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1、关于第三篇固体分散技术与包合技术第1页，讲稿共99张，创作于星期二第一节 概述固体分散技术：固体分散技术：分子、胶态、微晶分子、胶态、微晶无定形状态无定形状态难溶性药物难溶性药物固体分散体固体分散体载体材料载体材料 水溶性、水溶性、难溶性、难溶性、肠溶性肠溶性第2页，讲稿共99张，创作于星期二一一、概概念念：是是药药物物高高度度分分散散在在适适宜宜的的载载体体材材料料中中形形成成的的一一种种固固态态物物质质，又又称称固固体体分分散散物物。将将药药物物均均匀匀分分散于固体载体材料的技术称固体分散技术。散于固体载体材料的技术称固体分散技术。第3页，讲稿共99张，创作于星期二二二二二、特特特特点点点
2、点：固固固固体体体体分分分分散散散散体体体体的的的的主主主主要要要要特特特特点点点点是是是是利利利利用用用用不不不不同同同同性性性性质质质质的的的的载载载载体体体体使使使使药药药药物物物物在在在在高度分散状态下，可达到不同要求的用药目的：高度分散状态下，可达到不同要求的用药目的：高度分散状态下，可达到不同要求的用药目的：高度分散状态下，可达到不同要求的用药目的：增增增增加加加加难难难难溶溶溶溶性性性性药药药药物物物物的的的的溶溶溶溶解解解解度度度度和和和和溶溶溶溶出出出出速速速速率率率率，生生生生物物物物利利利利用用用用度度度度(水水水水溶溶溶溶性性性性高高高高分子载体分子载体分子载体分子载体
3、)：延缓或控制药物释放延缓或控制药物释放延缓或控制药物释放延缓或控制药物释放(难溶件高分子载体难溶件高分子载体难溶件高分子载体难溶件高分子载体)；控制药物于小肠释放控制药物于小肠释放控制药物于小肠释放控制药物于小肠释放(肠溶性高分于载体肠溶性高分于载体肠溶性高分于载体肠溶性高分于载体)。利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化：利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化：利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化：利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化：掩盖药物的不良气味和刺激性；掩盖药物的不良气味和刺激性；掩盖药物的不良气味和刺激性；掩盖药物的不良气味和刺激性；使液体药物固体化等。使液
4、体药物固体化等。使液体药物固体化等。使液体药物固体化等。第4页，讲稿共99张，创作于星期二主要主要缺点缺点物物理理稳稳定定性性差差：是是药药物物的的分分散散状状态态稳稳定定性性不不高高，久贮往往产生老化现象。久贮往往产生老化现象。载药量小载药量小工业化生产困难工业化生产困难第5页，讲稿共99张，创作于星期二发 展:19331933年丹麦年丹麦年丹麦年丹麦FerrossamFerrossamFerrossamFerrossam制药公司应用氢化植物油制备成维生制药公司应用氢化植物油制备成维生制药公司应用氢化植物油制备成维生制药公司应用氢化植物油制备成维生素素素素ADADADAD滴丸。滴丸。滴丸。滴
5、丸。19561956年年BjornssionBjornssion等开始用水溶性的等开始用水溶性的PEG4000PEG4000PEG4000PEG4000为基质制为基质制为基质制为基质制备苯巴比妥滴丸。备苯巴比妥滴丸。备苯巴比妥滴丸。备苯巴比妥滴丸。我国于我国于19581958年首次制备了酒石酸锑钾滴丸。年首次制备了酒石酸锑钾滴丸。19611961年年年年SekiguchiSekiguchi和和ObiObi，磺胺噻唑以极细晶粒分散在尿素磺胺噻唑以极细晶粒分散在尿素磺胺噻唑以极细晶粒分散在尿素磺胺噻唑以极细晶粒分散在尿素中，用熔融法制备了磺胺噻唑固体分散体，口服后溶出中，用熔融法制备了磺胺噻唑固体
6、分散体，口服后溶出中，用熔融法制备了磺胺噻唑固体分散体，口服后溶出中，用熔融法制备了磺胺噻唑固体分散体，口服后溶出速率速率速率速率、吸收与排泄、吸收与排泄、吸收与排泄、吸收与排泄。1963196319631963年年年年levylevy，1964196419641964年年kanigkanigkanigkanig制得固溶液制得固溶液制得固溶液制得固溶液分子分散。分子分散。第6页，讲稿共99张，创作于星期二n n已上市的固体分散产品有：已上市的固体分散产品有：n n 联苯双酯丸，联苯双酯丸，n n 复方炔诺孕酮丸等。复方炔诺孕酮丸等。第7页，讲稿共99张，创作于星期二应用实例(布洛芬栓)n n布
7、洛芬布洛芬（ibuprofen)ibuprofen)是临床常用的非甾体解热镇是临床常用的非甾体解热镇痛药，痛药，n n以以布洛芬布洛芬PVPPVP共沉淀物共沉淀物制成栓剂制成栓剂避免其对胃肠道的不良反应，避免其对胃肠道的不良反应，减少首过效应，减少首过效应，增加释放，提高生物利用度。增加释放，提高生物利用度。第8页，讲稿共99张，创作于星期二三种处方布洛芬栓的制备 A.布洛芬0.25g.A栓 混合甘油三酯5.9g B.布洛芬布洛芬-PVP共共 沉淀沉淀1.5g.混合甘混合甘 B栓栓 油三酯油三酯4.65g C.布洛芬0.25g聚 山梨醇-80 0.15ml 混合甘油三酯5.75g C栓基质于7
8、0c水浴熔融加入各方成分搅拌混匀倾入栓模冷凝启模第9页，讲稿共99张，创作于星期二三种处方布洛芬栓平均累计溶出度%第10页，讲稿共99张，创作于星期二第二节 载体材料第11页，讲稿共99张，创作于星期二载体材料具备的条件：n n(1)(1)安全：安全：无毒、无致癌。无毒、无致癌。n n(2)(2)有效：有效：使药物达到最佳的分散效果。使药物达到最佳的分散效果。n n(3)(3)稳定：稳定：不与药物反应不与药物反应 ，不影响药物的，不影响药物的稳定性、测定。稳定性、测定。n n(4)(4)经济经济:价廉。价廉。第12页，讲稿共99张，创作于星期二（一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料1.1.聚
9、乙二醇类聚乙二醇类2.2.聚维酮类聚维酮类3.3.表面活性剂类：表面活性剂类：Poloxamer 188Poloxamer 1884.4.有有机机酸酸类类：枸枸橼橼酸酸、酒酒石石酸酸、琥琥珀珀酸酸、胆胆酸酸、脱氧胆酸脱氧胆酸5.5.糖糖类类与与醇醇类类：半半乳乳糖糖、蔗蔗糖糖、甘甘露露醇醇、山山梨梨醇、木糖醇醇、木糖醇6 6、其其他他：聚聚乙乙烯烯醇醇、PVP-PVAPVP-PVA、纤纤维维素素衍衍生生物物 HPCHPC、HPMCHPMC等等第13页，讲稿共99张，创作于星期二水溶性载体材料水溶性载体材料n nPEG4000PEG4000和和PEG6000PEG6000 是是最最常常用用的的水
10、水溶溶性性载载体体熔熔点点低（低（55-6055-60）、毒性小。）、毒性小。n n在在胃胃肠肠道道内内易易于于吸吸收收，不不干干扰扰药药物物的的含含量量分分析析，能能够够显显著著地地增增加加药药物物的的溶溶出出速速率率，提提高高药药物物的的生物利用度。生物利用度。n n单单用用PEG6000PEG6000作作载载体体则则固固体体分分散散体体变变软软，特特别别当当温度较高时，能使载体发粘。温度较高时，能使载体发粘。第14页，讲稿共99张，创作于星期二水溶性载体材料水溶性载体材料n nPVP PVP n nPVPPVP对热的化学稳定性好。对热的化学稳定性好。n n能溶于多种有机溶剂。同时蒸发凝固
11、时，药物能溶于多种有机溶剂。同时蒸发凝固时，药物不易结晶析出。不易结晶析出。n n宜用于溶剂法制备固体分散体，不宜用熔融宜用于溶剂法制备固体分散体，不宜用熔融法。法。n n药物和药物和PVPPVP形成共沉淀物时，形成共沉淀物时，PVPPVP和药物之间的和药物之间的相互作用是抑制药物结晶的主要因素。相互作用是抑制药物结晶的主要因素。第15页，讲稿共99张，创作于星期二水溶性载体材料水溶性载体材料n npoloxamer 188poloxamer 188（pluronce F68pluronce F68）n n本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物。物。n
12、n采用熔融法或溶剂法制备固体分散体采用熔融法或溶剂法制备固体分散体n n增加药物溶出的效果明显大于增加药物溶出的效果明显大于PEGPEG载体。载体。n n是较理想的速效固体分散体的载体。是较理想的速效固体分散体的载体。第16页，讲稿共99张，创作于星期二水溶性载体材料水溶性载体材料n n尿素尿素n n本品极易溶解于水，稳定性高本品极易溶解于水，稳定性高n n主要应用于利尿药类或增加排尿量的难溶性主要应用于利尿药类或增加排尿量的难溶性药物作固体分散体的载体药物作固体分散体的载体n n有机类酸有机类酸n n枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等作载体，枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等作载体，多形成低共熔
13、物。多形成低共熔物。第17页，讲稿共99张，创作于星期二水溶性载体材料水溶性载体材料n n糖类及其与糖类及其与PEGPEG的联合载体的联合载体n n常见用作载体的糖类有：右旋糖酐、半乳糖常见用作载体的糖类有：右旋糖酐、半乳糖及蔗糖等。多用以配合及蔗糖等。多用以配合PEGPEG类高分子物作联合类高分子物作联合载体。载体。n n溶解迅速，可克服溶解迅速，可克服PEGPEG溶解时形成富含药物的表溶解时形成富含药物的表面层妨碍对基质进一步溶蚀的缺点。面层妨碍对基质进一步溶蚀的缺点。n n目前复合载体的应用正在深入研究，推广应用。目前复合载体的应用正在深入研究，推广应用。第18页，讲稿共99张，创作于星
14、期二水溶性载体的特点 对于难溶性药物而言，利用水溶性载体制备对于难溶性药物而言，利用水溶性载体制备的固体分散物，不仅可以保持药物的高度分散状的固体分散物，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性。态，而且对药物具有良好的润湿性。这在提高药物这在提高药物溶解度，加快药物溶出速率，从而提高药物的生物利溶解度，加快药物溶出速率，从而提高药物的生物利用度方面具有重要的意义，例如用熔融法，以用度方面具有重要的意义，例如用熔融法，以PEG PEG 60006000为载体，制成为载体，制成灰黄霉素滴丸灰黄霉素滴丸，结果表明，制，结果表明，制成分散物口服成分散物口服2 2小时内几乎完全吸收，
15、而微粉片小时内几乎完全吸收，而微粉片3030一一8080小时内方吸收小时内方吸收44443 3，药物，药物载体比载体比1 1：1010一一1 1：5 5的灰黄霉素分散物在人体内的吸收量比微粉的灰黄霉素分散物在人体内的吸收量比微粉片高片高1 1倍多。倍多。第19页，讲稿共99张，创作于星期二（二）难溶性载体材料难溶性载体材料n n1.纤维素类：乙基纤维素纤维素类：乙基纤维素n n2.聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类n n3.其其他他类类：胆胆固固醇醇、棕棕榈榈酸酸甘甘油油酯酯、胆胆固固醇醇硬硬脂酸酯、巴西棕榈酸等。脂酸酯、巴西棕榈酸等。第20页，讲稿共99张，创作于星期二难溶性载体材料难溶性载体材料
16、n n乙基纤维素（乙基纤维素（ethylcellulose,ECethylcellulose,EC）n n常采用溶剂蒸发法制备。多采用乙醇为溶剂。常采用溶剂蒸发法制备。多采用乙醇为溶剂。n nECEC为载体的固体分散中释药速率受扩散控制为载体的固体分散中释药速率受扩散控制n nECEC粘度和用量均影响释药速度粘度和用量均影响释药速度n n加入加入HPCHPC、PEGPEG、PVPPVP等水溶性物质作致孔剂可以等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率。调节释药速率。n n加入表面活性剂如月桂醇流酸钠等，可增加载加入表面活性剂如月桂醇流酸钠等，可增加载体湿润性，调节释药速率体湿润性，调节释药速率第21
17、页，讲稿共99张，创作于星期二难溶性载体材料n n含季铵基团的聚丙烯酸树脂类含季铵基团的聚丙烯酸树脂类n n可用溶剂蒸发共沉淀法制备。可用溶剂蒸发共沉淀法制备。n n由于它们含季铵基团的百分率不同而有不同的穿由于它们含季铵基团的百分率不同而有不同的穿透性能。配合使用可获得理想的释药速度。透性能。配合使用可获得理想的释药速度。n n加入一些水溶性物质如加入一些水溶性物质如PVPPVP、PEGPEG等可增加其等可增加其穿透性，调节药物释放速率。穿透性，调节药物释放速率。第22页，讲稿共99张，创作于星期二难溶性载体材料n n脂质类脂质类 n n采用熔融法制备。采用熔融法制备。n n药物溶出速率随脂
18、质含量增加而降低药物溶出速率随脂质含量增加而降低n n加入氧胆酸钠、胆酸钠、单硬脂酸甘油酯加入氧胆酸钠、胆酸钠、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂及乳糖、等表面活性剂及乳糖、PVPPVP等水溶性物质等水溶性物质改善载体湿润性，增加载体中药物释放改善载体湿润性，增加载体中药物释放孔道，提高药物释放速率。孔道，提高药物释放速率。第23页，讲稿共99张，创作于星期二特点：特点：缓释控释型固体分散体是指以水不溶性或脂缓释控释型固体分散体是指以水不溶性或脂溶性载体制备的固体分散体，此分散系可以看作溶性载体制备的固体分散体，此分散系可以看作溶解扩散或骨架扩散体系，释放机制与相应的缓溶解扩散或骨架扩散体系，释放机制
19、与相应的缓释制剂和控释制剂相同，有一级过程、释制剂和控释制剂相同，有一级过程、HiguchiHiguchi过程和零级过程。过程和零级过程。第24页，讲稿共99张，创作于星期二（三）肠溶性载体材料（三）肠溶性载体材料 n n1.1.纤维素类：纤维素类：CAPCAP、HPMCPHPMCP、CMECCMECn n2.2.聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类n nEudraigtLEudraigtL：相相当当于于国国内内IIII号号聚聚丙丙烯烯酸酸树树脂脂，在在pH6pH6以上的微碱性介质中溶解。以上的微碱性介质中溶解。n nEudragitSEudragitS：相相当当于于国国内内IIIIII号号聚聚丙丙烯
20、烯酸酸树树脂脂，在在pH7pH7以上碱性介质中溶解。以上碱性介质中溶解。n n一一般般用用乙乙醇醇等等有有机机溶溶剂剂将将药药物物和和载载体体溶溶解解后后，蒸去溶剂而得固体分散体。蒸去溶剂而得固体分散体。n n联合应用达到较理想的缓释速率联合应用达到较理想的缓释速率第25页，讲稿共99张，创作于星期二n n肠肠溶溶型型固固体体分分散散体体就就是是利利用用肠肠溶溶性性材材料料为为载载体体制制备备的的定定位位于于肠肠道道溶溶解解释释放放药药物物的的固固体体分分散散体。体。n n利利用用肠肠溶溶性性材材料料制制成成的的固固体体分分散散体体，能能够够使使许许多多难难溶溶性性药药物物的的生生物物利利用用
21、度度提提高高，而而且且具具有有缓缓释释性性。这这在在解解决决以以往往利利用用控控制制溶溶解解制制备备难难溶溶性性药药物物的的缓缓释释制制剂剂生生物物利利用用度度较较差差的的问问题题，是是个很有益的启发。个很有益的启发。第26页，讲稿共99张，创作于星期二第三节 固体分散体的速释原理和类型n n按药物溶出行为：按药物溶出行为：n n速释型固体分散体速释型固体分散体n n缓、控释型固体分散缓、控释型固体分散体体n n肠溶固体分散体。肠溶固体分散体。n n按分散状态按分散状态n n低共熔混合物低共熔混合物(eutectic mixture)(eutectic mixture)(eutectic mi
22、xture)(eutectic mixture)n n固体溶液固体溶液（solid solid solid solid solutions)solutions)solutions)solutions)n n共沉淀物共沉淀物（coprecipiates)coprecipiates)coprecipiates)coprecipiates)n n玻璃溶液玻璃溶液第27页，讲稿共99张，创作于星期二一、固体分散体的速释原理一、固体分散体的速释原理（一）药物的高度分散性：（一）药物的高度分散性：速效原理速效原理 1.1.分子分散分子分散 2.2.无定形和微晶态分散无定形和微晶态分散 第28页，讲稿共99
23、张，创作于星期二n n（二）载体的作用：（二）载体的作用：n n n n 1.1.提高药物溶解度提高药物溶解度 n n 2.2.提高药物的可润湿性提高药物的可润湿性n n 3.3.保证药物的高分散性保证药物的高分散性n n 4.4.对药物有抑晶作用对药物有抑晶作用第29页，讲稿共99张，创作于星期二二、固体分散体的类型n n 低共熔混合物低共熔混合物 药物与载体以适当的比例，在较药物与载体以适当的比例，在较低的温度下熔融低的温度下熔融(有时还借助于少量液体如水有时还借助于少量液体如水)，得，得到完全混溶的液体，搅匀、速冷固化而成。到完全混溶的液体，搅匀、速冷固化而成。药物以药物以超超细结晶状态
24、细结晶状态分散于载体中，为分散于载体中，为物理混合物物理混合物。（一）低共熔混合物第30页，讲稿共99张，创作于星期二20min的的溶解速度溶解速度双炔失碳酯：双炔失碳酯：聚维酮（聚维酮（PVP）的比例）的比例，溶解速度溶解速度，比原药增大了，比原药增大了38倍倍。第31页，讲稿共99张，创作于星期二（二）固体溶液n n 固体溶液固体溶液 ：药物溶解于熔融的载体中而成，药物溶解于熔融的载体中而成，溶质主要以分子状态分散于固体载体中，成溶质主要以分子状态分散于固体载体中，成为一均相系统。为一均相系统。固体溶液按药物与载体的互固体溶液按药物与载体的互溶情况，可分为溶情况，可分为完全互溶的固体溶液和
25、部分互完全互溶的固体溶液和部分互溶溶的固体溶液两类，按晶体结构，可分为的固体溶液两类，按晶体结构，可分为置换置换型固体溶液和填充型固体溶液型固体溶液和填充型固体溶液两类。两类。第32页，讲稿共99张，创作于星期二（三）共沉淀物与载体与载体(常为常为PVPPVP等多羟基化合物等多羟基化合物)以恰以恰当比例而形成的非结晶性无定形物。当比例而形成的非结晶性无定形物。如磺如磺胺噻唑胺噻唑(ST)(ST)与与PVP(1:2)PVP(1:2)共沉淀物中共沉淀物中STST分子进分子进入入PVPPVP分子的网状骨架中，分子的网状骨架中，药物结晶受到药物结晶受到PVPPVP的抑制而形成非结晶性无定形物。的抑制而
26、形成非结晶性无定形物。经经X X射线射线衍射图证实共沉物中衍射图证实共沉物中STDESTDE晶体射线，证明形晶体射线，证明形成了固体分散体。成了固体分散体。第33页，讲稿共99张，创作于星期二固体分散体状态特点 上述药物在载体中的分散状态类型，在一般情况下上述药物在载体中的分散状态类型，在一般情况下并不单独存在。一种固体分散体往往是多种类型的混并不单独存在。一种固体分散体往往是多种类型的混合物。如氢氯噻嗪和尿素形成的固体分散体，根据药合物。如氢氯噻嗪和尿素形成的固体分散体，根据药物和载体的组成比例不同，可形成不同种类的混合物。物和载体的组成比例不同，可形成不同种类的混合物。如如5 5的氢氯噻嗪
27、和的氢氯噻嗪和的氢氯噻嗪和的氢氯噻嗪和95959595的尿素固体分散体，则形成共沉淀的尿素固体分散体，则形成共沉淀的尿素固体分散体，则形成共沉淀的尿素固体分散体，则形成共沉淀物和固溶体的混合物，而物和固溶体的混合物，而物和固溶体的混合物，而物和固溶体的混合物，而32323232氢氯噻嗪和氢氯噻嗪和氢氯噻嗪和氢氯噻嗪和6868的尿素的固的尿素的固的尿素的固的尿素的固体分散体，则是共沉淀物和分子化合物的混合物。同时，制体分散体，则是共沉淀物和分子化合物的混合物。同时，制体分散体，则是共沉淀物和分子化合物的混合物。同时，制体分散体，则是共沉淀物和分子化合物的混合物。同时，制法不同，得到的固体分散体中
28、药物的分散状态也不同，即药法不同，得到的固体分散体中药物的分散状态也不同，即药法不同，得到的固体分散体中药物的分散状态也不同，即药法不同，得到的固体分散体中药物的分散状态也不同，即药物分散类型也不同。物分散类型也不同。物分散类型也不同。物分散类型也不同。因此，要得到某种类型为主的分散体，因此，要得到某种类型为主的分散体，因此，要得到某种类型为主的分散体，因此，要得到某种类型为主的分散体，必须从药物和载体的种类性质、比例以及固体分散体制法必须从药物和载体的种类性质、比例以及固体分散体制法必须从药物和载体的种类性质、比例以及固体分散体制法必须从药物和载体的种类性质、比例以及固体分散体制法几方面考虑
29、。几方面考虑。几方面考虑。几方面考虑。第34页，讲稿共99张，创作于星期二第四节 固体分散体的制备n n根根据据药药物物的的性性质质和和载载体体的的结结构构、性性质质、熔熔点点、溶解性选择合适的方法。溶解性选择合适的方法。1 1熔融法熔融法 2.2.溶剂法溶剂法 3.3.溶剂溶剂-熔融法熔融法 4.4.溶剂溶剂-冷冻或喷雾干燥法冷冻或喷雾干燥法 5.5.研磨法研磨法 6.6.双螺旋挤压法双螺旋挤压法第35页，讲稿共99张，创作于星期二1、熔 融 法 制制备备方方法法：将将药药物物与与载载体体混混匀匀(载载体体粗粗粉粉碎碎)，用用水水浴浴或或油油浴浴加加热热至至熔熔融融，也也可可将将载载体体加加
30、热热熔熔融融后后，再再加加入入药药物物搅搅溶溶，然然后后将将熔熔融融物物在在剧剧烈烈搅搅拌拌下下，迅迅速速冷冷却却成成固固体体或或直直接接灌灌注注胶胶囊囊中中后后冷冷却却。为为防防止止某某些些药药物物立立即即析析出出结结晶晶，宜宜迅迅速速冷冷却却固固化化，然然后后将将产产品品置置于于干干燥燥器器中中，室室温温干干燥燥。经经1 1至至数数日日即即可可使使变变脆脆而而易易粉粉碎碎。放放置置的的温温度度视不同品种而定。视不同品种而定。第36页，讲稿共99张，创作于星期二药物与载体材料混匀药物与载体材料混匀加热至熔融加热至熔融在剧烈搅拌下迅速冷却成固体在剧烈搅拌下迅速冷却成固体关键：关键：由高温迅速冷
31、却，大量晶核迅速形由高温迅速冷却，大量晶核迅速形成，药物高度分散，而非粗晶。成，药物高度分散，而非粗晶。第37页，讲稿共99张，创作于星期二n n特点：特点：特点：特点：此法制得的固体分散体，一般说来，药物在载体此法制得的固体分散体，一般说来，药物在载体此法制得的固体分散体，一般说来，药物在载体此法制得的固体分散体，一般说来，药物在载体中有较高度的分散状态，方法较简便但不耐热的药物中有较高度的分散状态，方法较简便但不耐热的药物中有较高度的分散状态，方法较简便但不耐热的药物中有较高度的分散状态，方法较简便但不耐热的药物和载体不宜用此法，以免分解、氧化。对受热易分解、和载体不宜用此法，以免分解、氧
32、化。对受热易分解、和载体不宜用此法，以免分解、氧化。对受热易分解、和载体不宜用此法，以免分解、氧化。对受热易分解、升华及多晶型转换的药物，可采用减压熔融或充惰性气升华及多晶型转换的药物，可采用减压熔融或充惰性气升华及多晶型转换的药物，可采用减压熔融或充惰性气升华及多晶型转换的药物，可采用减压熔融或充惰性气体的方法。体的方法。体的方法。体的方法。n n优点：优点：优点：优点：1 1 1 1、简单经济，、简单经济，、简单经济，、简单经济，n n 2 2 2 2、适用于、适用于热稳定热稳定药物。药物。n n 3 3、适用于熔点低，不溶于有机、适用于熔点低，不溶于有机、适用于熔点低，不溶于有机、适用于
33、熔点低，不溶于有机 溶剂的载体材料，溶剂的载体材料，溶剂的载体材料，溶剂的载体材料，PECPEC类、枸橼类、枸橼类、枸橼类、枸橼酸、糖类等。酸、糖类等。n n缺点：缺点：药物可能发生分解和蒸发。药物可能发生分解和蒸发。药物可能发生分解和蒸发。药物可能发生分解和蒸发。第38页，讲稿共99张，创作于星期二2、溶 剂 法n n制备方法：制备方法：也称也称共沉淀法或共蒸发法共沉淀法或共蒸发法。将药。将药物和载体同时溶于有机溶剂中或分别溶于有机物和载体同时溶于有机溶剂中或分别溶于有机溶剂中后混合均匀，除去溶剂而得固体分散体。溶剂中后混合均匀，除去溶剂而得固体分散体。第39页，讲稿共99张，创作于星期二药
34、物与载体材料共同溶于药物与载体材料共同溶于有机溶剂有机溶剂蒸去有机溶剂，蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时使药物与载体材料同时析出析出药物药物+载体材料的载体材料的共沉淀共沉淀固体分散体固体分散体第40页，讲稿共99张，创作于星期二n n特点：特点：特点：特点：溶剂法适用于对热不稳定或易挥发的药物，溶剂法适用于对热不稳定或易挥发的药物，但由于使用有机溶剂成本高，且有时难于除尽。当但由于使用有机溶剂成本高，且有时难于除尽。当固体分散体内含有少量溶剂时，易引起药物的重结固体分散体内含有少量溶剂时，易引起药物的重结晶而降低主药的分散度。同时采用的有机溶剂不同，晶而降低主药的分散度。同时采用的有机溶剂
35、不同，所得固体分散体中药物的分散度也不同。所得固体分散体中药物的分散度也不同。n n优点：优点：适用于对适用于对适用于对适用于对热不稳定热不稳定或易挥发的药物，或易挥发的药物，或易挥发的药物，或易挥发的药物，n n缺点：缺点：缺点：缺点：有机溶剂的用量较大，有机溶剂的用量较大，成本高成本高成本高成本高。第41页，讲稿共99张，创作于星期二3、溶剂-熔融法n n制备方法：制备方法：药物用少量有机溶剂溶解后与熔化了的载药物用少量有机溶剂溶解后与熔化了的载体混合均勾，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。体混合均勾，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。n n特点：特点：本法宜用于某些液体药物，如鱼肝油、维生本法宜用于
36、某些液体药物，如鱼肝油、维生素素A A、D D D D、E E等，因本法受热时间短，也可用于受热稳定等，因本法受热时间短，也可用于受热稳定等，因本法受热时间短，也可用于受热稳定等，因本法受热时间短，也可用于受热稳定性差的固体药物。但仅限于小剂量的药物，一般剂量在性差的固体药物。但仅限于小剂量的药物，一般剂量在性差的固体药物。但仅限于小剂量的药物，一般剂量在性差的固体药物。但仅限于小剂量的药物，一般剂量在50mg50mg50mg50mg以下。以下。n n优点：优点：药物受热时间短、稳定，产品质量好，药物受热时间短、稳定，产品质量好，n n 适用于液态药物，如鱼肝油等，适用于液态药物，如鱼肝油等，
37、适用于液态药物，如鱼肝油等，适用于液态药物，如鱼肝油等，n n缺点：缺点：只适用于剂量小于只适用于剂量小于只适用于剂量小于只适用于剂量小于50 mg50 mg50 mg50 mg的药物。的药物。的药物。的药物。第42页，讲稿共99张，创作于星期二4、溶剂-冷冻或喷雾干燥法n n制备方法：制备方法：将药物与载体材料共溶于溶剂中，将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。n n特点：特点：可连续生产；冷冻干燥法适用于对热可连续生产；冷冻干燥法适用于对热不稳定、易分解或氧化的药物；污染少，产不稳定、易分解或氧化的药物；污染少，产品含水量低。品含
38、水量低。适用对热不稳定的药物。适用对热不稳定的药物。第43页，讲稿共99张，创作于星期二5、研 磨 法n n制备方法：制备方法：制备方法：制备方法：将药物与较大比例的载体材料混合后，将药物与较大比例的载体材料混合后，研磨一定的时间，借助机械力降低药物的粒度，或研磨一定的时间，借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键形式结合，形成固体分散使药物与载体材料以氢键形式结合，形成固体分散体。体。n n特点：特点：特点：特点：根据药物的性质与载体材料的特点选择研磨时间；根据药物的性质与载体材料的特点选择研磨时间；根据药物的性质与载体材料的特点选择研磨时间；根据药物的性质与载体材料的特点选择研磨
39、时间；适用于对湿热不稳定的药物。适用于对湿热不稳定的药物。适用于对湿热不稳定的药物。适用于对湿热不稳定的药物。n n优点：不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。优点：不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。优点：不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。优点：不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。第44页，讲稿共99张，创作于星期二6、双螺旋挤压法n n制备方法：制备方法：将药物与载体材料置于双螺旋挤压将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体。机内，经混合、捏制而成固体分散体。n n特点：特点：不需要有机溶剂；适用于混合载体材料；不需要有机溶剂；适用于混合载体材料；制备
40、温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，药物不易被破坏制得的固体分散体稳定。药物不易被破坏制得的固体分散体稳定。第45页，讲稿共99张，创作于星期二制备分散体注意事项n n适用于适用于剂量小剂量小的药物，的药物，的药物，的药物，一般药物占一般药物占5 5 5 520202020，液态，液态，液态，液态药药物一般物一般不超过不超过1010。n n注意防止贮存过程中的老化现象：注意防止贮存过程中的老化现象：选择合适的载体选择合适的载体材料；材料；适宜的药物浓度；适宜的药物浓度；合理的制备方法；合理的制备方法；合合适的贮存条件。适的贮存条件。载体材料的选择载体
41、材料的选择 A.A.A.A.决定固体分散体的溶出速率决定固体分散体的溶出速率 B.B.B.B.决定制备方法决定制备方法 C.C.C.C.与老化有关与老化有关第46页，讲稿共99张，创作于星期二第五节第五节 固体分散体的物象鉴定固体分散体的物象鉴定1.溶溶解解度度及及溶溶出出速速率率（溶溶解解度度或或溶溶出出速速率率有有明明显的改变）显的改变）2.热分析法热分析法（DTADTA、DSCDSC）3.X X射线衍射法射线衍射法（晶体特征衍射峰）（晶体特征衍射峰）4.红外光谱法红外光谱法5.核磁共振法核磁共振法第47页，讲稿共99张，创作于星期二（一）溶解度及溶出速率（一）溶解度及溶出速率n n将将药
42、药物物制制成成固固体体分分散散体体后后，其其溶溶解解度度和和溶溶出出速速率率有改变。有改变。n n当当双双炔炔失失碳碳酯酯（AD）与与PVP的的重重量量比比为为1：31：6时时，可可加加快快AD的的溶溶出出，但但未未形形成成共共沉沉淀淀物物；而而1：8时时形形成成了了共共沉沉淀淀物物，其其20分分钟钟时时的的溶溶出出度比原药约大度比原药约大38倍。倍。第48页，讲稿共99张，创作于星期二（二）热分析法（二）热分析法n n差热分析法差热分析法(differential thermal analysis DTA)是是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，使试样和参比物在程序升温或降温的相同环
43、境中，测量两者的温度差随温度（或时间）的变化关系。测量两者的温度差随温度（或时间）的变化关系。n n差示扫描量热法差示扫描量热法(differential scanning calorimetery，DSC)又称为差动分析，是使试样和参比物在程序又称为差动分析，是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，用补偿器测量使两者升温或降温的相同环境中，用补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热流量对温度（或时的温度差保持为零所必须的热流量对温度（或时间）的依赖关系。间）的依赖关系。第49页，讲稿共99张，创作于星期二第50页，讲稿共99张，创作于星期二（三）（三）X射线衍射法射线衍射法n nX-
44、射线衍射技术可以用于了解固体分散体的分射线衍射技术可以用于了解固体分散体的分散性质。比较药物、载体、药物与载体机械混散性质。比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固体分散体的合物和固体分散体的X-射线衍射图谱，可确切射线衍射图谱，可确切了解药物的结晶性质及结晶度大小。物理混合了解药物的结晶性质及结晶度大小。物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，衍射峰位置及强度无改变。药物在固体分散体衍射峰位置及强度无改变。药物在固体分散体中以无定形状态存在，药物的结晶衍射峰消失。中以无定形状态存在，药物的结晶衍射峰消失。第51页，讲稿共99张，创作于星期二（四
45、）红外光谱法（四）红外光谱法n n红红外外光光谱谱法法主主要要用用于于确确定定固固体体分分散散体体中中有有无无复复合合物物形形成成或或其其它它相相互互作作用用。在在没没有有相相互互作作用用的的情情况况下下，固固体体分分散散体体的的红红外外图图谱谱应应与与其其物物理理混混合合物物红红外外图图谱谱相相同同。在在形形成成复复合合物物或或有有强强氢氢键键作作用用时时，则则药药物物和和载载体体的的某某些些吸吸收收峰将消失或位移峰将消失或位移。第52页，讲稿共99张，创作于星期二（五）核磁共振谱法（五）核磁共振谱法n n核核磁磁共共振振谱谱法法主主要要用用于于确确定定固固体体分分散散体体中中有无分子间或分
46、子内相互作用。有无分子间或分子内相互作用。第53页，讲稿共99张，创作于星期二八八.固体分散体溶出速率的影响因素固体分散体溶出速率的影响因素溶溶出出速速率率分散状态分散状态载体材料载体材料分子状态分子状态胶体状态胶体状态无定形状态无定形状态水溶性水溶性难溶性难溶性肠溶性肠溶性可润湿性可润湿性高度分散性高度分散性抑晶性抑晶性第54页，讲稿共99张，创作于星期二尼莫地平尼莫地平是一种是一种难溶性难溶性药物，在药物，在3737水中水中溶解度仅溶解度仅4.6 g/mL4.6 g/mL。尼莫地平制成固体分散体，可提高它的生物尼莫地平制成固体分散体，可提高它的生物利用度。利用度。第55页，讲稿共99张，创
47、作于星期二处方处方：尼莫地平，：尼莫地平，PEG6000PEG6000制法制法：尼莫地平：尼莫地平：PEG6000PEG6000固体分散体的制备固体分散体的制备：熔融法熔融法第56页，讲稿共99张，创作于星期二尼莫地平尼莫地平聚乙二醇（聚乙二醇（PEG6000)尼莫地平尼莫地平PEG6000固体分散体固体分散体 分散分散难溶性药物难溶性药物水溶性的材料水溶性的材料尼莫地平固体分散剂的组成尼莫地平固体分散剂的组成以微晶状态分以微晶状态分散散第57页，讲稿共99张，创作于星期二尼莫地平不同剂型的比较尼莫地平不同剂型的比较溶溶出出度度第58页，讲稿共99张，创作于星期二尼莫地平不同剂型的比较尼莫地平
48、不同剂型的比较生生物物利利用用度度第59页，讲稿共99张，创作于星期二固体分散物实验设计（以青蒿素为例）n n理化分析理化分析n n参数参数n n性质性质n n实验思路实验思路n n确定分散物类型确定分散物类型n n选择载体和制备方法选择载体和制备方法n n处方筛选处方筛选n n质量评定质量评定第60页，讲稿共99张，创作于星期二青蒿素青蒿素缓释缓释固体固体分散物的制备分散物的制备n n号丙烯酸树脂作为载体号丙烯酸树脂作为载体 载体、药物载体、药物 1:15(W/V)1:15(W/V)分别溶于无分别溶于无水乙醇，水乙醇，将药物溶液与载体溶液将药物溶液与载体溶液混合均匀混合均匀 蒸去溶剂蒸去溶剂
49、 真空干燥真空干燥箱内真空干燥箱内真空干燥2424小时小时 取出粉碎取出粉碎过筛过筛。第61页，讲稿共99张，创作于星期二不同物质的不同物质的X-X-射射线衍射图：线衍射图：1-固体分散物2-空白载体3-物理混合物4-青蒿素原料药第62页，讲稿共99张，创作于星期二青蒿素缓释固体分散物在不同青蒿素缓释固体分散物在不同pHpH值溶值溶出介质中溶出度出介质中溶出度第63页，讲稿共99张，创作于星期二青蒿素原药在不同青蒿素原药在不同pHpH值溶出介质中值溶出介质中的溶出度的溶出度第64页，讲稿共99张，创作于星期二固体分散物稳定性实验前后固体分散物稳定性实验前后X X射线衍射图射线衍射图1 1 稳定
50、性实验前稳定性实验前 2 2 稳定性实验后稳定性实验后第65页，讲稿共99张，创作于星期二青蒿素固体分散物稳定性青蒿素固体分散物稳定性实验前后溶出速率比较实验前后溶出速率比较第66页，讲稿共99张，创作于星期二第十七章第十七章 包和物的制备技术包和物的制备技术发展：发展：n n18861886年年MyliusMylius首先观察到苯二酚和一些挥发性化合物形成首先观察到苯二酚和一些挥发性化合物形成首先观察到苯二酚和一些挥发性化合物形成首先观察到苯二酚和一些挥发性化合物形成包合物。包合物。包合物。包合物。n n2020世纪发现大分子包合小分子形成多种包合物。如世纪发现大分子包合小分子形成多种包合物