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1、高等药物化学光学异构第1页，此课件共67页哦1 实验事实及其解释l生物活性物质的立体选择性l进行体内活性研究时，所观察到的两种对映体的作用不同，不一定是配体和受体间结合好坏的直接反映，还必须考虑到提体内的药代动力学也可以导致活性的差异。因此要慎重作出评价。第2页，此课件共67页哦l对映体间的亲和能力的差异对映体间活性或亲和力的差异.doc第3页，此课件共67页哦l三点结合模型第4页，此课件共67页哦第5页，此课件共67页哦l立体选择比l立体选择性定义为：立体选择性是酶或者其他生物大分子或大分子结构对一种异构体的亲和力与另一种的亲和力的差异。第6页，此课件共67页哦lLehmann将其用数学公式
2、表示：把结合较好的异构体（En）与较差的异构体的活性优劣比（Dis），即优劣亲和比（eudismic affinity quotient）l优劣指数（eudismic index，EI）：log亲和力Eu-log亲和力Dis第7页，此课件共67页哦l对同一系列激动剂或拮抗剂，方程式为：lEI=a+b log（Affin）*Eul其中：a为常数；b为优劣比（亲和力Eu/亲和力Dis）l准确表示了立体选择性第8页，此课件共67页哦l当活性为2时，在这种情况只有优异构体起作用而劣异构体并不起作用，手性化合物表现出立体选择性l活性比大于2，劣异构体表现为优异构体的拮抗剂，这种情况很少遇见l活性比小于2
3、时，两种都有效，选择性低l活性比为1：两种异构体等效，无选择性。第9页，此课件共67页哦lPfeiffer规则l1956年Pfeiffer提出了一种经验规则：活性高的一对异构体常常比活性差的一对异构体的活性比大。l换言之，R和S的药效差异越大，则高活性异构体的药效就越强l也有例外第10页，此课件共67页哦2 光学异构与药效学l对映体间的药效与拮抗作用的差异l两种外消旋体绝对不是拮抗的l如果外消旋体没有一点活性，就没有必要进行两种异构体进行拆分l外消旋体的活性通常是两种对映体的平均值，因此，经过拆分外消旋体得到的一种对映体的活性最多只能达到外消旋体的2倍。第11页，此课件共67页哦l两种对映体药
4、理作用的差异第12页，此课件共67页哦3 光学异构与药代动力学l异构体对吸收和分布的影响l海索巴比妥S异构体比R更容易通过血脑屏障，在大脑内S浓度更高l甲基多巴（-）异构体的浓度比（+）的高第13页，此课件共67页哦l对代谢的影响l1，两种异构体的代谢差异lS-海索巴比妥的代谢是R的2倍l在狗体内。苯环上的对位羟基代谢物5-乙基-5苯基乙内酰脲其右旋比左旋多十倍l右旋的格鲁米特的羟基化反应发生在羰基的位，而左旋则发生在乙基侧链的亚甲基上第14页，此课件共67页哦第15页，此课件共67页哦l2，酶参与的构型翻转l布洛芬在体内S，R，消旋没有活性差异，而在体外只有S起作用l分离得到的代谢产物都是右
5、旋的l因此认为在体内R转化为了S第16页，此课件共67页哦第17页，此课件共67页哦l对摄取的 影响l通常没有选择性l但有转运蛋白参与时表现出选择性第18页，此课件共67页哦l对排泄的影响l排泄动力学是代谢转化动力学的直接反应l代谢越快，可以预计其消除越快l海索巴比妥：活性较高的+异构体的人体内消除的半衰期是活性较差的-异构体的3倍第19页，此课件共67页哦4 实际考虑的因素l1，外消旋体还是对映异构体l外消旋体占大约1015%l外消旋体有时可能会更稳定活性更强或者毒性更小l或表现出两种异构体性质的优化组合第20页，此课件共67页哦l2，手性转化策略l心得安的S异构体说明了这一点l这个化合物在
6、以单一异构体给药时，与外消旋体相比生物利用度下降，作用减弱，说明R的存在可能提高S-的利用度l氟西汀的外消旋体与优异构体比，情况也一样。第21页，此课件共67页哦l3，劣异构体代谢成不需要的或者毒性产物l司立吉林对映体及其代谢产物的活性.doc第22页，此课件共67页哦第23页，此课件共67页哦l4，去除手性中心第24页，此课件共67页哦第25页，此课件共67页哦l5 外消旋体的利用l1，如果两种光学异构体有相似的药效或者药代动力学过程，那么拆分就是徒劳的l2，外消旋体的活性比单独使用任一对映体的要强。l3，有时将光活天然的分子外消旋化更有意义。如麦角胺溶液会外消旋化，所以为保证其稳定性，以外
7、消旋形式使用第26页，此课件共67页哦l两种对映体均有抗血栓活性第27页，此课件共67页哦l（R，S）赖氨酸制备的阿司匹林盐，是稳定的白色结晶粉末，可与水互溶l但相应的R-或S-赖氨酸盐却不结晶l4，劣异构体转化为优异构体第28页，此课件共67页哦初步构效关系的研究方法第29页，此课件共67页哦1 基本方法l简化结构法l保留相似复杂程度 的类似物法l引入相关部分增大结构的连接变换法第30页，此课件共67页哦l简化结构法：常用于一些天然来源的先导化合物的改造，又叫剖裂法l除去部分官能团结构单元或环l如毒扁豆碱的简化第31页，此课件共67页哦第32页，此课件共67页哦l类似物法：保留复杂程度，通常
8、是通过等排体变换或官能团翻转的方式进行第33页，此课件共67页哦l连续变换法：在分子中增加部分结构。这里包括利用一些片段，将两种不同的药物连接起来（形成非对称孪生药物）或母体药物的对称二聚化形成孪生药物等第34页，此课件共67页哦第35页，此课件共67页哦2先导化合物的优化方法l2.1 靶点的部分信息可以得到l首先需要确定的是：需要优化的先导化合物，是否可以进行计算机辅助设计。如果已经知道药物的靶点的蛋白的三维结构，就可以将不同的候选分子与把点进行匹配，淘汰体积大明显大的或者尺寸不合适的分子。第36页，此课件共67页哦l2.2尚未获取靶点的信息l2.2.1 分子拓扑学法l从分子的南侧，北侧西侧
9、东侧和分子中间等来考虑修饰第37页，此课件共67页哦第38页，此课件共67页哦l东侧的修饰：l1，吡啶环上的氮原子是否是必需的，是否可以以苯环代替l2，吡啶环中的氮原子是否可以移位l3，吡啶上的取代基受什么因素的影响，是否可以用不同的官能团取代l4，吡啶环是否可以用其他的芳香环取代第39页，此课件共67页哦第40页，此课件共67页哦l北侧的修饰：lNH基团是否可以CH2 代替l羰基是否是必须的lNH是否可以被取代l酰胺基是否可以用其他生物等排体取代第41页，此课件共67页哦第42页，此课件共67页哦l西侧的修饰l可考虑苯并部分的切开第43页，此课件共67页哦第44页，此课件共67页哦第45页，
10、此课件共67页哦l南侧的修饰l哌嗪环的改造：N-甲基是否可以用高级的烃基，芳香基，芳香基取代的烃基取代l是否可以高哌嗪，哌啶或开环二胺取代l在其环上是否可以再引入其他取代基或桥化l是否可被一些生物等排体如胍基等取代第46页，此课件共67页哦第47页，此课件共67页哦l酰胺基的取代l羰基是否可以被改造成CH2，l是否可以改为碳碳双键l是否可以包含在生物等排的张力环中第48页，此课件共67页哦第49页，此课件共67页哦l中部的修饰：开环，缩环，桥环，和改变杂原子的原子种类及数量第50页，此课件共67页哦第51页，此课件共67页哦l2.2.2 整体研究法l同分异构，同系物，插烯物，等排体，官能团，环
11、的改造，立体化学，构象限制，对称，孪生药物等第52页，此课件共67页哦第53页，此课件共67页哦第54页，此课件共67页哦第55页，此课件共67页哦3.应用准则l一，最小修饰准则l优先设计与先导化合物结构相近的类似物，或者进行微小的改变l可以通过简单的有机反应实现，如：还原，羟基话，甲基化，乙酰化，拆分，取代基的变化，电子等排等第56页，此课件共67页哦第57页，此课件共67页哦第58页，此课件共67页哦3.2 生物学逻辑准则l就是如何尽早可能地利用化合物，化合物的生物化学性质以及两者间的关系等已经的关系l药效基团，是否模拟天然产物l代谢规律第59页，此课件共67页哦3.3 结构逻辑性准则l一
12、旦知道化合物的一些结构参数（如电荷，E，Z型，直立或平伏键的取代基），在药物设计时要考虑这些因素l当遇到一个结构未知的酶或受体，一种方法就是对现有的活性化合物进行研究比较，再根据这些结构被相同的靶点识别的情况，从而推测出与活性或选择性相关的重要立体电性参数第60页，此课件共67页哦第61页，此课件共67页哦准则四 正确选择取代基l选择最佳的取代基l考虑电性，立体 亲水性等第62页，此课件共67页哦准则五 易于合成准则 第63页，此课件共67页哦准则六 去除手性中心准则l如果 有相同或更高的亲和力的药物。但分子中不存在不对称中心或面，相应的研究工作量就会降低到原来的1/3l如吗啡有5个手性中心，而它的合成代用品芬太尼却没有手性中心，但却是目前所知道的最强的镇痛药第64页，此课件共67页哦l天然多球壳菌素开始设计的非手性的免疫抑制剂2-氨基丙烷-1，3-二醇类第65页，此课件共67页哦准则七 药理学逻辑准则第66页，此课件共67页哦第67页，此课件共67页哦