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1、关于肿瘤靶向治疗关于肿瘤靶向治疗第1页，讲稿共84张，创作于星期三2什么是靶向治疗？什么是靶向治疗？l目前没有公认的定义目前没有公认的定义l广义的靶向治疗：以肿瘤本身为靶的治疗，包广义的靶向治疗：以肿瘤本身为靶的治疗，包括器官组织靶向、细胞靶向和分子靶向括器官组织靶向、细胞靶向和分子靶向l肿瘤分子靶向治疗：利用肿瘤组织或细胞所具肿瘤分子靶向治疗：利用肿瘤组织或细胞所具有的有的特异性特异性(或相对特异的或相对特异的)结构分子作为靶点，结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法体等达到直接治疗或导向治疗
2、目的的一类疗法第2页，讲稿共84张，创作于星期三3传统化疗的缺点传统化疗的缺点l对肿瘤细胞的非特异性杀伤对肿瘤细胞的非特异性杀伤l肿瘤细胞的耐药肿瘤细胞的耐药l疗效提高不明显疗效提高不明显l对某些类型肿瘤的治疗力不从心对某些类型肿瘤的治疗力不从心l毒副反应明显毒副反应明显第3页，讲稿共84张，创作于星期三4靶向药物的优点靶向药物的优点l对肿瘤细胞的选择性杀伤作用对肿瘤细胞的选择性杀伤作用l具有更高的疗效具有更高的疗效l对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对肿瘤相关分子靶点的特异性作用l对耐药性细胞的杀伤作用对耐药性细胞的杀伤作用第4页，讲稿共84张，创作于星期三5靶向药物与化疗药物的协同作用靶向药物
3、与化疗药物的协同作用l以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞特异靶点的肿瘤细胞l杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞l清除微小残留病灶清除微小残留病灶第5页，讲稿共84张，创作于星期三6癌症发生癌症发生第6页，讲稿共84张，创作于星期三肿瘤治疗的可能靶点肿瘤治疗的可能靶点细胞信号细胞信号靶点靶点 细胞表面受体：细胞表面受体：EerB-R家族，家族，c-kit,胰岛素样生长因子受体（胰岛素样生长因子受体（IGF），整合素），整合素 细胞内因子细胞内因子：Ras,Raf,MAP激酶，激酶，PI3激酶，蛋白激酶激酶，蛋白激酶
4、C，STAT，ALK，粘附蛋白（粘附蛋白（FAK），），JNK激酶激酶 核转移蛋白因子：激素样受体如雌激素、雄激素受体，核转移蛋白因子：激素样受体如雌激素、雄激素受体，C/N-myc;NF-B;Bcl-2;p53细胞周期细胞周期靶点：细胞周期素靶点：细胞周期素TKI，细胞周期素，细胞周期素凋亡凋亡靶点：靶点：Bcl-2,NF-B,p53,TRAIL,Fas诱导分化诱导分化靶点：靶点：维甲酸，维甲酸，维生素维生素D核激素受体核激素受体肿瘤肿瘤新生血管新生血管靶点靶点：VEGFR，基质金属蛋白酶，基质金属蛋白酶，内皮素整合因子内皮素整合因子 VB3,新生血管抑制物，血管抑制素、内皮抑制素）新生血管
5、抑制物，血管抑制素、内皮抑制素）转移转移靶点：靶点：基质金属蛋白酶，化学因子受体基质金属蛋白酶，化学因子受体细胞表面抗原细胞表面抗原靶点：靶点：CD20，CDE22，PSMA，CD52，MUC1，CD56，C242其它其它潜在的重要靶点：法尼基酶，蛋白酶潜在的重要靶点：法尼基酶，蛋白酶20S，端粒酶，端粒酶，DNA甲基化酶，甲基化酶，热休克蛋白热休克蛋白Hsp-90第7页，讲稿共84张，创作于星期三8分子靶向治疗药物分类分子靶向治疗药物分类l按照按照分子量大小分子量大小分类分类 1)小分子化合物：如易瑞沙等小分子化合物：如易瑞沙等 2)大分子药物：如单克隆抗体大分子药物：如单克隆抗体l根据根据
6、作用机制作用机制分类：分类：1)单克隆抗体：如美罗华单克隆抗体：如美罗华 2)酪氨酸激酶抑制剂：如特罗凯酪氨酸激酶抑制剂：如特罗凯 3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗血管生成抑制剂：如贝伐单抗 4)细胞分化诱导剂：如维甲酸细胞分化诱导剂：如维甲酸 5)其它：如其它：如131I，蛋白酶体抑制剂，蛋白酶体抑制剂第8页，讲稿共84张，创作于星期三9第9页，讲稿共84张，创作于星期三10单克隆抗体单克隆抗体第10页，讲稿共84张，创作于星期三11单克隆抗体的分类第11页，讲稿共84张，创作于星期三12单克隆抗体抗肿瘤机制单克隆抗体抗肿瘤机制（如下图）（如下图）第12页，讲稿共84张，创作于星期三13第13
7、页，讲稿共84张，创作于星期三14增强单克隆抗体抗肿瘤作用增强单克隆抗体抗肿瘤作用（如下图）（如下图）第14页，讲稿共84张，创作于星期三15第15页，讲稿共84张，创作于星期三16常见单克隆抗体常见单克隆抗体l美罗华：美罗华：CD20l赫赛汀：赫赛汀：Her2l贝伐单抗：贝伐单抗：VEGFl爱必妥：爱必妥：EGFR第16页，讲稿共84张，创作于星期三17美罗华抗美罗华抗CD20单克隆抗体单克隆抗体可与可与CD20特异结特异结合的鼠源可变区合的鼠源可变区人源人源恒定区恒定区人源人源IgG1的的Fc片断片断第17页，讲稿共84张，创作于星期三18美罗华的作用机制美罗华的作用机制lADCC激活细胞
8、毒激活细胞毒T细胞，引起细胞，引起T细胞细胞释放穿孔素，或通过释放穿孔素，或通过Fas途径传导死亡信途径传导死亡信号引起细胞死亡号引起细胞死亡lCDC抗体抗体IgG的的Fc片断可以通过经典片断可以通过经典途径激活补体，在细胞表面形成孔道，途径激活补体，在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡导致细胞死亡l与具有与具有Fc受体的巨噬细胞结合，引起吞受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用噬或调亡作用第18页，讲稿共84张，创作于星期三19美罗华美罗华l抗抗CD20的嵌合抗体，的嵌合抗体，FAD批准的第一个肿瘤批准的第一个肿瘤治疗的单克隆抗体；治疗的单克隆抗体；l用于下列疾病：用于下列疾病：1)CD20阳性
9、阳性DLBCL 2)CD20阳性滤泡性阳性滤泡性NHLl375mg/m2,与标准与标准CHOP或者或者CVP联合，联合，8周周期期lDLBCL联用联用CHOP方案方案3年无复发生存率年无复发生存率53%，单用，单用CHOP为为46%第19页，讲稿共84张，创作于星期三20泽娃灵（泽娃灵（Zevalin）l学名：学名：Ibritumomabl2002年年2月月FDA批准上市批准上市l钇钇90（90Y）同位素标记的鼠源性抗）同位素标记的鼠源性抗CD20抗体抗体l靶点：靶点：CD20抗原抗原第20页，讲稿共84张，创作于星期三21Zevalin抗抗CD20与与Y-90偶联物偶联物lY-90具有放射作
10、用具有放射作用 释放释放 射线射线 作用距离作用距离5mm 半衰期半衰期64.1小时小时l主要引起循环主要引起循环B细胞的减少细胞的减少 4周时外周血淋巴细胞中位数为周时外周血淋巴细胞中位数为0 12周时开始恢复周时开始恢复 9个月的时候恢复到正常个月的时候恢复到正常 IgG、IgA在治疗期间正常，在治疗期间正常，IgM下降，至下降，至6个月时恢复个月时恢复 第21页，讲稿共84张，创作于星期三22Rituximab和和Zevalin疗效比较的疗效比较的期临床研究期临床研究Rituximab Zevalin P值值ORRCR有效持续时间有效持续时间（月）（月）561611.5803010.90
11、.0020.04NSDWitzig et al.BLOOD 97(suppl):abstr2591,2000有效病例143例第22页，讲稿共84张，创作于星期三23Bexxar（百克沙）（百克沙）l学名：学名：Tositumaomabl2003年年FDA批准上市批准上市lI131标记的抗标记的抗CD20鼠源单抗鼠源单抗 l靶点：靶点：CD20抗原抗原l适应症：小囊性适应症：小囊性NHL化疗复发或难治的化疗复发或难治的患者患者第23页，讲稿共84张，创作于星期三24美罗塔（美罗塔（Mylotarg）l学名：学名：Gemtuzumabl2000年年5月月FDA批准上市批准上市l人源化抗体，化疗药物
12、卡奇霉素以人源化抗体，化疗药物卡奇霉素以Gemtuzumab为载体为载体l靶点：靶点：CD33抗原抗原l适应症：适应症：CD33阳性阳性AML，骨髓增生异常，骨髓增生异常综合症综合症第24页，讲稿共84张，创作于星期三25坎帕斯（坎帕斯（Campath）l学名：学名：Alemtuzumabl2001年年5月月FDA批准上市批准上市l人源性抗人源性抗CD52的单克隆抗体的单克隆抗体l靶点：靶点：CD52抗原抗原l适应症：适应症：B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞慢性淋巴细胞白血病第25页，讲稿共84张，创作于星期三26赫赛汀赫赛汀l肿瘤细胞膜肿瘤细胞膜HER2分子受体分子受体l应用于应用于Her2过表
13、达过表达的转移性乳腺癌的转移性乳腺癌l440mg/瓶，初次负荷量瓶，初次负荷量4mg/kg，90分钟内静脉分钟内静脉输入，维持剂量为输入，维持剂量为2mg/kg。l一线单药治疗一线单药治疗IHC 3病人的有效率达病人的有效率达35，有效者的中位疾病进展时间为有效者的中位疾病进展时间为18.1个月，中位个月，中位生存期达生存期达24.4个月。个月。l与紫杉醇与紫杉醇 或者多西紫杉醇联用，或者多西紫杉醇联用，有效率较单用有效率较单用化疗提高将近化疗提高将近1倍倍第26页，讲稿共84张，创作于星期三27Panitumumab（帕尼单抗）（帕尼单抗）l作用于表皮生长因子受体（作用于表皮生长因子受体（E
14、GFR），完），完全人源化单克隆抗体全人源化单克隆抗体 l治疗化疗失败后转移性结直肠癌患者治疗化疗失败后转移性结直肠癌患者第27页，讲稿共84张，创作于星期三28西妥昔单抗西妥昔单抗（爱必妥（爱必妥）l人表皮生长因子受体人表皮生长因子受体EGFR l与伊立替康联合用于伊立替康治疗失败与伊立替康联合用于伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌的转移性结直肠癌 l100mg/50ml/支支，首剂，首剂400mg/m2,以后每以后每周周250 mg/m2,静脉输注静脉输注 l一线治疗有效率一线治疗有效率46.9%(对照对照38.7%)，二，二线线16.4%（对照（对照4.2%)，三线，三线6.6%(安慰安慰
15、剂剂 0)第28页，讲稿共84张，创作于星期三29CRYSTAL 研究研究:研究设计研究设计分层因素分层因素:种族ECOG PS患者群：患者群：随即分组的患者 n=1217安全性评价人群 n=1202ITT 人群:n=1198 FOLFIRI伊立替康(180mg/m2)+5-FU400mg/m2bolus+2400mg/m2as46-hrcontinuousinfusion)+FAevery2weeks 西妥昔单抗西妥昔单抗+FOLFIRI西妥昔单抗IV400mg/m2d1,then250mg/m2weekly+伊立替康(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/
16、m2as46-hrcontinuousinfusion)+FAevery2weeks随随机机EGFR 表达的表达的 mCRC 2007.ASCO annual meeting.Abstract No.4000第29页，讲稿共84张，创作于星期三30CRYSTAL 研究研究:独立评估的有效率独立评估的有效率p-value*=0.0038FOLFIRI%Cetuximab+FOLFIRI%CRPRSDPD 0.338.446.7 9.0 0.546.437.4 8.8ORR95%CI38.734.8-42.846.942.9-51.0DCR*85.584.3*Cochran-Mantel-Haen
17、szel(CMH)test *DCR:疾病控制率疾病控制率2007.ASCO annual meeting.Abstract No.4000第30页，讲稿共84张，创作于星期三CRYSTAL 研究研究:PFS Progression-free survival time(months)PFS estimate1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820HR=0.851;95%CI=0.726-0.998Stratified log-rank p-value=0.04798.9 mo8.0 moFOLFIRI,n=599Cetuximab+
18、FOLFIRI,n=5991-year PFS rate23%vs 34%Subjects at riskFOLFIRI alone 599492402293178833516741Cetuximab+FOLFIRI599499392298196103582912512007.ASCO annual meeting.Abstract No.4000第31页，讲稿共84张，创作于星期三32CRYSTAL 研究亚组分析研究亚组分析:仅有肝转移者的仅有肝转移者的PFSProgression-free survival time(months)02468101214161820PFS estimate
19、0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Cetuximab+FOLFIRI,n=122FOLFIRI,n=134HR=0.637;95%CI=0.432-0.941Stratified log-rank p-value=0.0239.2 mo11.4 moSubjects at riskFOLFIRI alone1341159368361863741Cetuximab+FOLFIRI122100847451261562112007.ASCO annual meeting.Abstract No.4000第32页，讲稿共84张，创作于星期三33CRYSTAL 研究亚组分
20、析研究亚组分析:西妥昔单抗组根据皮肤反应分级的西妥昔单抗组根据皮肤反应分级的PFS皮肤反应皮肤反应 grade 0 or 1,n=244*未观察到未观察到4级皮肤反应级皮肤反应0.02.55.07.510.012.515.017.520.0Progression-free survival time(months)1.000.750.500.250.00PFS estimate皮肤反应皮肤反应 grade 2,n=243皮肤反应皮肤反应 grade 3*,n=11211.3 mo5.4 mo9.4 mo2007.ASCO annual meeting.Abstract No.4000第33页，
21、讲稿共84张，创作于星期三34NCIC CTG CO.17EGFR EGFR 检测检测检测检测(IHC(IHC )*Cetuximab 400 mg/m*Cetuximab 400 mg/m2 2 IV week 1 then 250 mg/m IV week 1 then 250 mg/m2 2 IV weekly IV weekly 疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展 或或或或毒性不可耐受毒性不可耐受毒性不可耐受毒性不可耐受分层分层分层分层:中心中心中心中心 ECOG PS(0 or 1 ECOG PS(0 or 1 vs.vs.2)2)REGISTER随随机机分分组组1:11:1Cetux
22、imab*+BSCBSC alone所有推荐的治疗均失败或不能耐受所有推荐的治疗均失败或不能耐受所有推荐的治疗均失败或不能耐受所有推荐的治疗均失败或不能耐受 Abstract#4002 2007 ASCO annual meeting第34页，讲稿共84张，创作于星期三35CETUXIMAB+BSCCENSOREDBSCCENSOREDSUBJECTSATRISKCET+BSC2872171367837144000BSC285197854426128210Proportion AliveProportion Alive0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MONTH
23、S0369121518212427NCIC CTG CO.17:总生存总生存(OS)HR 0.77HR 0.77(95%CI=0.64 0.92)(95%CI=0.64 0.92)Stratified log rankStratified log rank p-value=0.0046 p-value=0.0046研究组研究组研究组研究组中位生存期中位生存期中位生存期中位生存期 (months)(months)95%CI95%CICetuximab+BSCCetuximab+BSC6.16.15.4 6.75.4 6.7BSC aloneBSC alone4.64.64.2 4.94.2 4.
24、9 Abstract#4002 2007 ASCO annual meeting第35页，讲稿共84张，创作于星期三36NCIC CTG CO.17研究研究:PFS CETUXIMAB+BSCCETUXIMAB+BSCCENSOREDCENSOREDBSCBSCCENSOREDCENSOREDProportion Progression-FreeProportion Progression-Free0.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.0MONTHSMONTHS0 03 36 69 912121515
25、HR 0.68HR 0.68(95%CI=0.57 0.80)(95%CI=0.57 0.80)Stratified log rankStratified log rank p-value 0.0001 p-value 0.0001研究组研究组研究组研究组中位中位中位中位PFS PFS(months)(months)95%CI95%CICetuximab+BSCCetuximab+BSC1.91.91.8 2.11.8 2.1BSC aloneBSC alone1.81.81.8 1.91.8 1.9 Abstract#4002 2007 ASCO annual meeting第36页，讲稿共
26、84张，创作于星期三38西妥昔单抗西妥昔单抗（爱必妥（爱必妥）l头颈部鳞癌头颈部鳞癌BONNER研究（研究（III期）期）：西妥昔单西妥昔单抗联合放疗抗联合放疗用于局部晚期头颈部鳞癌的中位局用于局部晚期头颈部鳞癌的中位局部控制时间和中位生存期（部控制时间和中位生存期（24.4个月和个月和49.0个月）均显著高个月）均显著高于单纯放疗（于单纯放疗（14.9个月和个月和29.3个月）；个月）；第38页，讲稿共84张，创作于星期三39BONNER研究研究局部疾病控制率局部疾病控制率月月爱必妥放疗爱必妥放疗(n=211)局部疾病控制率局部疾病控制率 (%)10080604020001020304050
27、6070放疗放疗(n=213)14.924.4风险比风险比=0.68(95%CI:0.52 to 0.89)Log rank p=0.005 Bonner JAng,K.N Engl J Med 2006;354:567578第39页，讲稿共84张，创作于星期三40BONNER研究研究总生存期总生存期爱必妥爱必妥+放疗放疗(n=211)总生存率总生存率(%)100806040200010203040506070月月放疗放疗(n=211)29.349.0风险比风险比=0.74(95%CI:0.57-0.97)Log rank p=0.03 Bonner JAng,K.N Engl J Med 2
28、006;354:567578第40页，讲稿共84张，创作于星期三41西妥昔单抗西妥昔单抗（爱必妥（爱必妥）l头颈部鳞癌：头颈部鳞癌：EXTREME研究显示，研究显示，西妥昔单抗联合化疗西妥昔单抗联合化疗用于未经用于未经治疗的复发和治疗的复发和/或转移性头颈部鳞癌的中位生存期显著高于或转移性头颈部鳞癌的中位生存期显著高于单纯化疗（单纯化疗（10.1个月个月vs.7.4个月）个月）目前西妥昔单抗用于头颈部鳞癌的适应证已在美国和目前西妥昔单抗用于头颈部鳞癌的适应证已在美国和欧盟获得批准。欧盟获得批准。第41页，讲稿共84张，创作于星期三4210.1 mo7.4 moEXTREME研究研究第42页，讲
29、稿共84张，创作于星期三爱必妥联合以铂类为基础的治疗爱必妥联合以铂类为基础的治疗Progress under platinumOctober 15,1998Post-treatment with 1 cycle of ERBITUX+platinumNovember 9,1998ShinDM,etal.ClinCancerRes2001;7:12041213第43页，讲稿共84张，创作于星期三44西妥昔单抗西妥昔单抗（爱必妥（爱必妥）l非小细胞肺癌非小细胞肺癌：多项西妥昔单抗用于非：多项西妥昔单抗用于非小细胞肺癌的小细胞肺癌的II期临床研究显示，在化疗期临床研究显示，在化疗的基础上加用西妥昔单
30、抗有延长生存和的基础上加用西妥昔单抗有延长生存和提高有效率的趋势，提高有效率的趋势，III期临床研究正在期临床研究正在进行中。进行中。第44页，讲稿共84张，创作于星期三45研究设计研究设计(1)A 组组(n=65)西妥昔单抗西妥昔单抗(400/250 mg/m2 weekly)+吉西他宾吉西他宾1250 mg/m2,d1,8顺铂顺铂75 mg/m2,d1,Q3w或或吉西他宾吉西他宾1250 mg/m2,d1,8 卡铂卡铂 AUC 5,d1,Q3wB 组组(n=66)吉西他宾吉西他宾1250 mg/m2,d1,8顺铂顺铂75 mg/m2,d1,Q3w或或吉西他宾吉西他宾1250 mg/m2,d
31、1,8 卡铂卡铂 AUC 5,d1,Q3wNo treatmentCetuximab1:1 随机分组随机分组PD 或毒性不可耐受或毒性不可耐受最多最多6 个周期的化疗个周期的化疗 2007.ASCO.Abstract No.7539第45页，讲稿共84张，创作于星期三46研究结果研究结果(1)西妥昔单抗西妥昔单抗+吉西他宾吉西他宾/铂类铂类N=65吉西他宾吉西他宾/铂类铂类N=66ORR,%27.718.2SD,%47.756.1疾病控制率疾病控制率,%75.474.2中位疗效持续时间中位疗效持续时间(月月)5.094.90中位中位 PFS(月月)5.094.21中位中位 OS(月月)11.9
32、99.26 2007.ASCO.Abstract No.7539第46页，讲稿共84张，创作于星期三47西妥昔单抗西妥昔单抗+顺铂顺铂+长春瑞滨用于长春瑞滨用于 NSCLC 研究设计研究设计 Rosell et al.J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 7012 Virtual presentation:www.asco.org爱必妥首剂爱必妥首剂 initial 400 mg/m2 静脉静脉滴注滴注2h 之后之后 250 mg/m2每周静脉每周静脉滴注滴注1h 顺铂顺铂 80 mg/m2 d1 Q3w长春瑞滨长春瑞滨 25 mg/m2 d1&8 Q3w n=
33、43EGFR表达阳性的表达阳性的 NSCLC 患者患者 n=861:1 随机分组随机分组顺铂顺铂 80 mg/m2 d1 Q3w 长春瑞滨长春瑞滨 25 mg/m2 d1&8 Q3wn=43第47页，讲稿共84张，创作于星期三48西妥昔单抗西妥昔单抗+顺铂顺铂+长春瑞滨长春瑞滨用于用于 NSCLC一线治疗有效一线治疗有效Rosell et al.J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 7012 Virtual presentation:www.asco.org疗效疗效CT alone%(n=43)ERBITUX+CT%(n=43)Confirmed CR/PR 2
34、835Stable disease 4049Disease control 6784Median PFS4.2 months4.8 monthsMedian overall survival7.0 months8.3 months第48页，讲稿共84张，创作于星期三49西妥昔单抗西妥昔单抗+顺铂顺铂+长春瑞滨用于长春瑞滨用于 NSCLC 皮肤反应与疗效的关系皮肤反应与疗效的关系Rosell et al.J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 7012 Virtual presentation:www.asco.orgPatients responding(%)Sk
35、in reactions第49页，讲稿共84张，创作于星期三50西妥昔单抗西妥昔单抗（爱必妥（爱必妥）l胃癌胃癌：多项西妥昔单抗用于胃癌的：多项西妥昔单抗用于胃癌的II期临期临床研究显示，在床研究显示，在FUFOX或者或者FOLFIRI化化疗的基础上加用西妥昔单抗有提高有效疗的基础上加用西妥昔单抗有提高有效率的趋势率的趋势第50页，讲稿共84张，创作于星期三51研究设计研究设计转移性胃或转移性胃或食道连接处腺癌患者食道连接处腺癌患者既往未接受过化疗既往未接受过化疗n=52西妥昔单抗西妥昔单抗：首剂首剂400mg/m2，之后每周，之后每周250mg/m2FUFOX：奥沙利铂奥沙利铂 50 mg/
36、m2,静脉滴注；静脉滴注；FA 200 mg/m2,静脉滴注；静脉滴注；5-Fu 2000 mg/m2,持续静脉滴注持续静脉滴注24小时小时;d1,8,15,22;qd 36 2007.ASCO.Abstract No.4526第51页，讲稿共84张，创作于星期三52研究结果研究结果患者患者(n=52)CR,n(%)4(8.7)PR,n(%)26(56.5)SD,n(%)8(17.4)PD,n(%)8(17.4)ORR,n(%)comfirmed responses(RECIST)30(65.2)18(39.1)aDisease stabilization rate,n(%)38(74.5)a
37、:许多患者在许多患者在2个周期的治疗后由于研究者或患者自身的意愿而中止个周期的治疗后由于研究者或患者自身的意愿而中止了治疗了治疗Median TTP(months)7.6Median OS(months)9.5 2007.ASCO.Abstract No.4526第52页，讲稿共84张，创作于星期三53亚组分析亚组分析 EGFR 不能预测疗效不能预测疗效EGFR与预后与预后EGFR(+)EGFR(-)ORR54.2%76.5%Disease stabilization79.2%82.4%TTP7.0 个月个月9.4 个月个月OS8.1 个月个月9.9 个月个月 2007.ASCO.Abstra
38、ct No.4526第53页，讲稿共84张，创作于星期三54研究结论联合研究结论联合FUFOXl西妥昔单抗联合西妥昔单抗联合FUFOX毒性可预期，是毒性可预期，是一种可行的治疗方案。一种可行的治疗方案。l西妥昔单抗联合西妥昔单抗联合FUFOX用于胃癌一线治用于胃癌一线治疗疗效显著，总有效率超过疗疗效显著，总有效率超过50，中位，中位TTP达达7.6个月。个月。lEGFR的表达的表达(IHC)与疗效无相关性。与疗效无相关性。2007.ASCO.Abstract No.4526第54页，讲稿共84张，创作于星期三55研究设计研究设计不能手术的不能手术的晚期胃或晚期胃或食道连接处食道连接处(GEJ)
39、腺癌患者腺癌患者既往未接受过化疗既往未接受过化疗年龄年龄18岁，岁，KPS评分评分70n=38爱必妥爱必妥：首剂首剂400mg/m2，之后每周，之后每周250mg/m2FOLFIRI：伊立替康伊立替康 180 mg/m2,静脉滴注静脉滴注,d1；FA 100 mg/m2,静脉滴注静脉滴注,d1；5-Fu 400 mg/m2,静脉推注静脉推注,d1，600 mg/m2,持续静脉滴注持续静脉滴注22小时小时 d1,2主要终点：有效率主要终点：有效率次要终点：毒性、中位生次要终点：毒性、中位生存期和存期和TTP“Annals of oncology”2006.12第55页，讲稿共84张，创作于星期三
40、56研究结果研究结果CR4(11.8)PR11(32.4)SD16(47.1)PD3(8.8)RRa44.2TTP(月月)8预计中位生存期预计中位生存期(月月)b16“Annals of oncology”2006.12第56页，讲稿共84张，创作于星期三57结结 论论-联合联合FOLFIRIl西妥昔单抗联合西妥昔单抗联合FOLFIRI用于晚用于晚期胃或期胃或GEJ腺癌一线治疗疗效确切腺癌一线治疗疗效确切 l西妥昔单抗联合西妥昔单抗联合FOLFIRI耐受性良耐受性良好好“Annals of oncology”2006.12第57页，讲稿共84张，创作于星期三58小分子酪氨酸激酶抑制剂小分子酪氨
41、酸激酶抑制剂第58页，讲稿共84张，创作于星期三59DNAMode of action of EGFR inhibitorsMembraneExtracellularIntracellularRKRKEGFR-TKIEGFR-TKISignallingProliferationCell survival(anti-apoptosis)Growth factorsChemotherapy/radiotherapy sensitivityAngiogenesisMetastasisR,epidermal growth factor receptorEGF/TGFAntibody第59页，讲稿共84
42、张，创作于星期三60甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼（格列卫（格列卫）l该药物直接抑制该药物直接抑制c-Kit、Bcr-Abl、PDGFRl用于一线不能手术切除和用于一线不能手术切除和/或转移的恶性胃肠道间质瘤或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的成人患者；用于慢性粒细胞白血病的成人患者；用于慢性粒细胞白血病(CML)急变期急变期,加速期或加速期或-干扰素治疗失败后的慢性期患者干扰素治疗失败后的慢性期患者 l100mg/粒粒，GIST不能手术的患者（不能手术的患者（B2222 期临床试期临床试验）验）:单药口服使用单药口服使用,400mgQd,治疗效果不佳时可加治疗效果不佳时可加大剂量到大剂量到6
43、00mgQd用至病情进展。疗效用至病情进展。疗效:58个月，总生个月，总生存率达到存率达到84%lGIST手术切除患者手术切除患者(Z9001 期临床试验期临床试验):400mgQd,用用药药1年。疗效年。疗效:有效预防有效预防97%的患者的患者2年内不复发年内不复发第60页，讲稿共84张，创作于星期三61吉非替尼吉非替尼（易瑞沙（易瑞沙）l表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂l二线治疗非小细胞肺癌二线治疗非小细胞肺癌,疗效不低于二线标准疗效不低于二线标准化疗方案多西他赛化疗方案多西他赛 l250mg/粒粒，单药使用，单药使用250mg/天天,总有效率总有效率27%
44、,女性的有效率为女性的有效率为35.3%，男性有效率，男性有效率20.9%，疾病控制率，疾病控制率54.1%，中位无进展生存，中位无进展生存时间时间97天，中位生存期天，中位生存期10个月，个月，1年生存期年生存期44%l亚洲腺癌非吸烟女性患者为优势人群亚洲腺癌非吸烟女性患者为优势人群第61页，讲稿共84张，创作于星期三62Gefitinib二线非劣性试验二线非劣性试验NihoS,IchinoseY,TamuraT,etal.Programandabstractsofthe43rdAmericanSocietyofClinicalOncologyAnnualMeeting;June1-5,20
45、07;Chicago,Illinois.AbstractLBA7509.第62页，讲稿共84张，创作于星期三63SummaryofKeyConclusionslGefinitib not inferior to docetaxel in overall survival outcome for patients with advanced/metastatic or recurrent non-small-cell lung cancer(NSCLC)No significant difference in overall survival(OS)between groupslAdverse
46、events as expectedlGefitinib produced some quality of life measure NihoS,IchinoseY,TamuraT,etal.Programandabstractsofthe43rdAmericanSocietyofClinicalOncologyAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,Illinois.AbstractLBA7509.第63页，讲稿共84张，创作于星期三64厄洛替尼厄洛替尼(特罗凯特罗凯)l表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂l二线治疗非小细胞肺癌二线治疗非小细
47、胞肺癌;局部晚期或转移性的胰腺癌患者中局部晚期或转移性的胰腺癌患者中推荐和吉西他滨合用作为一线治疗推荐和吉西他滨合用作为一线治疗 l150mg/粒粒 l非小细胞肺癌非小细胞肺癌的推荐剂量为的推荐剂量为150mg/日日,疾病控制率疾病控制率45%，中位无疾病进展生存期中位无疾病进展生存期2.2个月，中位生存期个月，中位生存期6.7个月个月,亚洲亚洲人群疾病控制率人群疾病控制率76%l晚期胰腺癌晚期胰腺癌的推荐剂量为的推荐剂量为100mg/日日,联合吉西他滨疾病控制率联合吉西他滨疾病控制率57.5%，中位无疾病进展生存期，中位无疾病进展生存期3.81个月，中位生存期个月，中位生存期6.4个月个月
48、第64页，讲稿共84张，创作于星期三65索拉非尼索拉非尼(多吉美多吉美)l多激酶多靶点抑制剂。靶点：多激酶多靶点抑制剂。靶点：RAF，VEGFR,PDGFR,C-KIT，FLT3。l不能手术的晚期肾细胞癌不能手术的晚期肾细胞癌,原发性肝癌原发性肝癌l200mg/片片，400mg bidl晚期肾癌患者临床获益率晚期肾癌患者临床获益率84%，76%的的患者显示肿瘤缩小；无疾病进展生存期患者显示肿瘤缩小；无疾病进展生存期相对安慰剂显著延长（相对安慰剂显著延长（24周对周对12周），周），总体生存期延长（总体生存期延长（17.8月对月对 14.3月）月）第65页，讲稿共84张，创作于星期三66Sora
49、fenib Prolongs Survival in Advanced Hepatocellular CarcinomaLlovetJ,RicciS,MazzaferroV,etal.Programandabstractsofthe43rdAmericanSocietyofClinicalOncologyAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,Illinois.AbstractLBA1.第66页，讲稿共84张，创作于星期三67SummaryofKeyConclusionslSorafenib demonstrated significantly better cl
50、inical results than placebo in patients with advanced hepatocellular carcinoma(HCC)44%increase in overall survival(OS)73%prolongation in time to progression(TTP)lSorafenib well tolerated with manageable adverse effectslAuthors recommend sorafenib as new reference standard for systemic treatment of a