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1、第一章疫苗概论第1页，共77页，编辑于2022年，星期一第一章第一章 疫苗概论疫苗概论第2页，共77页，编辑于2022年，星期一疫苗与药物的不同点一般药物一般药物疫苗疫苗对象年龄目的种类结果病人健康人群不同年龄段的患者婴幼儿和儿童治疗疾病/减轻病人的症状通过免疫机制使健康人预防疾病天然药物、化学合成药物、生物药品等生物制品减轻病痛彻底控制消灭某一种疾病（如：天花、脊髓灰质炎）第3页，共77页，编辑于2022年，星期一第一节第一节 疫苗概念的产生及其背景疫苗概念的产生及其背景一、一、疫苗疫苗的的产生及其背景产生及其背景12世纪，中国开始用人痘接种预防天花世纪，中国开始用人痘接种预防天花 -疫苗可
2、预防疾病的流行病学与预防学疫苗可预防疾病的流行病学与预防学 第第6版版（2000年年）美国疾病控制与预防中心出版美国疾病控制与预防中心出版第4页，共77页，编辑于2022年，星期一天花（天花（Smallpox）临床表现：临床表现：主要为严重毒血症状（寒战、高热、乏力、头痛、四肢主要为严重毒血症状（寒战、高热、乏力、头痛、四肢及腰背部酸痛，体温急剧升高时可出现惊厥、昏迷）、及腰背部酸痛，体温急剧升高时可出现惊厥、昏迷）、皮肤成批依次出现斑疹、丘疹、疱疹、脓疱，最后结痂、皮肤成批依次出现斑疹、丘疹、疱疹、脓疱，最后结痂、脱痂，遗留痘疤。脱痂，遗留痘疤。传播途径传播途径：飞沫吸入或直接接触；：飞沫吸
3、入或直接接触；来势凶猛，发展迅速，对未免疫人群感染后来势凶猛，发展迅速，对未免疫人群感染后15-20天内致死率高达天内致死率高达30。第5页，共77页，编辑于2022年，星期一天花（天花（Smallpox）由由天花病毒天花病毒引起的一种引起的一种烈性传染病烈性传染病，患者在痊愈，患者在痊愈后脸上会留有麻子，故名后脸上会留有麻子，故名“天花天花”。天花病毒天花病毒：外观外观：呈砖形（：呈砖形（200纳米纳米300纳米）纳米）抵抗力较强：抵抗力较强：能对抗干燥和低温，在能对抗干燥和低温，在痂皮、尘土和被服上，可生存数月至痂皮、尘土和被服上，可生存数月至一年半之久一年半之久第6页，共77页，编辑于2
4、022年，星期一天花天花的防治的防治-中国中国宋真宗时期宋真宗时期(998-1023年年)：人痘法人痘法-预防天花预防天花医者从医者从症状轻微的天花病人症状轻微的天花病人身上进行人工接染到健康儿身上进行人工接染到健康儿童，使其通过产生轻微症状的感染获得免疫力，避免天童，使其通过产生轻微症状的感染获得免疫力，避免天花引起的严重疾病甚至死亡花引起的严重疾病甚至死亡明朝隆庆年间明朝隆庆年间(1567-1572年年)：人痘法人痘法-趋于完善趋于完善人痘衣法、痘浆法、旱痘法和水苗法人痘衣法、痘浆法、旱痘法和水苗法等多种接种方法等多种接种方法人痘法的缺点人痘法的缺点：有时也会引起严重的天花有时也会引起严重
5、的天花第7页，共77页，编辑于2022年，星期一天花天花的防治的防治-欧洲欧洲1721年，人症接种法传入英国年，人症接种法传入英国英国医生英国医生E.Jenner(1749-1823)1796年年，利用，利用牛痘牛痘防治防治天花天花1798年，医学界年，医学界正式承认正式承认疫苗接种确实是一种行之有疫苗接种确实是一种行之有效的免疫方法效的免疫方法。1980年，世界卫生组织年，世界卫生组织(WHO)宣布宣布:全球消灭了天花全球消灭了天花第8页，共77页，编辑于2022年，星期一疫苗之父疫苗之父-法国免疫学家法国免疫学家 Louis Pasteur细菌的分离培养细菌的分离培养技术技术减毒菌株减毒菌
6、株的获得的获得连续传代培养法连续传代培养法（1870年年）鸡霍乱弧菌鸡霍乱弧菌减毒株减毒株（第一个细菌减毒活疫第一个细菌减毒活疫苗）苗）高温培养法高温培养法（1881年年）炭疸菌苗炭疸菌苗异体传代法异体传代法：将将狂犬病毒狂犬病毒在在兔兔体内体内经连续传代经连续传代，获得了减毒株获得了减毒株 巴氏减毒菌苗的发明巴氏减毒菌苗的发明：为实验免疫学建立了基础为实验免疫学建立了基础第9页，共77页，编辑于2022年，星期一疫苗的定义疫苗的定义一切一切通过通过注射注射或或黏膜黏膜途径途径接种接种，可以诱导机体，可以诱导机体产生产生针对针对特定致病原特定致病原的的特异性抗体特异性抗体或或细胞免疫细胞免疫，
7、从而从而使机体获得使机体获得保护或消灭该致病原保护或消灭该致病原能力能力的生的生物制品，统称为疫苗物制品，统称为疫苗包括包括:蛋白质、多糖、核酸、活载体或感染因蛋白质、多糖、核酸、活载体或感染因子等子等第10页，共77页，编辑于2022年，星期一二、二、疫苗的种类疫苗的种类1 1.按按所用材料所用材料分类：分类：细菌性疫苗细菌性疫苗（旧称：旧称：菌苗菌苗）病毒性疫苗病毒性疫苗（旧称：疫苗旧称：疫苗）类毒素类毒素第11页，共77页，编辑于2022年，星期一二、二、疫苗的种类疫苗的种类2 .按按疫苗研制技术疫苗研制技术分类：分类：传统疫苗传统疫苗灭活疫苗灭活疫苗减毒活疫苗减毒活疫苗亚单位疫苗亚单位
8、疫苗：用天然微生物的某些成分制成用天然微生物的某些成分制成新型疫苗新型疫苗第12页，共77页，编辑于2022年，星期一项目项目减毒活疫苗减毒活疫苗灭活疫苗灭活疫苗亚单位疫苗亚单位疫苗抗原抗原用减毒或无毒的全病原体用减毒或无毒的全病原体作为抗原作为抗原用化学或物理方法将病用化学或物理方法将病原体杀死原体杀死以化学方法获得病原体以化学方法获得病原体的某些具免疫原性的成的某些具免疫原性的成分分免疫机免疫机理理接种后病原体在体内有一接种后病原体在体内有一定生长繁殖能力，类似隐定生长繁殖能力，类似隐性感染，产生细胞、体液性感染，产生细胞、体液和局部免疫和局部免疫病原体失去毒力但保持病原体失去毒力但保持免
9、疫原性，接种后产生免疫原性，接种后产生特异抗体或致敏淋巴细特异抗体或致敏淋巴细胞胞接种后能刺激机体产生接种后能刺激机体产生特异性免疫效果特异性免疫效果优缺点优缺点接种次数少，反应小，免接种次数少，反应小，免疫效果持久。疫效果持久。稳定性较差，并应考虑减稳定性较差，并应考虑减毒株毒力返祖问题毒株毒力返祖问题一般要接种一般要接种2 2-3 3次，反次，反应较大，维持时间较短。应较大，维持时间较短。稳定性好，较安全稳定性好，较安全制品纯度较高，副反应制品纯度较高，副反应小，需多次接种小，需多次接种常用疫常用疫苗苗卡介苗、麻疹、鼠疫、脊卡介苗、麻疹、鼠疫、脊髓灰质炎减毒活疫苗髓灰质炎减毒活疫苗伤寒、霍
10、乱、百日咳、伤寒、霍乱、百日咳、乙脑、脊髓灰质炎灭活乙脑、脊髓灰质炎灭活疫苗疫苗白喉、破伤风类毒素，白喉、破伤风类毒素，A A群脑膜炎球菌多糖疫苗群脑膜炎球菌多糖疫苗第13页，共77页，编辑于2022年，星期一新型疫苗新型疫苗基因工程亚单位疫苗基因工程亚单位疫苗基因工程载体疫苗基因工程载体疫苗核酸疫苗核酸疫苗基因缺失活疫苗基因缺失活疫苗重组疫苗重组疫苗合成肽疫苗合成肽疫苗抗独特型抗体疫苗抗独特型抗体疫苗第14页，共77页，编辑于2022年，星期一抗独特型抗体疫苗抗独特型抗体疫苗抗独特型抗体抗独特型抗体：与特定抗原的与特定抗原的抗抗体体结合的抗体结合的抗体，此抗体具有原此抗体具有原始病原始病原微
11、生物微生物抗原的作用抗原的作用应用：应用：可以用来代替可以用来代替免疫源免疫源制造制造疫苗疫苗,适用于目前尚不能适用于目前尚不能培培养养或培养困难、或培养困难、产量产量低低,或危险或危险性大的一些微生物作疫苗。性大的一些微生物作疫苗。第15页，共77页，编辑于2022年，星期一二、二、疫苗的种类疫苗的种类3.3.按其按其基本特征基本特征分类：分类：活疫苗活疫苗灭活疫苗灭活疫苗第16页，共77页，编辑于2022年，星期一新型疫苗新型疫苗基因工程亚单位疫苗基因工程亚单位疫苗-灭活疫苗灭活疫苗基因工程载体疫苗基因工程载体疫苗-活疫苗活疫苗核酸疫苗核酸疫苗-特特殊的疫苗殊的疫苗基因缺失活疫苗基因缺失活
12、疫苗-灭活疫苗灭活疫苗重组疫苗重组疫苗-灭活疫苗灭活疫苗合成肽疫苗合成肽疫苗-灭活疫苗灭活疫苗抗独特型抗体疫苗抗独特型抗体疫苗-灭活疫苗灭活疫苗第17页，共77页，编辑于2022年，星期一疫苗的发展疫苗的发展经典的病毒疫苗和细菌疫苗经典的病毒疫苗和细菌疫苗 寄生虫疫苗、寄生虫疫苗、肿瘤疫苗、避孕疫苗等肿瘤疫苗、避孕疫苗等;预防性疫苗预防性疫苗 治疗性疫苗。治疗性疫苗。第18页，共77页，编辑于2022年，星期一三、疫苗的基本成分、性质和特征三、疫苗的基本成分、性质和特征1 1.疫苗的基本成分疫苗的基本成分抗原抗原佐剂佐剂防腐剂防腐剂稳定剂稳定剂灭活剂灭活剂缓冲液、盐类等非活性成分缓冲液、盐类等
13、非活性成分第19页，共77页，编辑于2022年，星期一（1）抗原抗原:疫苗最主要的有效活性成分疫苗最主要的有效活性成分基本条件基本条件异物性异物性一一定的理化特性定的理化特性特异性特异性灭活病毒或细菌灭活病毒或细菌活病毒或细菌活病毒或细菌/减毒株减毒株病毒或菌体提纯物病毒或菌体提纯物有效蛋白成分有效蛋白成分类毒素类毒素细菌多糖细菌多糖合成多肽合成多肽DNA。第20页，共77页，编辑于2022年，星期一（2）佐佐 剂剂理想的佐剂理想的佐剂：增强抗原免疫应答增强抗原免疫应答无毒、安全无毒、安全在非冷藏条件下保持稳定在非冷藏条件下保持稳定铝佐剂铝佐剂油制佐剂油制佐剂（弗氏完全佐剂弗氏完全佐剂和弗氏不
14、完全佐剂和弗氏不完全佐剂）动物试验动物试验作用作用机制机制改变抗原的物理形状，延长改变抗原的物理形状，延长抗原在机体内抗原在机体内保留时间保留时间；刺激单核吞噬细胞对抗原的刺激单核吞噬细胞对抗原的提提呈呈能力；能力；刺激淋巴细胞分化，增加扩大免刺激淋巴细胞分化，增加扩大免疫应答能力疫应答能力。第21页，共77页，编辑于2022年，星期一（3）防腐剂防腐剂目的：目的：防止外来微生物防止外来微生物的污染的污染大多数的灭活疫苗都使用大多数的灭活疫苗都使用防腐剂防腐剂0.010.02硫柳汞硫柳汞2-苯氧乙醇苯氧乙醇氯仿氯仿硫柳汞硫柳汞副作用：副作用：接触性皮炎接触性皮炎、变应性变应性结膜炎结膜炎、耳毒
15、性耳毒性第22页，共77页，编辑于2022年，星期一（4）稳定剂稳定剂保证作为抗原的病毒或其他微生物存活保证作为抗原的病毒或其他微生物存活，并保并保持免疫原性持免疫原性；冻干疫苗中常用的乳糖、明胶、山梨醇等。冻干疫苗中常用的乳糖、明胶、山梨醇等。第23页，共77页，编辑于2022年，星期一（5）灭活剂灭活剂灭活病毒或细菌抗原的方法灭活病毒或细菌抗原的方法物理方法物理方法（如加热、紫外线照射等如加热、紫外线照射等）化学方法化学方法（丙酮、酚、甲醛等丙酮、酚、甲醛等）这些物质对人体有一定毒害作用，因此在灭这些物质对人体有一定毒害作用，因此在灭活抗原后必须及时从疫苗中除去，并经严格活抗原后必须及时从
16、疫苗中除去，并经严格检定以保证疫苗的安全性。检定以保证疫苗的安全性。第24页，共77页，编辑于2022年，星期一（6）缓冲液、盐类缓冲液、盐类 缓冲液的缓冲液的种类种类、盐类的、盐类的含量含量都可影响疫苗的都可影响疫苗的效力、纯度和安全性，因此都有严格的质量标效力、纯度和安全性，因此都有严格的质量标准准第25页，共77页，编辑于2022年，星期一2 2.疫苗的基本性质和特征疫苗的基本性质和特征免疫原性免疫原性安全性安全性稳定性稳定性第26页，共77页，编辑于2022年，星期一（1）免疫原性免疫原性抗原的强弱、大小和稳定性抗原的强弱、大小和稳定性抗原抗原分子量过小分子量过小，易被体内分解、过滤，
17、均不易产易被体内分解、过滤，均不易产生良好的免疫应答；生良好的免疫应答；抗原的理化性质抗原的理化性质颗粒型抗原颗粒型抗原、不可溶性抗原不可溶性抗原蛋白质蛋白质多糖多糖类脂类脂免疫原性免疫原性第27页，共77页，编辑于2022年，星期一（2）安全性安全性接种后的全身和局部反应接种后的全身和局部反应 接种引起免疫应答的安全程度接种引起免疫应答的安全程度 人群接种后引起的疫苗株散播情况等人群接种后引起的疫苗株散播情况等第28页，共77页，编辑于2022年，星期一（3）稳定性稳定性经过一定时间的疫苗经过一定时间的疫苗贮存贮存经过一定时间经过一定时间冷链运输冷链运输过程过程疫苗仍能保持其有效的生物活性疫
18、苗仍能保持其有效的生物活性第29页，共77页，编辑于2022年，星期一四、四、疫苗制备的基本过程、质量检定疫苗制备的基本过程、质量检定及生产的质量管理及生产的质量管理1.1.疫苗制备的基本过程疫苗制备的基本过程经典疫苗经典疫苗的的制备制备：选择适宜的培养基或细胞进行菌、毒株大量繁殖选择适宜的培养基或细胞进行菌、毒株大量繁殖收集培养物，提纯收集培养物，提纯半成品检定半成品检定稀释，分装稀释，分装成品检定。成品检定。新型新型疫苗疫苗的的制备制备：方法更加多样化。方法更加多样化。第30页，共77页，编辑于2022年，星期一2 2.疫苗的质量检定疫苗的质量检定理化检定理化检定安全检定安全检定效力检定效
19、力检定稳定性检定稳定性检定第31页，共77页，编辑于2022年，星期一（1）理化检定理化检定通过物理或化学分析手段进通过物理或化学分析手段进行疫苗行疫苗有效成分有效成分及及杂质杂质的的检测。检测。中国生物制品化学检定中国生物制品化学检定规程规程(2000年版年版)物理性状检查物理性状检查蛋白含量测定蛋白含量测定纯度测定纯度测定防腐剂含量测定防腐剂含量测定吸附剂含量测定吸附剂含量测定可能有害物的检测等可能有害物的检测等第32页，共77页，编辑于2022年，星期一（2）安全检定安全检定对象：对象：疫苗成品疫苗成品半成品半成品制备疫苗所用的菌制备疫苗所用的菌种、毒种等种、毒种等一般性安全检查一般性安
20、全检查无菌试验无菌试验热原试验（即细菌内毒素）热原试验（即细菌内毒素）灭菌、灭活和减毒情况检灭菌、灭活和减毒情况检查查外源因子检查外源因子检查过敏性物质检查等过敏性物质检查等用动物进行的急性和亚急用动物进行的急性和亚急性毒性试验等。性毒性试验等。第33页，共77页，编辑于2022年，星期一（3）效力检定效力检定检测疫苗检测疫苗的的有效性有效性动物试验动物试验活菌数测定活菌数测定病毒滴度测定病毒滴度测定抗毒素和类毒素单位测抗毒素和类毒素单位测定定小鼠半数有效量小鼠半数有效量动物保护力试验动物保护力试验血清学试验等血清学试验等第34页，共77页，编辑于2022年，星期一（4）稳定性检定稳定性检定：
21、衡量疫苗质量衡量疫苗质量长期稳定性长期稳定性在疫苗的在疫苗的实际保存温度下实际保存温度下存放一定时间之后存放一定时间之后,察其真察其真实稳定性实稳定性,并确定保存期。并确定保存期。加速稳定性试验加速稳定性试验让疫苗在让疫苗在较高温度下较高温度下(一一般为般为37)一定时间，考一定时间，考察疫苗在较高温度时的稳察疫苗在较高温度时的稳定性。定性。第35页，共77页，编辑于2022年，星期一3 3.疫苗生产的质量管理疫苗生产的质量管理药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范 (good manufacturing practices for drugs(good manufacturing prac
22、tices for drugs，GMP)GMP)人员人员-实施实施GMPGMP的保证的保证;厂房设施、设备和原材料厂房设施、设备和原材料-实施实施GMPGMP的基本条件的基本条件;管理制度和要求、记录管理制度和要求、记录等。等。第36页，共77页，编辑于2022年，星期一第二节第二节 疫苗的应用、发展及疫苗的应用、发展及其评价其评价第37页，共77页，编辑于2022年，星期一一、细菌性疫苗一、细菌性疫苗霍乱霍乱：一种烈性肠道传染病，由一种烈性肠道传染病，由革兰氏阴性革兰氏阴性的霍乱弧菌引起的霍乱弧菌引起发病特征发病特征：水样腹泻，迅速造成脱水，严重者可水样腹泻，迅速造成脱水，严重者可造成血容量
23、减少性造成血容量减少性休克休克和和酸中毒酸中毒导致死亡。导致死亡。第38页，共77页，编辑于2022年，星期一一、细菌性疫苗一、细菌性疫苗1 1.霍乱疫苗霍乱疫苗18851885年，用霍乱肉汤培养物经皮下注射入人体年，用霍乱肉汤培养物经皮下注射入人体18961896年，用琼脂培养霍乱弧菌，再加热杀死后制成菌苗年，用琼脂培养霍乱弧菌，再加热杀死后制成菌苗19021902年年，日本霍乱病大流行日本霍乱病大流行:大量成功使用大量成功使用至今还没有一种理想的霍乱疫苗至今还没有一种理想的霍乱疫苗原因：原因：霍乱弧菌的有效保护性抗原霍乱弧菌的有效保护性抗原成分不清、抗原漂移、难成分不清、抗原漂移、难以得到
24、足够的有效抗原量以得到足够的有效抗原量等因素有关。等因素有关。第39页，共77页，编辑于2022年，星期一一、细菌性疫苗一、细菌性疫苗 2 2.伤寒疫苗伤寒疫苗伤寒伤寒：由伤寒杆菌引起的急性肠道传染病由伤寒杆菌引起的急性肠道传染病典型临床特征典型临床特征：持续高热、相对持续高热、相对缓脉缓脉、全身、全身中中毒毒症状、症状、玫瑰疹玫瑰疹、肝脾肿大与、肝脾肿大与白细胞白细胞减少等。减少等。主要并发症主要并发症：肠出血肠出血及及肠穿孔肠穿孔分布分布：以以热带热带、亚热带亚热带多见。多见。第40页，共77页，编辑于2022年，星期一一、细菌性疫苗一、细菌性疫苗 2 2.伤寒疫苗伤寒疫苗1896-189
25、7年年，德国德国和和英国分别研制了伤寒英国分别研制了伤寒全全菌体疫苗菌体疫苗预防效果预防效果：总体来说有效总体来说有效缺点缺点：副反应过强，副反应过强，影响推广影响推广。局部红肿疼痛、发热、头痛、乏力局部红肿疼痛、发热、头痛、乏力第41页，共77页，编辑于2022年，星期一一、细菌性疫苗一、细菌性疫苗 3.卡介苗卡介苗预防儿童结核病预防儿童结核病“出生第一针出生第一针”上臂三角肌外侧皮内注射上臂三角肌外侧皮内注射第42页，共77页，编辑于2022年，星期一一、细菌性疫苗一、细菌性疫苗 3.卡介苗卡介苗19021902年，从患结核病的牛乳房里分离得到一株年，从患结核病的牛乳房里分离得到一株牛型结
26、核杆菌牛型结核杆菌；CalmetteCalmette和和GuerinGuerin将此菌接种于将此菌接种于5%5%甘油胆汁马铃薯甘油胆汁马铃薯培养基，培养基，进行传代培养；进行传代培养；每隔每隔2-32-3周传代一次，经过周传代一次，经过230230余代，历时余代，历时1313年，年，终于制备出终于制备出减毒活疫苗减毒活疫苗卡介苗卡介苗(bacille(bacille Calmette-GuerinCalmette-Guerin，BCG)BCG)。对成人肺结核的作用并不明显对成人肺结核的作用并不明显。第43页，共77页，编辑于2022年，星期一二、病毒性疫苗二、病毒性疫苗1 1.狂犬病疫苗狂犬病
27、疫苗 历史悠久历史悠久18821882年，法国的年，法国的巴斯德应用连续传巴斯德应用连续传代减弱病毒毒力的方法，制造疫苗。代减弱病毒毒力的方法，制造疫苗。五代疫苗五代疫苗：神经组织来源疫苗神经组织来源疫苗禽胚培养疫苗禽胚培养疫苗细胞培养疫苗细胞培养疫苗亚单位疫苗和精制疫苗亚单位疫苗和精制疫苗基因工程疫苗基因工程疫苗第44页，共77页，编辑于2022年，星期一二、病毒性疫苗二、病毒性疫苗1 1.狂犬病疫苗狂犬病疫苗 因因经济水平的不同经济水平的不同，不同，不同国国家家狂犬病免疫接种疫狂犬病免疫接种疫苗的种类及策略也有所不同苗的种类及策略也有所不同：发达国家发达国家：接种对象接种对象:人人、宠、宠
28、物物、野生动物野生动物主要为减毒活疫苗和基因工程疫苗。主要为减毒活疫苗和基因工程疫苗。发展中国家发展中国家：使用使用粗制疫苗粗制疫苗进行狂犬病暴露前后的免疫接进行狂犬病暴露前后的免疫接种。种。第45页，共77页，编辑于2022年，星期一二、病毒性疫苗二、病毒性疫苗2 2.脊髓灰质炎疫苗脊髓灰质炎疫苗脊髓灰质炎脊髓灰质炎:由由脊髓脊髓灰质炎灰质炎病毒病毒引引起的小儿急性传染病，多发生婴幼起的小儿急性传染病，多发生婴幼儿。儿。病毒侵犯脊髓前角运动神经元，造病毒侵犯脊髓前角运动神经元，造成弛缓性肌肉成弛缓性肌肉麻痹麻痹，病情轻重不，病情轻重不一，轻者无一，轻者无瘫痪瘫痪出现，严重者出现，严重者累及累
29、及生命生命中枢而死亡；中枢而死亡；又又称为小儿麻痹症。称为小儿麻痹症。埃及金字塔中的浮雕显示法老埃及金字塔中的浮雕显示法老患有典型的脊髓灰质炎下股后患有典型的脊髓灰质炎下股后遗麻痹遗麻痹第46页，共77页，编辑于2022年，星期一二、病毒性疫苗二、病毒性疫苗2 2.脊髓灰质炎疫苗脊髓灰质炎疫苗19531953年，美国研制的三价甲醛脊髓灰质炎年，美国研制的三价甲醛脊髓灰质炎灭活灭活疫苗疫苗(inacti vated poliomye-litis vaccine(inacti vated poliomye-litis vaccine，IPV)IPV)19541954年，年，IPV IPV推广应用到
30、加拿大以至全世界推广应用到加拿大以至全世界19571957年，美国研制出三价脊髓灰质炎年，美国研制出三价脊髓灰质炎减毒减毒活疫苗活疫苗(oral poliomyelitis vaccine，OPV)OPV制备方法简易制备方法简易价格只是价格只是IPV的几百分之一到几十分之一的几百分之一到几十分之一第47页，共77页，编辑于2022年，星期一二、病毒性疫苗二、病毒性疫苗2 2.脊髓灰质炎疫苗脊髓灰质炎疫苗1994年年8月月，美洲区实现了无脊髓灰质炎目标美洲区实现了无脊髓灰质炎目标2000年年10月，西太平洋地区宣布无脊髓灰质炎月，西太平洋地区宣布无脊髓灰质炎2001年年10月月，我国宣布我国宣布
31、消灭消灭脊髓灰质炎脊髓灰质炎第48页，共77页，编辑于2022年，星期一二、病毒性疫苗二、病毒性疫苗3.其他病毒性疫苗其他病毒性疫苗甲型肝炎疫苗甲型肝炎疫苗麻疹疫苗麻疹疫苗风疹疫苗风疹疫苗森林脑炎疫苗森林脑炎疫苗流行性腮腺炎疫苗流行性腮腺炎疫苗黄热病疫苗等黄热病疫苗等，仍是预防疾病的主力。仍是预防疾病的主力。第49页，共77页，编辑于2022年，星期一三、类毒素三、类毒素外外毒素毒素：某些种类的细菌分泌到细胞外的蛋白类毒素。某些种类的细菌分泌到细胞外的蛋白类毒素。内毒素：内毒素：某些细菌的细胞壁组分，菌裂解后释出（是脂多某些细菌的细胞壁组分，菌裂解后释出（是脂多糖）。糖）。类毒素：类毒素：细菌
32、细菌的的外外毒素毒素经经0.30.4%甲醛甲醛处理，毒性消失仍留处理，毒性消失仍留其其免疫免疫原性，即成类毒素。原性，即成类毒素。第50页，共77页，编辑于2022年，星期一三、类毒素三、类毒素 1.白喉类毒素白喉类毒素白喉白喉：由白喉杆菌引起的急性、毒素介导性呼吸道传染病由白喉杆菌引起的急性、毒素介导性呼吸道传染病1883年，年，Klebs在白喉患者假膜中发现在白喉患者假膜中发现棒状杆菌棒状杆菌;1884年，年，Loffler获得获得纯菌培养纯菌培养;1891年，年，Beehring用该菌免疫绵羊或山羊，获得用该菌免疫绵羊或山羊，获得抗血清抗血清，并用于治，并用于治疗白喉患者首获成功疗白喉患
33、者首获成功;1909年，年，Smith发明了发明了灭活白喉毒素灭活白喉毒素的方法的方法;1923年，年，Ramon等用稀甲醛处理白喉毒素获得等用稀甲醛处理白喉毒素获得类毒素，类毒素，成为白喉成为白喉预防史上划时代的预防制剂预防史上划时代的预防制剂。广泛使用，发病率极低广泛使用，发病率极低。第51页，共77页，编辑于2022年，星期一三、类毒素三、类毒素 2.破伤风类毒素破伤风类毒素 破伤风破伤风：症状险恶症状险恶，较高的发病率和病死率较高的发病率和病死率，早在公元早在公元前前5世纪就引起了医师们的广泛关注。世纪就引起了医师们的广泛关注。直到直到1884年，年，认识破伤风是由细菌引起的认识破伤风
34、是由细菌引起的;1897年年，证实破伤风证实破伤风抗毒素抗毒素的保护作用，并在的保护作用，并在第一次世第一次世界大战界大战中使用中使用;1924年，年，甲醛脱毒制备甲醛脱毒制备类毒素类毒素方法，并在方法，并在第二次世界大第二次世界大战战中广泛使用，取得了很好的效果中广泛使用，取得了很好的效果第52页，共77页，编辑于2022年，星期一第三节第三节 疫苗的技术发展疫苗的技术发展第53页，共77页，编辑于2022年，星期一一、一、免疫原免疫原的技术发展的技术发展纯化组分疫苗和亚单位疫苗纯化组分疫苗和亚单位疫苗基因工程乙型肝炎疫苗基因工程乙型肝炎疫苗核酸疫苗核酸疫苗（DNA疫苗及疫苗及RNA疫苗疫苗
35、）第54页，共77页，编辑于2022年，星期一DNA疫苗的优点疫苗的优点：没有病原体可能在体内复制和复制后致病的没有病原体可能在体内复制和复制后致病的危险，不存在毒力返祖或突变。危险，不存在毒力返祖或突变。免疫应答全面，可同时引起细胞免疫和体液免疫。免疫应答全面，可同时引起细胞免疫和体液免疫。单次接种可诱导长期或终身免疫。单次接种可诱导长期或终身免疫。生产迅速简便，成本低廉。生产迅速简便，成本低廉。第55页，共77页，编辑于2022年，星期一DNA疫苗的优点疫苗的优点：无需冷藏，易于保存和运输。无需冷藏，易于保存和运输。易于针对相同或不同病原体的几种抗原分子进易于针对相同或不同病原体的几种抗原
36、分子进行联合接种，提供了设计新的联合疫苗的可能。行联合接种，提供了设计新的联合疫苗的可能。核酸疫苗还能完善婴儿的抗体应答，促进细胞核酸疫苗还能完善婴儿的抗体应答，促进细胞内抗原的清除，防止母体抗体介导的抑制。内抗原的清除，防止母体抗体介导的抑制。第56页，共77页，编辑于2022年，星期一DNA疫苗的不足之处：疫苗的不足之处：激激发发机体免疫反应的能力比自然感染弱机体免疫反应的能力比自然感染弱;目的基因的表达不够理想目的基因的表达不够理想;体内蛋白的表达能持续多久有待进一步研究体内蛋白的表达能持续多久有待进一步研究;导入机体的外源导入机体的外源DNA有整合的潜在危险，而且有整合的潜在危险，而且
37、DNA免疫接种后可能引起免疫系统本身的功能紊乱。免疫接种后可能引起免疫系统本身的功能紊乱。第57页，共77页，编辑于2022年，星期一二、二、佐剂佐剂的技术发展的技术发展金属盐类金属盐类非甲基化胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸非甲基化胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸(CpG)的的DNA片段片段免疫刺激复合物免疫刺激复合物可生物降解微球可生物降解微球脂质体脂质体细胞因子细胞因子第58页，共77页，编辑于2022年，星期一三、三、免疫途径免疫途径的技术进展的技术进展免疫途径免疫途径：应根据相应病原体传染的应根据相应病原体传染的免疫机免疫机理理来选择来选择。目前常用的接种途径目前常用的接种途径：划痕法划痕法注射法注射法（皮
38、内、皮下和肌内注射皮内、皮下和肌内注射）口服法口服法吸入法吸入法第59页，共77页，编辑于2022年，星期一四、四、联合免疫联合免疫的进展的进展联合免疫的联合免疫的优点：优点：（1）简化免疫程序简化免疫程序（2）节约人力、物力，减少接种次数和反应）节约人力、物力，减少接种次数和反应第60页，共77页，编辑于2022年，星期一四、四、联合免疫联合免疫的进展的进展存在存在问题问题：免疫干扰：免疫干扰（1）混合抗原比例适当混合抗原比例适当，相互增强相互增强（类似（类似佐剂作用佐剂作用）;抗原配比不恰当时，可能发生免疫干扰，强者抑制弱者。抗原配比不恰当时，可能发生免疫干扰，强者抑制弱者。（2）接受联合
39、免疫的人或动物接受联合免疫的人或动物，如果对制剂中某一抗原如果对制剂中某一抗原已具有相当免疫力，该抗原的免疫应答可能干扰其已具有相当免疫力，该抗原的免疫应答可能干扰其他抗原的免疫应答他抗原的免疫应答。第61页，共77页，编辑于2022年，星期一五、五、疫苗生产和使用管理疫苗生产和使用管理的进展的进展疫苗生产厂家必须向国家管理机构提供符合疫苗生产厂家必须向国家管理机构提供符合GMP规定的疫苗制造和检定规程，并且进行定期的规定的疫苗制造和检定规程，并且进行定期的质量认证。质量认证。WHO：起草了起草了“DNA疫苗质量保证指南疫苗质量保证指南”第62页，共77页，编辑于2022年，星期一五、五、疫苗
40、生产和使用管理疫苗生产和使用管理的进展的进展发达国发达国家家将消除疫苗的不良反应作为主要考虑因素将消除疫苗的不良反应作为主要考虑因素发展中国家发展中国家增加已推荐疫苗的覆盖率增加已推荐疫苗的覆盖率不断将新疫苗纳入免疫程序不断将新疫苗纳入免疫程序第63页，共77页，编辑于2022年，星期一第四节第四节 疫苗运用的现状及其疫苗运用的现状及其效果分析效果分析第64页，共77页，编辑于2022年，星期一一、疫苗的人体现场考核及流行病学一、疫苗的人体现场考核及流行病学效果评价效果评价临床试验临床试验选取选取小量人群小量人群进行人体的免疫学效果判定，包括安全进行人体的免疫学效果判定，包括安全性、免疫原性和
41、效果评价。性、免疫原性和效果评价。流行病学效果评价流行病学效果评价运用流行病学研究群体疾病的方法，通过疫苗在运用流行病学研究群体疾病的方法，通过疫苗在人群中人群中使用后使用后疾病流行病学特征的疾病流行病学特征的变化变化来评价疫来评价疫苗的效果。苗的效果。流行病学调查流行病学调查:考核疫苗效果最可靠的方法。考核疫苗效果最可靠的方法。第65页，共77页，编辑于2022年，星期一流行病学效果评价流行病学效果评价前瞻性试验研究：前瞻性试验研究：比较接种组和对照组在一定时期内特定疾病的罹患率比较接种组和对照组在一定时期内特定疾病的罹患率回顾性调查研究：回顾性调查研究：进行进行长期预防接种历史资料长期预防
42、接种历史资料的流行病学统计分析，评价的流行病学统计分析，评价疫苗大面积接种后对该病流行的影响，适用于常规使用的疫苗大面积接种后对该病流行的影响，适用于常规使用的疫苗以及对计划免疫实施评价。疫苗以及对计划免疫实施评价。第66页，共77页，编辑于2022年，星期一二、计划免疫与非计划免疫二、计划免疫与非计划免疫 1.计划免疫计划免疫：根据特指的某些传染病疫情分析和人群免疫状况分析根据特指的某些传染病疫情分析和人群免疫状况分析按照规定的免疫程序按照规定的免疫程序、有计划地利用免疫制剂进行有计划地利用免疫制剂进行人群接种人群接种以提高人群免疫水平，达到控制乃至最终消灭相应传以提高人群免疫水平，达到控制
43、乃至最终消灭相应传病的目的。病的目的。第67页，共77页，编辑于2022年，星期一我国儿童常规免疫所使用的疫苗我国儿童常规免疫所使用的疫苗第一类第一类：卫生部卫生部规定的规定的儿童计划免疫用菌儿童计划免疫用菌，包括卡介苗、口服脊髓灰质，包括卡介苗、口服脊髓灰质炎减毒活疫苗、吸附百白破混合制剂、破伤风二联类毒素、冻干麻疹炎减毒活疫苗、吸附百白破混合制剂、破伤风二联类毒素、冻干麻疹活疫苗活疫苗;第二类第二类：卫生部卫生部规定的规定的纳入儿童计划免疫管理纳入儿童计划免疫管理的疫苗，如乙型肝炎疫苗的疫苗，如乙型肝炎疫苗;第三类第三类：各省各省(自治区、直辖市自治区、直辖市)纳入或拟纳入儿童计划免疫管理
44、的疫苗，纳入或拟纳入儿童计划免疫管理的疫苗，如流行性乙脑炎疫苗、流行性脑脊髓膜炎多糖疫苗、风疹疫苗、流行性腮腺如流行性乙脑炎疫苗、流行性脑脊髓膜炎多糖疫苗、风疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗。炎疫苗。第68页，共77页，编辑于2022年，星期一中国推荐的儿童免疫程序中国推荐的儿童免疫程序年年龄龄疫苗疫苗年年龄龄疫苗疫苗新新生儿生儿卡介苗卡介苗，乙型肝炎疫苗，乙型肝炎疫苗6月月龄龄乙型肝炎疫苗乙型肝炎疫苗1月月龄龄乙型肝炎疫苗乙型肝炎疫苗8月月龄龄麻疹活疫苗麻疹活疫苗2月月龄龄脊髓灰脊髓灰质质炎减毒活疫苗炎减毒活疫苗1.5-2岁岁 百白破混合制百白破混合制剂剂43月月龄龄脊髓灰脊髓灰质质炎减毒活疫苗炎减
45、毒活疫苗，百白破混合制，百白破混合制剂剂4岁岁脊髓灰脊髓灰质质炎减毒活疫苗炎减毒活疫苗44 4月龄月龄 脊髓灰脊髓灰质质炎减毒活疫苗炎减毒活疫苗，百白破混合制，百白破混合制剂剂7岁岁卡介苗卡介苗，白喉破，白喉破伤风伤风二二联联苗苗，麻疹活疫苗，麻疹活疫苗5 5月龄月龄 百白破混合制百白破混合制剂剂lO-12岁岁卡介苗卡介苗为第一次接种。为第一次接种。为第二次接种。为第二次接种。为第三次接种。为第三次接种。4为第四次接种。为第四次接种。第69页，共77页，编辑于2022年，星期一第五节第五节 疫苗的发展前景疫苗的发展前景第70页，共77页，编辑于2022年，星期一一、联合疫苗一、联合疫苗 为什么
46、要发展为什么要发展联合疫苗联合疫苗？随着随着EPI中疫苗种类的不断增加，婴幼儿接种次数中疫苗种类的不断增加，婴幼儿接种次数也随之增多，也随之增多，儿童免疫负担加重儿童免疫负担加重。WHO和儿童疫苗免疫机构（和儿童疫苗免疫机构（Childrens Vaccine Initiative，CVI)倡议研制联合疫苗，使目前复杂倡议研制联合疫苗，使目前复杂的接种程序变得简便易行。的接种程序变得简便易行。第71页，共77页，编辑于2022年，星期一一、联合疫苗一、联合疫苗 指能够指能够预防多种疾病预防多种疾病的联合制品的联合制品(其中包括在注其中包括在注射前混合和载体疫苗射前混合和载体疫苗);或能防由或能
47、防由同一病原体的不同株同一病原体的不同株，或，或不同血清型不同血清型引起的同一疾病的引起的同一疾病的多价疫苗多价疫苗。第72页，共77页，编辑于2022年，星期一联合疫苗联合疫苗百白破百白破联合疫苗联合疫苗（百百日咳、日咳、白白喉喉、破破伤风）伤风）三价口服脊髓灰质炎减毒活疫苗三价口服脊髓灰质炎减毒活疫苗麻风腮麻风腮联合疫苗联合疫苗（麻麻疹、流行性疹、流行性腮腮腺炎、腺炎、风风磨磨）甲乙型肝炎联合疫苗甲乙型肝炎联合疫苗第73页，共77页，编辑于2022年，星期一二、治疗性疫苗二、治疗性疫苗麻风病麻风病利什曼病利什曼病布氏杆菌病布氏杆菌病慢性支气管炎慢性支气管炎疱疹病毒感染疱疹病毒感染艾滋病艾滋病慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎肿瘤疫苗肿瘤疫苗第74页，共77页，编辑于2022年，星期一三、通过食物摄取的疫苗三、通过食物摄取的疫苗和个性化疫苗和个性化疫苗转基因蔬菜和转基因水果制成的口服疫苗转基因蔬菜和转基因水果制成的口服疫苗第75页，共77页，编辑于2022年，星期一第76页，共77页，编辑于2022年，星期一第77页，共77页，编辑于2022年，星期一