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1、关于病毒的遗传与变异关于病毒的遗传与变异第1页，讲稿共28张，创作于星期二第一节第一节病毒的突变病毒的突变一、突变的定义一、突变的定义 病毒遗传物质核酸的组成或结构发生改变称为突变病毒遗传物质核酸的组成或结构发生改变称为突变（mutationmutation）。）。株株(strain)strain)、型型(type)type)、变异株变异株(variant)variant)、突变体突变体(mutant)mutant)、野生型野生型(wild-type)wild-type)、野外分离株野外分离株(field field isolates)isolates)通常用通常用“株株”来区分同一病毒的不同
2、野生型，来区分同一病毒的不同野生型，“型型”是感是感染性中和作用确定的血清型的同义语。染性中和作用确定的血清型的同义语。第2页，讲稿共28张，创作于星期二 在没有任何已知诱变剂存在的条件下，一些在没有任何已知诱变剂存在的条件下，一些病毒在子代中产生高比例的突变体。病毒在子代中产生高比例的突变体。DNA病毒中自发突变率为病毒中自发突变率为10-8-10-11，RNA病病毒中为毒中为10-3-10-4。RNA复制酶缺少校正阅读活性。复制酶缺少校正阅读活性。二、自发突变（二、自发突变（spontaneousmutation）第3页，讲稿共28张，创作于星期二RNA病毒由于其复制的保真度较低，因此，病
3、毒由于其复制的保真度较低，因此，人们提出了准种（人们提出了准种（quasispecies）的概念。所谓准）的概念。所谓准种，即是一组自身复制的分子，它们彼此不同，种，即是一组自身复制的分子，它们彼此不同，但又密切相关。但又密切相关。第4页，讲稿共28张，创作于星期二准种的演变是从一个原始的特定病毒序开始的，该病毒准种的演变是从一个原始的特定病毒序开始的，该病毒的每一轮复制均导致变异株的出现。因此，在任何时点，某的每一轮复制均导致变异株的出现。因此，在任何时点，某病毒群（病毒群（viralpopulation）总是由常见的代表性序列即主序列）总是由常见的代表性序列即主序列（masterseque
4、nce）和一组不同的但又密切相关的序列（变异）和一组不同的但又密切相关的序列（变异株）所组成。株）所组成。所有这些相关的序列（变异株），不管其所占比例如何，均所有这些相关的序列（变异株），不管其所占比例如何，均被认为是一群复制体（被认为是一群复制体（replicon），表现为动态的基因相互），表现为动态的基因相互作用（作用（dynamicgeneticinteraction）。）。第5页，讲稿共28张，创作于星期二当环境发生改变时，在原病毒群中已存在的当环境发生改变时，在原病毒群中已存在的各种变异株，以及在复制过程中新生代的变异株各种变异株，以及在复制过程中新生代的变异株中，将被选择出最适应于
5、新环境的变异株。尔后，中，将被选择出最适应于新环境的变异株。尔后，被选择出的变异株又面临新环境的变化。为了其被选择出的变异株又面临新环境的变化。为了其子代能继续复制，将再次被选择出适应新环境的子代能继续复制，将再次被选择出适应新环境的变异株。如此周而复始，不断形成新的病毒群变异株。如此周而复始，不断形成新的病毒群（即准种）。（即准种）。第6页，讲稿共28张，创作于星期二 利用自然界各种物理或化学诱变剂处理野生型病毒，提高病利用自然界各种物理或化学诱变剂处理野生型病毒，提高病毒群体的突变率，称为诱发突变。毒群体的突变率，称为诱发突变。体外诱变剂，对病毒静态核苷酸进行化学修饰，使其体外诱变剂，对病
6、毒静态核苷酸进行化学修饰，使其在后面的复制中发生错配，包括亚硝酸、羟胺、烷化剂等。在后面的复制中发生错配，包括亚硝酸、羟胺、烷化剂等。体内诱变剂，它们的作用需要代谢活跃的核苷酸，一组为碱体内诱变剂，它们的作用需要代谢活跃的核苷酸，一组为碱基类似物，另一组为插入剂。基类似物，另一组为插入剂。UV偶尔也用于病毒的诱变。偶尔也用于病毒的诱变。三、诱发突变三、诱发突变（inducedmutation）第7页，讲稿共28张，创作于星期二 从突变引起的遗传信息的意义改变来看，可分为从突变引起的遗传信息的意义改变来看，可分为同义同义突变、错义突变和无义突变突变、错义突变和无义突变。有不少错义突变的产物仍然有
7、部分活性，使表型介于有不少错义突变的产物仍然有部分活性，使表型介于突变型和野生型之间，为渗漏突变型。突变型和野生型之间，为渗漏突变型。有些错义突变不影响或基本不影响蛋白质活性，不表现明有些错义突变不影响或基本不影响蛋白质活性，不表现明显的性状变化，为中性突变，中性突变和同义突变又常称为沉显的性状变化，为中性突变，中性突变和同义突变又常称为沉默突变（默突变（silent mutationsilent mutation）。）。四、病毒突变类型四、病毒突变类型第8页，讲稿共28张，创作于星期二 从突变带来的表型改变来看，可分为噬菌斑形态突变体、致从突变带来的表型改变来看，可分为噬菌斑形态突变体、致死
8、突变体、条件致死突变体和生化突变体。死突变体、条件致死突变体和生化突变体。噬菌斑噬菌斑形态突变体是指造成宿主细胞噬菌斑形态改变的形态突变体是指造成宿主细胞噬菌斑形态改变的突变体。突变体。条件致死突变体是在某一条件下具有致死效应而在另一条条件致死突变体是在某一条件下具有致死效应而在另一条件下没有致死效应的突变体，如温度敏感突变体，件下没有致死效应的突变体，如温度敏感突变体，28283535可增殖，可增殖，373740 40 不能增殖，具有减低毒力而保持免疫原不能增殖，具有减低毒力而保持免疫原性的特点。性的特点。生化突变体最常见的有营养缺陷型突变体和抗药性突变体生化突变体最常见的有营养缺陷型突变体
9、和抗药性突变体。第9页，讲稿共28张，创作于星期二 宿主范围突变株：病毒基因组改变影响了对宿主范围突变株：病毒基因组改变影响了对宿主细胞的感染范围，可感染野生型病毒不能感宿主细胞的感染范围，可感染野生型病毒不能感染的细胞。染的细胞。抗原性变异，病毒毒力变异。抗原性变异，病毒毒力变异。第10页，讲稿共28张，创作于星期二五、回复突变五、回复突变回复突变回复突变(reversemutation):突变体突变体(mutant)经过第二次突变又完全地或部份地恢复为原来的基困型经过第二次突变又完全地或部份地恢复为原来的基困型或表型。完全恢复是由于突变的碱基顺序经第二次突变后又变为原来的碱基或表型。完全恢
10、复是由于突变的碱基顺序经第二次突变后又变为原来的碱基顺序，故亦称真正的回复突变。顺序，故亦称真正的回复突变。部分恢复是由于第二次突变发生在另一部位上，其结果是部分部分恢复是由于第二次突变发生在另一部位上，其结果是部分恢复原来的表型，亦称为第二位点突变恢复原来的表型，亦称为第二位点突变(secondsitemutation)或基因内或基因内校正校正(intragenicsuppression)。此时原来的突变位点依然存在，而它的表。此时原来的突变位点依然存在，而它的表型效应被基因组上第二位点的突变所抑制，因而第二次突变又称抑制突变型效应被基因组上第二位点的突变所抑制，因而第二次突变又称抑制突变（
11、suppressormutation）第11页，讲稿共28张，创作于星期二第二节第二节病毒的重组病毒的重组改改变变的的类类型型改改变变内容内容突突变类变类型型多多肽肽序列改序列改变变多多肽肽功能影响功能影响取代取代单单核苷酸代核苷酸代换换同同义义突突变变无（密无（密码简码简并）并）无无错义错义突突变变氨基酸代氨基酸代换换因氨基酸及序因氨基酸及序位而定位而定无无义义突突变变延伸提前延伸提前终终止止一般失去一般失去增加增加缺失缺失单单、寡核苷酸插、寡核苷酸插入或缺失入或缺失移框突移框突变变突突变变点后序列改点后序列改变变一般失去一般失去重重组组基因基因组组片段片段连连接接次序改次序改变变 病毒突变
12、的分子机制病毒突变的分子机制 第12页，讲稿共28张，创作于星期二一、病毒重组的机制一、病毒重组的机制病毒变异，除了自发和诱发突变外，还可能因病毒混合感染引病毒变异，除了自发和诱发突变外，还可能因病毒混合感染引起病毒之间的遗传重组而发生。当两种或多种病毒感染同一宿主细起病毒之间的遗传重组而发生。当两种或多种病毒感染同一宿主细胞胞混合感染时，有时发生两株病毒基因组之间基因的交换、重配混合感染时，有时发生两株病毒基因组之间基因的交换、重配等遗传结构较大的变化，这就是病毒的基因重组。等遗传结构较大的变化，这就是病毒的基因重组。根据病毒核酸是连续还是分节段，依次将病毒的基因重组分为分根据病毒核酸是连续
13、还是分节段，依次将病毒的基因重组分为分子内重组（子内重组（intramolecularrecombination）和基因重配（）和基因重配（geneticreassorment）。）。分子内重组还可以分为断裂连接模式（分子内重组还可以分为断裂连接模式（strandbreakageandreligation）和拷贝选择模式（）和拷贝选择模式（copy-choice）第13页，讲稿共28张，创作于星期二断裂连接模式：通常发生在单一分子基因组的断裂连接模式：通常发生在单一分子基因组的DNA或或RNA病毒中，重组需要核酸分子的断裂及与其他核酸分子的病毒中，重组需要核酸分子的断裂及与其他核酸分子的再连接
14、，即需要病毒的交配。再连接，即需要病毒的交配。第14页，讲稿共28张，创作于星期二 拷贝选择重组（拷贝选择重组（copy-choicerecombination）：）：发生在部分发生在部分具单一分子基因组具单一分子基因组RNA病毒中（脊髓灰质炎病毒、口疹病毒、病毒中（脊髓灰质炎病毒、口疹病毒、冠状病毒、口蹄疫病毒等），仍属于分子内重组，不涉及核酸冠状病毒、口蹄疫病毒等），仍属于分子内重组，不涉及核酸分子共价键的断裂，分子共价键的断裂，RNA聚合酶选择性连接的模板链上合成聚合酶选择性连接的模板链上合成子代链，子代链是不同模板链的拼接。子代链，子代链是不同模板链的拼接。基因重配：发生在具分段基因组
15、的基因重配：发生在具分段基因组的RNA病毒中（流感病毒中（流感病毒、呼肠孤病毒、布尼安病毒和沙粒病毒等），重组时，各片病毒、呼肠孤病毒、布尼安病毒和沙粒病毒等），重组时，各片段在子代中随机分布。段在子代中随机分布。第15页，讲稿共28张，创作于星期二重重组组机制机制亲亲代代1亲亲代代2子代子代示例示例分子内分子内重重组组AbCABcABCAbcDNA病毒和少数病毒和少数RNA病毒（小病毒（小RNA病毒）的病毒）的突突变变体之体之间间ABCASTABTASCDNA病毒不同毒株之病毒不同毒株之间间ABCDXYZABCZ腺病毒失去基因腺病毒失去基因D，获获得得SV40基因基因ZABC12312ABC
16、3温和噬菌体、温和噬菌体、肿肿瘤病毒基因瘤病毒基因组组整合整合进细进细胞的基胞的基因因组组基因重配基因重配A/b/CA/B/cA/B/C基因基因组组分分节节段的段的RNA病毒病毒A/B/CA/S/TA/S/CA/B/T说明：说明：A等字母代表有活性的病毒基因；等字母代表有活性的病毒基因；1，2，3表示有活性的细胞基因；表示有活性的细胞基因；b,c为突变体基因；为突变体基因；ABC等字母代表连续线状基因组；等字母代表连续线状基因组；A/B/C表示分节段基因组表示分节段基因组 两种病毒混合感染引起病毒基因组重组的几种方式两种病毒混合感染引起病毒基因组重组的几种方式 第16页，讲稿共28张，创作于星
17、期二二、基因重组的遗传学效应二、基因重组的遗传学效应 1 1、复活现象、复活现象 复合感染（复合感染（multiple infectionmultiple infection）：）：一个细一个细胞被多个病毒同时感染。胞被多个病毒同时感染。复活（复活（reactivationreactivation）：）：复合感染时，灭活复合感染时，灭活的病毒之间发生重组或灭活的病毒与有活力的的病毒之间发生重组或灭活的病毒与有活力的病毒间发生重组，从而产生有感染活性重组子病毒间发生重组，从而产生有感染活性重组子代病毒。代病毒。第17页，讲稿共28张，创作于星期二复活复活现现象象亲亲代代1亲亲代代2子代子代说说明
18、明交叉复活交叉复活紫外紫外灭灭活者与异品系活者与异品系的相关病毒之的相关病毒之间间abCa/b/CASTA/S/TASCA/S/C用基因重排或分子用基因重排或分子内重内重组组拯救拯救亲亲代代灭灭活基因活基因C多重复活多重复活不同基因失活的同种不同基因失活的同种病毒的不同毒粒之病毒的不同毒粒之间间ABcA/B/cAbCA/b/CABCA/B/C基因基因B,C的重的重组组或或重配重配产产生有活性生有活性的子代病毒的子代病毒 病毒复活现象病毒复活现象 说明：说明：A,B,C代表有活性的病毒基因；代表有活性的病毒基因；a,b,c表示失活的病毒基因；表示失活的病毒基因；ABC等字等字母代表连续线状基因组
19、；母代表连续线状基因组；A/B/C表示分节段基因组表示分节段基因组第18页，讲稿共28张，创作于星期二 一株活性病毒与另一株相关但具有不同遗传一株活性病毒与另一株相关但具有不同遗传标记的灭活病毒复合感染细胞，产生具有灭活病标记的灭活病毒复合感染细胞，产生具有灭活病毒某些遗传标记的活性病毒重组体，这类病毒复毒某些遗传标记的活性病毒重组体，这类病毒复活现象称为交叉复活，又称标记拯救（活现象称为交叉复活，又称标记拯救（marker marker rescuerescue）。）。首先在首先在T4T4噬菌体中发现。噬菌体中发现。应用：可以选择性地获得病毒重组体。应用：可以选择性地获得病毒重组体。（1）交
20、叉复活（）交叉复活（crossreactivation）第19页，讲稿共28张，创作于星期二活病毒与灭活病毒之间（交叉复活）活病毒与灭活病毒之间（交叉复活）A3株（流行株）株（流行株）新新A3抗原抗原鸡胚中增殖不良鸡胚中增殖不良A1株（非流行株）株（非流行株）旧旧A1抗原抗原鸡胚中生长良好鸡胚中生长良好鸡胚中共同培养鸡胚中共同培养重组体（理想疫苗）重组体（理想疫苗）有有A3抗原抗原鸡胚中生长良好鸡胚中生长良好UV灭活灭活第20页，讲稿共28张，创作于星期二 当基因型相同的多个灭活病毒颗粒感染同一当基因型相同的多个灭活病毒颗粒感染同一细胞时，由于灭活病毒之间发生重组，产生有感细胞时，由于灭活病毒
21、之间发生重组，产生有感染性的重组体子代病毒。如流感病毒、呼肠孤病染性的重组体子代病毒。如流感病毒、呼肠孤病毒、狂犬病毒、脊髓灰质炎病毒和痘病毒。这是毒、狂犬病毒、脊髓灰质炎病毒和痘病毒。这是因为两种病毒核酸上受损害的基因部位不同，由因为两种病毒核酸上受损害的基因部位不同，由于重组合相互弥补而得到复活。因此现今不用紫于重组合相互弥补而得到复活。因此现今不用紫外线灭活病毒制造疫苗，以防病毒复活的危险。外线灭活病毒制造疫苗，以防病毒复活的危险。（2 2）多重复活多重复活（mutliplicity reactivationmutliplicity reactivation）第21页，讲稿共28张，创作
22、于星期二第三节第三节 影响病毒表型的病毒间相互作用影响病毒表型的病毒间相互作用一、表型混杂（一、表型混杂（phenotypic mixingphenotypic mixing）病毒混合感染产生一种具有两个亲代病毒结构蛋白病毒混合感染产生一种具有两个亲代病毒结构蛋白（壳体或囊膜）的子代。其一种极端现象为转壳现象。病（壳体或囊膜）的子代。其一种极端现象为转壳现象。病毒的表型混杂为一种暂时现象，随传代而消失。毒的表型混杂为一种暂时现象，随传代而消失。无囊膜病毒中，亲缘关系密切的病毒间经常发生表型混无囊膜病毒中，亲缘关系密切的病毒间经常发生表型混杂，常出现转壳现象。杂，常出现转壳现象。有囊膜病毒的表型
23、混杂常表现为一个病毒的核衣壳包有囊膜病毒的表型混杂常表现为一个病毒的核衣壳包埋在另一个病毒的囊膜中，形成伪型病毒。也有囊膜蛋白埋在另一个病毒的囊膜中，形成伪型病毒。也有囊膜蛋白的嵌合混杂。的嵌合混杂。第22页，讲稿共28张，创作于星期二第23页，讲稿共28张，创作于星期二 二、互补作用（二、互补作用（complementation）：）：即病毒感染过程中基因产物间的相互作用，即病毒感染过程中基因产物间的相互作用，其结果是一种或两种亲本病毒产量增加，而两种其结果是一种或两种亲本病毒产量增加，而两种病毒在基因水平上并未改变。在这种情况下，一病毒在基因水平上并未改变。在这种情况下，一种病毒为另一个存
24、在某种功能缺陷的病毒提供了种病毒为另一个存在某种功能缺陷的病毒提供了该种功能基因产物。该种功能基因产物。第24页，讲稿共28张，创作于星期二三、病毒间的干扰三、病毒间的干扰 （1 1）干扰的定义：）干扰的定义：在两种病毒共同感染同一种细胞时，可发生在两种病毒共同感染同一种细胞时，可发生一种病毒抑制另一种病毒复制的现象。一种病毒抑制另一种病毒复制的现象。干扰现象干扰现象可在同种以及同株的病毒间发生，后者如流感病可在同种以及同株的病毒间发生，后者如流感病毒的自身干扰。异种病毒和无亲缘关系的病毒之毒的自身干扰。异种病毒和无亲缘关系的病毒之间也可以干扰，且比较常见。间也可以干扰，且比较常见。第25页，
25、讲稿共28张，创作于星期二（2 2）干扰的类型）干扰的类型a.自身干扰：在复制过程中产生了缺陷性干扰颗粒（自身干扰：在复制过程中产生了缺陷性干扰颗粒（defectiveinterferingparticle,DIP），能干扰同种的正常病毒在细胞内复制，如流感），能干扰同种的正常病毒在细胞内复制，如流感病毒在鸡胚尿囊液中连续传代，则病毒在鸡胚尿囊液中连续传代，则DIP逐渐增加而发生自身干扰。逐渐增加而发生自身干扰。b.同种干扰：同种异型（流感病毒同种干扰：同种异型（流感病毒A、B）同型异株（流感病毒同型异株（流感病毒A1、A2）c.异种干扰：第一种病毒占据或破坏了宿主细胞的表面受体或者改变了宿主
26、细异种干扰：第一种病毒占据或破坏了宿主细胞的表面受体或者改变了宿主细胞的代谢途径因而阻止另一种病毒的吸附或穿入，如粘病毒等；另外，也可胞的代谢途径因而阻止另一种病毒的吸附或穿入，如粘病毒等；另外，也可能是阻止第二种能是阻止第二种mRNA的转译，如脊髓灰质炎病毒干扰水泡性口炎病毒。的转译，如脊髓灰质炎病毒干扰水泡性口炎病毒。第26页，讲稿共28张，创作于星期二（3）干扰的机理）干扰的机理a.产生干扰素：最主要的干扰方式产生干扰素：最主要的干扰方式b.干扰病毒的吸附：阻断病毒受体干扰病毒的吸附：阻断病毒受体c.改变宿主细胞的代谢途径：争夺宿主细胞的酶及生物合成原料，改变宿主细胞的代谢途径：争夺宿主细胞的酶及生物合成原料，干扰病毒的复制干扰病毒的复制d.缺损病毒引起的干扰：缺陷干扰（缺损病毒引起的干扰：缺陷干扰（DI）病毒具有三个特征：病毒具有三个特征：缺陷性、干扰性和富集性。缺陷性、干扰性和富集性。（4）干扰的意义）干扰的意义a.阻止或中断病毒感染，自愈阻止或中断病毒感染，自愈b.有病毒感染时暂不能预防接种减毒活疫苗有病毒感染时暂不能预防接种减毒活疫苗第27页，讲稿共28张，创作于星期二感感谢谢大大家家观观看看第28页，讲稿共28张，创作于星期二