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1、关于肿瘤遗传学第1页，讲稿共48张，创作于星期三目的与要求目的与要求1掌握：掌握：肿瘤发生的遗传现象，遗传性肿瘤的特点，肿瘤发生的遗传现象，遗传性肿瘤的特点，常见遗传性肿瘤；肿瘤的遗传易感性因素；染色体常见遗传性肿瘤；肿瘤的遗传易感性因素；染色体异常与肿瘤。异常与肿瘤。2熟悉：熟悉：遗传性癌变综合征，染色体脆性部位与肿瘤；遗传性癌变综合征，染色体脆性部位与肿瘤；肿瘤发生的遗传学说。肿瘤发生的遗传学说。第2页，讲稿共48张，创作于星期三v指指生生长长失失去去正正常常调调控控而而无无限限自自主主增增生生的的细细胞胞群群。体细胞遗传物质的突变是肿瘤形成的体细胞遗传物质的突变是肿瘤形成的直接原因。直接
2、原因。v肿肿瘤瘤细细胞胞是是一一个个累累积积了了不不同同基基因因突突变变的的体体细细胞，故肿瘤属于胞，故肿瘤属于体细胞遗传病体细胞遗传病。肿肿 瘤瘤(Tumor)第3页，讲稿共48张，创作于星期三（一）癌家族（一）癌家族(cancer family)（二）家族性癌（二）家族性癌(familial carcinoma)一、癌家族与家族性癌一、癌家族与家族性癌第一节第一节 肿瘤的遗传现象肿瘤的遗传现象第4页，讲稿共48张，创作于星期三（一）癌家族（一）癌家族（cancer family）在在一一个个家家系系中中恶恶性性肿肿瘤瘤发发病病率率高高且且发发病病年年龄龄较较低的现象。低的现象。特特 点：点
3、：腺癌；腺癌；多为多发性、原发性恶性肿瘤；多为多发性、原发性恶性肿瘤；发病年龄较早；发病年龄较早；按按ADAD方式进行。方式进行。第5页，讲稿共48张，创作于星期三第6页，讲稿共48张，创作于星期三（二）家族性癌（二）家族性癌（familail carcinoma）指一个家族中多个成员患指一个家族中多个成员患同种肿瘤同种肿瘤。特特 点：点：一般为较常见肿瘤；一般为较常见肿瘤；患者一级亲属发病率高于一般人群患者一级亲属发病率高于一般人群 34倍；倍；同卵双生发病一致率高；同卵双生发病一致率高；遗传方式不明了。遗传方式不明了。第7页，讲稿共48张，创作于星期三（一）遗传性肿瘤（一）遗传性肿瘤（he
4、reditary tumors）一一些些恶恶性性肿肿瘤瘤是是由由单单个个基基因因的的突突变变引引起起，常常以以孟孟德德尔尔式式遗遗传传方方式式传传递递，称称为为遗遗传传性肿瘤性肿瘤。1、视网膜母细胞瘤、视网膜母细胞瘤2、肾母细胞瘤、肾母细胞瘤 3、神经母细胞瘤、神经母细胞瘤二、二、遗传性肿瘤与遗传性肿瘤综合征遗传性肿瘤与遗传性肿瘤综合征 第8页，讲稿共48张，创作于星期三v罕见（罕见（1/21 0001/10 000），），ADvCats eye1、视网膜母细胞瘤、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)Cats eyeClinical manifestationClinical
5、manifestation第9页，讲稿共48张，创作于星期三 1 21 2345123 45 1 21 234123遗传型家系遗传型家系散发型病例散发型病例双侧发病双侧发病 AD 1.5岁前岁前遗传型遗传型单侧发病单侧发病 非非AD 2岁后岁后非遗传型非遗传型发病部位发病部位 方方 式式发病年龄发病年龄类类 型型第10页，讲稿共48张，创作于星期三视网膜母细胞瘤致病基因：致病基因：Rb（抑癌基因）（抑癌基因）基因定位：基因定位：13q14.1-q14.2Rb基因突变：基因突变：RBRB RBrb rbrb第11页，讲稿共48张，创作于星期三第12页，讲稿共48张，创作于星期三vKnudson(
6、1971)二次突变理论二次突变理论 P144（two mutation theory)第13页，讲稿共48张，创作于星期三第14页，讲稿共48张，创作于星期三2、肾母细胞瘤（、肾母细胞瘤（WT）致病基因：致病基因：11p13 Wilms瘤基因（瘤基因（WT）：患者肿瘤有）：患者肿瘤有WT基因的纯合缺失，符合二次突变论。基因的纯合缺失，符合二次突变论。第15页，讲稿共48张，创作于星期三3、神经母细胞瘤（、神经母细胞瘤（NB）致病基因：致病基因：1p36.2-p36.1 该基因第一次突变可干扰神经嵴的正常该基因第一次突变可干扰神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发发育，第二次突变才导致恶
7、性肿瘤的发生生。第16页，讲稿共48张，创作于星期三（二）遗传性肿瘤综合症（二）遗传性肿瘤综合症 （hereditary tumor syndrome）有些以有些以ADAD遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，可认为遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，可认为是遗传病的晚期表现，称为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿瘤综合症遗传性肿瘤综合症，也称为也称为遗传性癌前病变遗传性癌前病变。不同于遗传性肿瘤之处：不同于遗传性肿瘤之处：肿瘤只是综合症的一部肿瘤只是综合症的一部分分。第17页，讲稿共48张，创作于星期三1、家族性腺瘤性息肉病（、家族性腺瘤性息肉病（FAP）AD，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向；，具有家
8、族性、遗传性、多发性和早发倾向；APC基因定位：基因定位：5q21-q22 FPC患者的致病基因实质上是有缺陷的患者的致病基因实质上是有缺陷的APC基因。基因。Normal colon epitheliumNormal colon epitheliumPolyposis in FAP Polyposis in FAP 第18页，讲稿共48张，创作于星期三第二节第二节 肿瘤的遗传易感性肿瘤的遗传易感性药物代谢酶系的遗传多态性决定了个体对环境中的致药物代谢酶系的遗传多态性决定了个体对环境中的致变剂、化学致癌剂的不同反应方式，而决定个体的肿变剂、化学致癌剂的不同反应方式，而决定个体的肿瘤易感性。瘤易
9、感性。吸烟与肺癌的关系：芳烃羟化酶（吸烟与肺癌的关系：芳烃羟化酶（AHHAHH）（二）免疫缺陷与肿瘤（二）免疫缺陷与肿瘤（一）酶活性差异与肿瘤（一）酶活性差异与肿瘤免疫缺陷免疫缺陷 肿瘤肿瘤第19页，讲稿共48张，创作于星期三（三）染色体不稳定性综合征与肿瘤（三）染色体不稳定性综合征与肿瘤 一些以体细胞一些以体细胞染色体断裂染色体断裂为主要特征的综合为主要特征的综合征，多具有征，多具有AD、AR或或XR遗传方式，统称为遗传方式，统称为染色染色体不稳定综合征体不稳定综合征，它们具有不同程度的易，它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向患肿瘤的倾向。第20页，讲稿共48张，创作于星期三 染色体不稳定性综合
10、征染色体不稳定性综合征共济失调性毛细血管扩张症共济失调性毛细血管扩张症1Bloom综合征综合征2 Fanconi贫血贫血 3 着色性干皮病着色性干皮病 4第21页，讲稿共48张，创作于星期三|临床特征临床特征身材矮小，发育迟缓身材矮小，发育迟缓免疫功能缺陷免疫功能缺陷日光敏感性面部红斑日光敏感性面部红斑轻度颜面畸形轻度颜面畸形30岁前多发肿瘤和白血病岁前多发肿瘤和白血病1、Bloom综合征综合征（Blooms syndrome,BS）|BLM基因定位：基因定位：15q26.1第22页，讲稿共48张，创作于星期三v细胞遗传学改变细胞遗传学改变1：染色体易断裂并易形成结构畸变；常出现四射体结构染色
11、体易断裂并易形成结构畸变；常出现四射体结构。第23页，讲稿共48张，创作于星期三v细胞遗传学改变细胞遗传学改变2：姐妹染色单体交换率（姐妹染色单体交换率（SCE）增高）增高 BrdU（5溴脱氧尿苷）溴脱氧尿苷）第24页，讲稿共48张，创作于星期三v细胞遗传学改变细胞遗传学改变3：断裂性突变可发生在编码序列及非编码序列之间断裂性突变可发生在编码序列及非编码序列之间v细胞遗传学改变细胞遗传学改变4：颊粘膜细胞在分裂间期可见多个颊粘膜细胞在分裂间期可见多个微核微核结构。结构。第25页，讲稿共48张，创作于星期三2、Fanconi贫血贫血（fanconis anemia,FA）ARAR儿童期的骨髓疾病
12、儿童期的骨髓疾病特特 点：点：-进行性全血细胞减少；进行性全血细胞减少；-生长发育迟缓；生长发育迟缓；-贫血、易疲乏、易出血和感染等；贫血、易疲乏、易出血和感染等；-肿瘤发病率高肿瘤发病率高（易患白血病）。（易患白血病）。第26页，讲稿共48张，创作于星期三染色体自发断裂率增高。染色体自发断裂率增高。培培养养细细胞胞对对丝丝裂裂霉霉素素C的的敏感性增加。敏感性增加。遗传异质性：遗传异质性：FAA基因定位：基因定位：16q24.3 FAC基因定位：基因定位：9p13 Fanconi贫血贫血第27页，讲稿共48张，创作于星期三3 3、共济失调性毛细血管扩张症、共济失调性毛细血管扩张症 （ataxi
13、a telangiectasia,AT）ARAR临临床床特特征征：小小脑脑共共济济失失调调，眼眼毛毛细细血血管管扩扩张张，各各种种免免疫疫缺缺陷及肿瘤易感性高，常死于感染性疾病。陷及肿瘤易感性高，常死于感染性疾病。染色体不稳定性增加，细胞中有较多的染色体断裂染色体不稳定性增加，细胞中有较多的染色体断裂。致病基因（致病基因（ATAT）：）：11q2211q22第28页，讲稿共48张，创作于星期三4、着色性干皮病、着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP）皮肤对紫外线敏感；皮肤对紫外线敏感；异常皮肤色素沉着；异常皮肤色素沉着；早发性皮肤癌。早发性皮肤癌。第29页，讲稿共48张
14、，创作于星期三l 遗传性核酸内切酶遗传性核酸内切酶缺乏，切除修复缺陷。缺乏，切除修复缺陷。第30页，讲稿共48张，创作于星期三第三节第三节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 染色体异常既是细胞癌变的染色体异常既是细胞癌变的原因原因，也，也是细胞癌变的是细胞癌变的结果结果。第31页，讲稿共48张，创作于星期三一、肿瘤细胞的染色体畸变一、肿瘤细胞的染色体畸变第32页，讲稿共48张，创作于星期三（一）染色体的数目畸变（一）染色体的数目畸变 特特 点：点：（1）实体瘤实体瘤：二倍体到四倍体之间。：二倍体到四倍体之间。（2）癌性积水癌性积水：数目波动幅度较大。：数目波动幅度较大。注意：注意：数目改变与肿
15、瘤恶性程度不成正比。数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。在某些肿瘤中，如果某些细胞系生长占优势在某些肿瘤中，如果某些细胞系生长占优势或细胞百分比占多数，此细胞系就称为该肿瘤的或细胞百分比占多数，此细胞系就称为该肿瘤的干干系（系（stem line），），干系的染色体数目称为干系的染色体数目称为众数众数（modal number）；细胞生长处于劣势的其他核型的；细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系称为细胞系称为旁系（旁系（side line）。第33页，讲稿共48张，创作于星期三（二）染色体结构异常（二）染色体结构异常第34页，讲稿共48张，创作于星期三如如果果一一种种异异常常的的染染色色体体较较多多
16、地地出出现现在在某某种种肿肿瘤瘤的的细细胞胞内内，就就称称为为这这种种肿肿 瘤瘤 标标 记记 染染 色色 体体 (marker chromosome)。非特异性标记染色体非特异性标记染色体特异性标记染色体特异性标记染色体（二）染色体结构异常（二）染色体结构异常第35页，讲稿共48张，创作于星期三特特异异性性标标记记染染色色体体：在在某某种种肿肿瘤瘤或或某某类类肿肿瘤瘤中中恒恒定定出出现现，具具有有特特定定形形态态的的结结构构异异常常染染色色体体。对对该该肿瘤具有代表性肿瘤具有代表性。（1）慢粒白血病（）慢粒白血病（CML）的）的Ph染色体染色体 （2）Burkitt 淋巴瘤的淋巴瘤的14q染色
17、体染色体（二）染色体结构异常（二）染色体结构异常第36页，讲稿共48张，创作于星期三marker chromosome（1）Ph染色体染色体1960年，年，Nowell and Hungerford CML第37页，讲稿共48张，创作于星期三Ot（9;22）（）（22pter22q11:9q349qter）（1）Ph染色体染色体第38页，讲稿共48张，创作于星期三意意 义：义：诊断依据诊断依据 鉴别诊断依据鉴别诊断依据 早期诊断依据早期诊断依据预后判断依据预后判断依据（1）Ph染色体染色体第39页，讲稿共48张，创作于星期三慢粒白血病发病原因慢粒白血病发病原因Ph染色体：染色体：9q34上原癌
18、基因上原癌基因abl+22q11上上bcr基因基因 融合基因融合基因bcr/abl酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶活性细胞恶性增殖细胞恶性增殖第40页，讲稿共48张，创作于星期三（2）14q染色体染色体t(8;14)(q24;q32)u 见于见于90的的Burkitt淋巴瘤。淋巴瘤。第41页，讲稿共48张，创作于星期三（2）14q染色体染色体第42页，讲稿共48张，创作于星期三肿瘤中的染色体变化肿瘤中的染色体变化易位易位缺失缺失原发性原发性 非随机非随机继发性继发性 随机随机第43页，讲稿共48张，创作于星期三第五节第五节 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说单克隆起源假说单克隆起源假说1二次突变学说
19、二次突变学说2多步骤损伤学说多步骤损伤学说3第44页，讲稿共48张，创作于星期三一、单克隆起源假说一、单克隆起源假说(monoclonal origin hypothesis)肿瘤起源于单个细胞（肿瘤起源于单个细胞（单克隆单克隆）。）。瘤细胞群体经常处于选择和变异之中。瘤细胞群体经常处于选择和变异之中。瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成占主导瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成占主导地位的细胞群体地位的细胞群体-干系干系，即该肿瘤具有，即该肿瘤具有最最常见核型常见核型的细胞群体，肿瘤的生长主要是的细胞群体，肿瘤的生长主要是干系增殖的结果。干系增殖的结果。第45页，讲稿共48张，创作于星期三三
20、、多步骤损伤学说三、多步骤损伤学说(multistep lesion theory)大多数肿瘤的发生大多数肿瘤的发生与与癌基因的活化和癌基因的活化和（或）抑制基因的失活（或）抑制基因的失活有关，肿瘤细胞有关，肿瘤细胞表型的最终形成是这些被激活或失活的相关基表型的最终形成是这些被激活或失活的相关基因共同作用的结果。因共同作用的结果。第46页，讲稿共48张，创作于星期三 本章节重点本章节重点v肿瘤发生的遗传现象肿瘤发生的遗传现象;v遗传性肿瘤的特点，常见遗传性肿瘤；遗传性肿瘤的特点，常见遗传性肿瘤；v肿瘤的遗传易感性因素；肿瘤的遗传易感性因素；v染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 第47页，讲稿共48张，创作于星期三感感谢谢大大家家观观看看第48页，讲稿共48张，创作于星期三