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1、关于胃肠胰神经内分关于胃肠胰神经内分泌肿瘤泌肿瘤第一页，讲稿共四十二页哦Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26:30633072.NET发病逐年增加发病逐年增加近近3030年，年，NET发病率上升约发病率上升约5倍倍;部分原因可能是诊断技术的提高部分原因可能是诊断技术的提高第二页，讲稿共四十二页哦神经内分泌肿瘤现状神经内分泌肿瘤现状n 发病逐年增加，目前约发病逐年增加，目前约5/100,0005/100,000n 超过超过60%的的NET诊断时已是晚期诊断时已是晚期n 晚期晚期NET患者的中位生存时间约为患者的中位生存时间约为33个月，个月，5年生年生 存率低于存率
2、低于3535n 化疗和其他治疗手段的临床证据有限化疗和其他治疗手段的临床证据有限n 转移性转移性NET患者的治疗选择少患者的治疗选择少第三页，讲稿共四十二页哦问题问题1n n神经内分泌肿瘤的概念？第四页，讲稿共四十二页哦第五页，讲稿共四十二页哦问题问题2n n神经内分泌肿瘤的症状？第六页，讲稿共四十二页哦第七页，讲稿共四十二页哦问题问题3n n神经内分泌肿瘤的分类？第八页，讲稿共四十二页哦n 根据是否产生肽类物质或激素引起相关症根据是否产生肽类物质或激素引起相关症 状分为有功能或无功能性状分为有功能或无功能性n 曾经按胚胎起源分类曾经按胚胎起源分类n 前肠肿瘤（前肠肿瘤（3333）n 中肠肿瘤
3、（中肠肿瘤（3434）n 后肠肿瘤（后肠肿瘤（1414）前肠前肠 胸腺胸腺 食管食管 肺肺 胃胃 胰腺胰腺 十二指肠十二指肠中肠中肠 空、回肠空、回肠 阑尾阑尾 盲肠盲肠 升结肠升结肠后肠后肠 远端结肠远端结肠 直肠直肠神经内分泌肿瘤的分类神经内分泌肿瘤的分类第九页，讲稿共四十二页哦消化系统神经内分泌肿瘤消化系统神经内分泌肿瘤WHOWHO分类的演变分类的演变 1980 2000 2010 1980 2000 2010I I 类癌类癌类癌类癌1.1.高分化神经内分泌瘤（高分化神经内分泌瘤（高分化神经内分泌瘤（高分化神经内分泌瘤（WDETWDET）a a1.NET G11.NET G1（类癌）（类
4、癌）（类癌）（类癌）b b2.2.高分化神经内分泌癌（高分化神经内分泌癌（高分化神经内分泌癌（高分化神经内分泌癌（WDECWDEC）a a2.NET G22.NET G2a a3.3.低分化神经内分泌癌低分化神经内分泌癌低分化神经内分泌癌低分化神经内分泌癌/小细胞癌小细胞癌小细胞癌小细胞癌（PDECPDEC）3.NEC3.NEC（大细胞或小细胞癌）（大细胞或小细胞癌）（大细胞或小细胞癌）（大细胞或小细胞癌）b,cb,cII II 粘液类癌粘液类癌粘液类癌粘液类癌4.4.混合性外分泌混合性外分泌混合性外分泌混合性外分泌-内分泌癌内分泌癌内分泌癌内分泌癌（MEECMEEC）4.4.混合性腺内分泌癌
5、混合性腺内分泌癌混合性腺内分泌癌混合性腺内分泌癌（MANECMANEC）III III 混合性类癌混合性类癌混合性类癌混合性类癌-腺癌腺癌腺癌腺癌IV IV 假瘤性病变假瘤性病变假瘤性病变假瘤性病变5.5.瘤样病变（瘤样病变（瘤样病变（瘤样病变（TLLTLL）5.5.增生性和肿瘤前病变增生性和肿瘤前病变增生性和肿瘤前病变增生性和肿瘤前病变GG，分级，分级，分级，分级;NEC;NEC，神经内分泌癌，神经内分泌癌，神经内分泌癌，神经内分泌癌;NET;NET，神经内分泌瘤，神经内分泌瘤，神经内分泌瘤，神经内分泌瘤a.WDETa.WDET和和和和WDECWDEC之间的区别按之间的区别按之间的区别按之间
6、的区别按WHO2000WHO2000分类分期特点下定义。分类分期特点下定义。分类分期特点下定义。分类分期特点下定义。G2 NET G2 NET 不能完全转为不能完全转为不能完全转为不能完全转为WHO2000WHO2000分分分分类的类的类的类的WDECWDEC。b.b.括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（ICD-0ICD-0）编码。）编码。）编码。）编码。c.“NET G3”c.“NET G3”不推荐使用，因为不推荐使用，因为不推荐使用，因为不推荐使用，因为NETNET被定义为高分化。被定义为高分化。被
7、定义为高分化。被定义为高分化。第十页，讲稿共四十二页哦第十一页，讲稿共四十二页哦肿瘤的分级与生存时间肿瘤的分级与生存时间Grading proposal for NET*GradeMitotic count(10 HPF)Ki67 index(%)G120201.Rindi G,et al.Virchows Arch.2006;449:395-401.2.Rindi G,et al.Virchows Arch.2007;451:757-762.3.Pape UF,et al.Cancer.2008;113:256-265.050100150200250Survival Time(mo)0.00
8、.20.40.60.81.0Cumulative SurvivalG1G2G3G1 vs G2G1 vs G3G2 vs G3P =0.040P0.001P0.001*ENETS and AJCC grading system分化差的肿瘤通常分级为分化差的肿瘤通常分级为G3，而而G3肿瘤不都是分化差的肿瘤肿瘤不都是分化差的肿瘤N=193第十二页，讲稿共四十二页哦问题问题4n n神经内分泌肿瘤的常用生物标记？第十三页，讲稿共四十二页哦NET 的生物标志物的生物标志物 CgA CgA 是诊断是诊断是诊断是诊断NETNETNETNET的最佳标志物的最佳标志物的最佳标志物的最佳标志物n n CgACg
9、A升高与肿瘤进展相关升高与肿瘤进展相关升高与肿瘤进展相关升高与肿瘤进展相关n n NET NET 中中中中CgA CgA 升高比例为升高比例为升高比例为升高比例为80%80%100%100%NETNET同样可以表达同样可以表达同样可以表达同样可以表达NSE NSE 升高常见于分化差的肿瘤升高常见于分化差的肿瘤升高常见于分化差的肿瘤升高常见于分化差的肿瘤Vinik A,Silva M,Woltering G,et al.Pancreas.2009;38:876-889.CgANSEVIPGlucagon5-HIAA5-HTGastrinInsulin第十四页，讲稿共四十二页哦问题问题5n n神经
10、内分泌肿瘤特殊的影像学检查？第十五页，讲稿共四十二页哦n n奥曲肽扫描：111In-111In-奥曲肽鉴定表达奥曲肽鉴定表达SSTRSSTR亚型亚型2 2的肿瘤及其转移瘤，对这种亚型该的肿瘤及其转移瘤，对这种亚型该肽具有高亲和性肽具有高亲和性 n nPET/CT第十六页，讲稿共四十二页哦问题问题6n n神经内分泌肿瘤的治疗手段？第十七页，讲稿共四十二页哦目前进展期目前进展期NET的主要治疗手段的主要治疗手段n 内科治疗内科治疗n 局部治疗局部治疗n 核素治疗核素治疗n 细胞毒药物治疗（化疗）细胞毒药物治疗（化疗）n 生物治疗生物治疗n 分子靶向药物治疗分子靶向药物治疗n 减瘤手术减瘤手术n 局
11、部栓塞局部栓塞n 射频消融射频消融n 生长抑素受体介导的治疗生长抑素受体介导的治疗（PRRT）第十八页，讲稿共四十二页哦问题问题7n n化疗的适应人群？药物选择？第十九页，讲稿共四十二页哦适应人群适应人群n n G3患者：铂类为基础n n胰腺NETn n其它第二十页，讲稿共四十二页哦化疗的随机对照研究化疗的随机对照研究肿瘤类型肿瘤类型肿瘤类型肿瘤类型治疗方案治疗方案治疗方案治疗方案n n n n客观有效客观有效客观有效客观有效率率率率(%)(%)(%)(%)总生存时总生存时总生存时总生存时间间间间(月月月月)有效性评价有效性评价有效性评价有效性评价胰腺胰腺胰腺胰腺NETNET1 1STZ+DO
12、XSTZ+DOXSTZ+5-FUSTZ+5-FU363633336969454526.426.416.816.8影像学检查影像学检查影像学检查影像学检查胃肠胃肠胃肠胃肠NETNET2 2STZ+5-FUSTZ+5-FUDOXDOX808081812222212116161212临床检查临床检查临床检查临床检查1.Moertel et al N Engl J Med.1992;326(8):519-23 2.Engstrom et al J Clin Oncol.1984;2(11):1255-9n 早期的临床研究未采用客观疗效评价标准早期的临床研究未采用客观疗效评价标准(WHO或或RECIST
13、)，也无也无PFS结果结果n 相关研究较多，但随机对照研究很少相关研究较多，但随机对照研究很少n 无前瞻性大样本量新药（细胞毒药物）研究结果无前瞻性大样本量新药（细胞毒药物）研究结果第二十一页，讲稿共四十二页哦新方案治疗胰腺新方案治疗胰腺NET 研究者研究者研究者研究者方案方案方案方案 n nRRRR(%)(%)mOS mOS(mo)(mo)Ramanathan et al.Ramanathan et al.(2001)(2001)DTICDTIC505034341919Ekeblad et al.(2007)Ekeblad et al.(2007)TemozolomideTemozolomi
14、de12128 8NANAKulke et al.(2006)Kulke et al.(2006)Temozolomide+Temozolomide+ThalidomideThalidomide11114545NANAKulke et al.(2006)Kulke et al.(2006)ASCOASCOTemozolomide+Temozolomide+BevacizumabBevacizumab18182424NANAIsacoff et al.(2006)Isacoff et al.(2006)ASCOASCOTemozolomide+Temozolomide+CapecitabineC
15、apecitabine17176 CR6 CR56 PR56 PRNANAStrosberg et al.(2010)Strosberg et al.(2010)Temozolomide+Temozolomide+CapecitabineCapecitabine303070 PR70 PR27 SD27 SDNANA第二十二页，讲稿共四十二页哦问题问题8n n生物治疗的适应人群？第二十三页，讲稿共四十二页哦n 随机对照研究少随机对照研究少n 生化指标好转和症状缓解，但有效率较低生化指标好转和症状缓解，但有效率较低(小于小于10%）n 在肿瘤控制方面，干扰素联合生长抑素类似物治疗并不在肿瘤控制方
16、面，干扰素联合生长抑素类似物治疗并不 优于生长抑素类似物单药治疗优于生长抑素类似物单药治疗n 干扰素治疗的增量效应较低，且不良反应较重，耐受性差干扰素治疗的增量效应较低，且不良反应较重，耐受性差干扰素治疗干扰素治疗NET第二十四页，讲稿共四十二页哦生长抑素类似物治疗生长抑素类似物治疗NETn 生长抑素类似物作用于生长抑素受体生长抑素类似物作用于生长抑素受体(sstr)，抑制胃肠胰，抑制胃肠胰 内分泌系统的肽及生长激素的分泌内分泌系统的肽及生长激素的分泌n 抑制抑制sstr1、2、3可通过促进凋亡和使细胞周期停滞而可通过促进凋亡和使细胞周期停滞而 减少肿瘤分泌，抑制肿瘤生长减少肿瘤分泌，抑制肿瘤
17、生长n 大约大约80%的的NET表达表达sstr2，其在胃肠胰其在胃肠胰NET中含量丰富，中含量丰富，因此认为其与治疗有关因此认为其与治疗有关1.Barakat MT et al.Endocr Relat Cancer.2004;11:1-18.2.Moertel CG.J Clin Oncol.1987;5:1502-1522.3.berg K et al.Ann Oncol.2004;15:966-973.4.Hofland LJ,et al.Endocr Rev.2003;24:28-47.5.Florio T.Front Biosci.2008;13:822-840.第二十五页，讲稿共
18、四十二页哦PROMID研究研究（III期期）:长效奥曲肽长效奥曲肽n分化良好的中分化良好的中肠肠NETsn初治初治 n不可切除局部晚不可切除局部晚期或转移性期或转移性 N=85Octreotide LAR 30 mg im/28 daysPlaceboim/28 days主要研究终点：主要研究终点：TTPRinke A,Barth P,Wied M,et al.J Clin Oncol.2009;27:4656-4663.1:1RANDOMIZE直至直至PD或死亡或死亡随机、双盲、安慰剂对照研究随机、双盲、安慰剂对照研究第二十六页，讲稿共四十二页哦Octreotide LAR vs place
19、bo P =0.000072HR=0.34 95%CI:0.20-0.59Based on conservative ITT analysisRinke A,Barth P,Wied M,et al.J Clin Oncol.2009;27:4656-4663.Proportion without progression1.0.75.50.25006121824303642Time(months)485460667278Octreotide LAR(n=42)Median 14.3 monthsPlacebo(n=43)Median 6.0 monthsPROMID研究研究:TTP显著延长显著
20、延长第二十七页，讲稿共四十二页哦PROMID研究研究结论结论n 对于初治的对于初治的晚期高分化中肠晚期高分化中肠NET，长效奥曲肽，长效奥曲肽 可显著延长可显著延长TTPn 无论患者是否有类癌综合征症状，无论患者是否有类癌综合征症状，TTP均明显延长均明显延长n NCCN指南推荐长效奥曲肽用于晚期指南推荐长效奥曲肽用于晚期NET的的一线一线 治疗治疗第二十八页，讲稿共四十二页哦问题问题9n n分子靶向治疗的现状？第二十九页，讲稿共四十二页哦VEGF参与参与NET的血管生成的血管生成 NETNET肿瘤血管丰富肿瘤血管丰富肿瘤血管丰富肿瘤血管丰富并且表达并且表达并且表达并且表达VEGFVEGF和和
21、和和VEGF-RVEGF-R VEGF VEGF高表达者高表达者高表达者高表达者 PFSPFS较短较短较短较短 研究表明，作用于研究表明，作用于研究表明，作用于研究表明，作用于VEGFVEGF的血管生成抑的血管生成抑的血管生成抑的血管生成抑制剂对制剂对制剂对制剂对NETNET有临床治有临床治有临床治有临床治疗作用疗作用疗作用疗作用IGF-1HER2EGFMetabolismHIF1a aVHLTSC1/2PTENAberrantly activatedPI3K/AKT/mTORpathwayTumorCellGrowth andproliferationIGF-1RAKTPI3KmTORERK
22、GRBSOSRASRAFMEKEGFRPDGFRPDGF AngiogenesisAngiogenesisEndothelialCellVEGFVEGFVEGFRVEGFRAKTPI3KSurvivalmTOR AngiogenicAngiogenic factors factors1.Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26(8)1316-1323.2.Phan AT,et al.J Clin Oncol.2006;24(18s suppl):abstract 4091.3.Eriksson B.Curr Opin Oncol.2010;22(4):381-386.
23、AngiogenesisAngiogenesis第三十页，讲稿共四十二页哦舒尼替尼的舒尼替尼的II期临床研究期临床研究CarcinoidCarcinoid(N=41)(N=41)pNETpNET(N=66)(N=66)All patientsAll patients(N=107)(N=107)PR(confirmed)PR(confirmed)1(2)1(2)11(17)11(17)12(11)12(11)SDSD34(83)34(83)45(68)45(68)78(73)78(73)PDPD1(2)1(2)5(8)5(8)6(6)6(6)Not evaluableNot evaluable
24、5(12)5(12)5(8)5(8)10(9)10(9)Kulke MH,et al.J Clin Oncol.2008;26:3403-3410.n 均为不可切除的晚期均为不可切除的晚期NETn 舒尼替尼用法：舒尼替尼用法：50 mg/d，连用连用4周周，每每6周重复周重复第三十一页，讲稿共四十二页哦过去过去过去过去1212个个个个月内疾病月内疾病月内疾病月内疾病出现进展出现进展出现进展出现进展的的的的分化良好分化良好分化良好分化良好的的的的PNETPNETPNETPNET Sunitinib 37.5 mg Continuous dosingPlacebo计划入组计划入组340例，实际入组
25、例，实际入组170例例1:1RANDOMIZE主要研究终点：主要研究终点：PFS1.Raoul J,et al.Presented at:ESMO 2009;Abstract O-6501.2.Niccoli P,et al.J Clin Oncol.2010;28(15s suppl):abstract 4000.舒尼替尼的舒尼替尼的III期临床研究期临床研究第三十二页，讲稿共四十二页哦结果：研究者报告的结果：研究者报告的PFS 1.00.80.60.40.20Proportion of patients0 5101520 25Median PFSSunitinib11.4 months (
26、95%CI 7.4,19.8)Placebo 5.5 months (95%CI 3.6,7.4)HR=0.418 (95%CI 0.263,0.662)P=0.0001863919408528 721Number at riskSunitinibPlaceboTime(months)Niccoli P,et al.J Clin Oncol.2010;28(15s suppl):abstract 4000.00第三十三页，讲稿共四十二页哦 mTOR抑制剂治疗抑制剂治疗NET的理论基础的理论基础mTORmTOR是细胞生长、增是细胞生长、增是细胞生长、增是细胞生长、增殖、代谢和血管生成的殖、代谢和
27、血管生成的殖、代谢和血管生成的殖、代谢和血管生成的主要调节因子主要调节因子主要调节因子主要调节因子在与在与在与在与PNETPNET有关的遗传性有关的遗传性有关的遗传性有关的遗传性癌症综合症中，观察到癌症综合症中，观察到癌症综合症中，观察到癌症综合症中，观察到mTORmTOR途径被激活途径被激活途径被激活途径被激活PNETPNET的临床研究发现发现，的临床研究发现发现，的临床研究发现发现，的临床研究发现发现，依维莫司具有抗肿瘤活性依维莫司具有抗肿瘤活性依维莫司具有抗肿瘤活性依维莫司具有抗肿瘤活性1.OReilly T,Transl Oncol.2010;3(2):65-79.2.Meric-Be
28、rnstam F,J Clin Oncol.2009;27:2278-2287.3.Faivre S,.Nat Rev Drug Disc.2006;5:671-688.4.Yao JC,Pancreatic Endocrine Tumours.In:DeVita VT,Lawrence TS,Rosenberg SA,eds.Cancer:Principles&Practice of Oncology.8th Edition.Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins;2008:1702-1721.5.Yao JC,et al.J Clin Onc
29、ol.2008;26:4311-4318.6.Yao JC,et al.J Clin Oncol.2010;28:69-76.VHLTSC1/2PTENNF1PI3K ligand and receptorexpressionIGF-1IGF-1RIGF-1VEGFVEGFRMetabolismMetabolismHIF1a amTOR inhibition blocksdownstream tumourigeniceffects of aberrantlyactivated PI3K/AKT/mTORpathwaysstrGrowth andGrowth andproliferationpr
30、oliferationAngiogenesisAngiogenesisIGF-1R Negative feedbackActivated AKT maystimulate pathwaysthat bypass mTORmTORAKTSurvivalX XX X X XX XX XmTORinhibitor第三十四页，讲稿共四十二页哦Stratum 1 n=115RADIANT-1研究（研究（II期）期）Everolimus 10 mg/d(No Octreotide LAR 60d prior to enrollment)Everolimus 10 mg/d+Octreotide LAR 3
31、0 mg,q 28d(Octreotide LAR 3 mo prior to enrollment)化疗后疾病化疗后疾病进展的晚期进展的晚期PNET n=160Stratum 2n=45 直至直至PDYao JC,et al.J Clin Oncol.2010;28:69-76.Primary endpoint:nORR with everolimus monotherapy(Stratum 2)Secondary endpoints:nORR with combination therapy(Stratum 2)nPFS(both strata)第三十五页，讲稿共四十二页哦依维莫司依维莫司
32、依维莫司依维莫司依维莫司联合长效奥曲肽依维莫司联合长效奥曲肽依维莫司联合长效奥曲肽依维莫司联合长效奥曲肽RADIANT-1 研究研究：PFS 846N=115Median PFS=9.7 mo95%CI,8.3 to 13.3 0 20 40 60 80100Probability,%2602101214 16 18 202224Time,months5481580115 11136251512 5331Patientsat risk:240Patientsat risk:846N=45Median PFS=16.7 mo95%CI,11.1 to NA 0 20 40 60 80100Pro
33、bability,%02101214161820 22Time,months21322245391914 10 8331Yao JC,et al.J Clin Oncol.2010;28:69-76.第三十六页，讲稿共四十二页哦Everolimus 10 mg/d+best supportive care1n=207RADIANT-3研究（研究（III期）期）Placebo+best supportive care1n=203每每1212周评价一次疗效周评价一次疗效直至直至PDn 低或中等级别低或中等级别的的PNETn 过去过去12个月内出个月内出现疾病进展现疾病进展n 允许既往接受过抗允许既
34、往接受过抗肿瘤治疗肿瘤治疗 N=410N=410Crossover 1:1可以同时使用生长抑素类似物可以同时使用生长抑素类似物RANDOMIZE主要研究终点主要研究终点：PFSYao JC,et al.WCGIC 2010.Abstract:#O-0028第三十七页，讲稿共四十二页哦研究者报告的研究者报告的PFSNo.of patients still at riskEverolimusPlacebo207203189177153 98126 59114 528024491636 728 421 310 2612101Kaplan-Meier medians PFSEverolimus:11.
35、0 monthsPlacebo:4.6 monthsHazard ratio=0.35;95%CI 0.27-0.45P value:0.00010100Time(months)10080Percentage of event-freeCensoring TimesEverolimus(n/N=109/207)Placebo(n/N=165/203)6040200024681012141618202224262830Yao JC,et al.WCGIC 2010.Abstract:#O-0028第三十八页，讲稿共四十二页哦问题问题10n n如何进行药物的人群选择？第三十九页，讲稿共四十二页哦小
36、结：内科治疗现状小结：内科治疗现状1.Yao JC,et al.J Clin Oncol.2010;28(1):69-76.2.Yao JC,et al.WCGIC 2010.Abstract:#O-0028 3.Raymond E.et al.ASCO 2010.Abstract:127.4.Rinke A,et al.J Clin Oncol.2009:27:4656-4663.G1G1G2G2G3G3BronchialBronchial，gastricgastric，esophagus(esophagus(前前前前肠肠)?CTCTpNET(pNET(前前前前肠肠)?CT CT Evero
37、limusEverolimus1,21,2,SunitinibSunitinib3 3CTCTAppendix,ileum,cecum,Appendix,ileum,cecum,ascending colon(ascending colon(中中肠肠)Octreotide Octreotide LARLAR4 4?CTCTDistal large bowel,rectum Distal large bowel,rectum(后后肠肠)?(FOLFOX?)(FOLFOX?)CTCT注：注：III期临床研究结果期临床研究结果第四十页，讲稿共四十二页哦问问 题题n 分化差的分化差的NET如何治疗？如何治疗？n 细胞毒药物、分子靶向药物和生物治疗等，治疗的次序细胞毒药物、分子靶向药物和生物治疗等，治疗的次序？如何联合达到协同效应？如何联合达到协同效应？n TNM分期较晚的分期较晚的NET术后如何辅助治疗？术后如何辅助治疗？n 如何确定个体化治疗？如何确定个体化治疗？第四十一页，讲稿共四十二页哦感谢大家观看第四十二页，讲稿共四十二页哦