时目前缺乏有效的体外培养系统及合适的动物模型繁殖病毒，无法获得的体外培养
15、系统及合适的动物模型繁殖病毒，无法获得大量的天然病毒抗原大量的天然病毒抗原.目前只能通过合成肽或基因重组的方法，获得目前只能通过合成肽或基因重组的方法，获得HCV包膜蛋白抗原，用于研究包膜蛋白抗原，用于研究HCV感染者中针对感染者中针对HCV包包膜蛋白的免疫特征。膜蛋白的免疫特征。第16页，讲稿共21张，创作于星期三膜蛋白研究新技术膜蛋白研究新技术利伊诺大学(UniversityofIllinois)的生化学家StephenSligar研发出一项新的技术来解决研究细胞膜蛋白的难题。细胞膜蛋白之所以难研究是在于它们从细胞膜上纯化出来以后就无法行使其正常功能。为了解决这项难题，StephenSli
16、gar等人研发出一种脂质纳米圆盘来替代细胞膜上磷脂双层膜(phospholipidbilayer)，让被纯化出来的细胞膜蛋白能够与一般细胞膜蛋白一样行使其正常功能。这种纳米圆盘的结构就像一般细胞膜一样，由两层背对背的磷脂(phospholipid)所组成，为了使纳米圆盘表面保持平坦，其研究小组模仿制作日本寿司的方式，将其纯化出来的膜蛋白当做馅儿，将其磷脂当作海苔包装纸使磷脂紧密围绕在膜蛋白周围。第17页，讲稿共21张，创作于星期三由于纳米圆盘看起来酷似套在膜蛋白的戒指，为了展现戒指的光芒由于纳米圆盘看起来酷似套在膜蛋白的戒指，为了展现戒指的光芒也就是印证也就是印证嵌在里头的膜蛋白能够发挥正常功
17、能，嵌在里头的膜蛋白能够发挥正常功能，Sligar的研究生的研究生,AndrewLeitz,纯化出一纯化出一种治疗心脏病药物的目标膜蛋白种治疗心脏病药物的目标膜蛋白-2肾上腺素接受器肾上腺素接受器szlig;将其嵌入纳米圆将其嵌入纳米圆盘中，并观察其加入药物后膜蛋白变化。结果发现到药物与接受器结合后，使盘中，并观察其加入药物后膜蛋白变化。结果发现到药物与接受器结合后，使其构型发生改变，并且让细胞内重要的讯息传导物质其构型发生改变，并且让细胞内重要的讯息传导物质Gprotein释放出来，证实释放出来，证实嵌在纳米圆盘的膜蛋白能够行使其功能。嵌在纳米圆盘的膜蛋白能够行使其功能。威斯康辛大学化学系教
18、授威斯康辛大学化学系教授RobertHamers指出这项研指出这项研发成果可以帮助进一步探索细胞膜蛋白未知的领域，并发成果可以帮助进一步探索细胞膜蛋白未知的领域，并将细胞膜蛋白的研究推进原子层级，创造与将细胞膜蛋白的研究推进原子层级，创造与X光结晶绕光结晶绕射法结合的可能性，让细胞膜蛋白研究进入新的里程碑。射法结合的可能性，让细胞膜蛋白研究进入新的里程碑。第18页，讲稿共21张，创作于星期三科学家成功开发荧光光谱新技术科学家成功开发荧光光谱新技术 研究膜蛋白运动研究膜蛋白运动该项研究成果解决了在该领域存在的长期争论：一个钾离子的4个亚单元究竟是各自独立发挥作用还是协同发挥作用。膜蛋白的主要功能是控制细胞与其周边环境的离子交换离子通道类似于一台小型纳米机器或纳米阀门，如果这些微小阀门运转失灵，将引发人体肌肉、中枢神经系统和心脏等发生各种遗传疾病。第19页，讲稿共21张，创作于星期三与照相机的光圈原理相似，这些膜蛋白通过开启和关闭动作来控制细胞与其周边环境的离子交换运动，这种离子交换运动促成了沿着我们神经细胞的电信号的传输。这些细微阀门的尺寸大约是人眼瞳孔大小的百万分之一。加美科学家所采用的新技术可测量到单离子通道，并可研究离子通道内部不同部分之间如何进行信息沟通。第20页，讲稿共21张，创作于星期三感感谢谢大大家家观观看看第21页，讲稿共21张，创作于星期三