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1、缓控释制剂学生用第1页，此课件共89页哦本章学习要求：本章学习要求：o掌握缓掌握缓(控控)释制剂的概念和特点。释制剂的概念和特点。o掌握缓掌握缓(控控)释制剂的释药原理及方法。释制剂的释药原理及方法。o了解缓了解缓(控控)释制剂的处方和制备工艺。释制剂的处方和制备工艺。o掌掌握握缓缓(控控)释释制制剂剂的的处处方方设设计计和和体体内内外外评评价价方法。方法。缓控释制剂缓控释制剂 2第2页，此课件共89页哦第一节第一节 基本概况基本概况o一、基本概念一、基本概念o广广义义地地讲讲，缓缓控控释释制制剂剂是是使使药药物物体体内内缓缓慢慢释释放放以以控控制制药药物物的的吸吸收收速速度度，不不仅仅使使血
2、血药药浓浓度度在在长长时时间间内内维维持持有有效效浓浓度度范范围围，而而且且避避免免药药物物浓浓度度过过高高而而引引起起的的毒毒副作用。副作用。3第3页，此课件共89页哦1、缓释制剂、缓释制剂&迟释制剂迟释制剂中国药典中国药典2005年版的定义年版的定义o缓缓释释制制剂剂(sustained release preparations)：指指在在规规定定释释放放介介质质中中，按按要要求求缓缓慢慢地地非非恒恒速速释释放放药药物物，其其与与相相应应的的普普通通制制剂剂比比较较，给给药药频频率率比比普普通通制制剂剂减减少少一一半半或或给给药药频频率率比比普普通通制制剂剂有有所所减减少少，且且能能增增加
3、加患患者者的的顺应性的制剂。顺应性的制剂。4第4页，此课件共89页哦o控控释释制制剂剂(controlled-release preparations):系系指指药药物物在在预预定定时时间间内内，以以预预定定速速度度或或接接近近恒恒速速释释放放，使使血血浓浓长长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。o迟迟释释制制剂剂(delayed release preparation)：系系指指在在给给药药后后不不立立即即释释放放药药物物的的制制剂剂，包包括括肠肠溶溶制制剂剂、结结肠肠定定位位制制剂剂和和脉脉冲制剂等。冲制剂等。Others：slow-release,prol
4、onged-release,timed-release等。等。5第5页，此课件共89页哦2、USP26版对缓释制剂及控释制剂的定义版对缓释制剂及控释制剂的定义o缓缓释释(sustained release)、控控释释(controlled release)、长长效效(prolonged release)等等视视同同延延释释(extended release)，比比普普通通速速释释制制剂剂的的给给药药次次数数至至少少减减少少1/2或或者者显显著著提提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。6第6页，此课件共89页哦优点：优点：uSafe：有效血浓平稳，避免峰谷现象，降
5、低毒副作用；有效血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；uEffect：降低高剂量药物同时释放对胃肠道刺激，提高生物利用度，减降低高剂量药物同时释放对胃肠道刺激，提高生物利用度，减少给药总剂量；少给药总剂量；uConvenience：延长给药间隔（延长给药间隔（1224h），减少服药频率，从），减少服药频率，从而提高病人服药依从性（而提高病人服药依从性（Compliance）。）。缺点缺点：缓控释制剂的优点缓控释制剂的优点 Vs Vs 缺点缺点临临床床应应用用中中对对剂剂量量调调节节的的灵灵活活性性较较差差；处处方方成成本本较较高高，制制造造过过程程复复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）。
6、杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）。第7页，此课件共89页哦缓控释制剂的基本分类：缓控释制剂的基本分类：1）骨架型或基质型（水凝胶型、蜡质型等）2）膜控型或包衣型（微孔膜、半透膜等）不同包衣小丸血药浓度时间曲线不同包衣小丸血药浓度时间曲线第8页，此课件共89页哦3）其它）其它o渗透泵型o植入型o脉冲式o自调式第9页，此课件共89页哦普通制剂与缓控释制剂比较普通制剂与缓控释制剂比较药时曲线下面积（药时曲线下面积（area under serum drug concentration,AUC）代表药物的生物利用度（药物在人体中被吸收利用的程度），）代表药物的生物利用度（药物在人体中被吸收利用
7、的程度），AUC大则生物利用度高大则生物利用度高第10页，此课件共89页哦缓缓释释(sustained-release)(sustained-release)制制剂剂系系指指用用药药后后能能在在机机体体内内缓缓慢慢释释放放药药物物，是是药药物物在在较较长长的的时时间间内内维维持持有有效效血血药药浓浓度度的的制制剂剂，药药物物的的释放多数情况下符合释放多数情况下符合一级或一级或HiguchiHiguchi动力学过程动力学过程。控控释释(controlled-release)(controlled-release)制制剂剂系系指指药药物物按按预预先先设设定定好好的的程程序序缓缓慢慢地地恒恒速速或或
8、接接近近恒恒速速释释放放的的制制剂剂，一一般般符符合合零零级级动动力力学学过过程程，其其特特点点是是释释药药速速度度仅仅受受制制剂剂本本身身设设计计的的控控制制，而而不不受受外外界界条条件件，如如pHpH、酶、胃肠蠕动等因素的影响。、酶、胃肠蠕动等因素的影响。五、缓释制剂与控释制剂的比较五、缓释制剂与控释制剂的比较(first-order(first-order Kinetic Kinetic process)process)一一级级动动力力学学过过程程又又称称一一级级速速率率过过程程,是是指指药药物物在在某某房房室室或或某某部部位位的的转转运运速速率率(dC(dC/dt)dt)与与该该房房室
9、室或或该该部部位位的的药药量量或或浓浓度度的的一一次次方方成成正比正比.dC =-KCdt(C为药物浓度为药物浓度,K为一级为一级速率常数速率常数)第11页，此课件共89页哦最低有效血浓最低有效血浓最低有效血浓最低有效血浓最低中毒浓度最低中毒浓度最低中毒浓度最低中毒浓度普通制剂普通制剂普通制剂普通制剂（h h）缓释制剂缓释制剂缓释制剂缓释制剂控释制剂控释制剂控释制剂控释制剂 (恒速恒速恒速恒速)治治治治疗疗疗疗窗窗窗窗普通制剂普通制剂普通制剂普通制剂 Vs Vs 缓释制剂缓释制剂缓释制剂缓释制剂 Vs Vs 控释制剂控释制剂控释制剂控释制剂 Cmax高，高，Cmin低低一级动力学过程一级动力学
10、过程零级动力学过程零级动力学过程第12页，此课件共89页哦o1、缓缓释释制制剂剂虽虽然然减减少少了了服服药药次次数数，但但是是不不能能达达到到在在服服药药间间隔隔保保持持平平稳稳的的血血药药浓浓度度，并并且且药药代代动动力力学学易易受受胃胃肠肠道道环环境境的的影影响响(如如胃胃肠肠道道动动力力与与排排空空速速度度、胃胃肠肠道道pH、与与食食物物共共同同服服用用、患患者者年年龄龄)，血药浓度的可预计性较差血药浓度的可预计性较差。(一一)缓释制剂缺陷缓释制剂缺陷o例例如如，食食物物可可通通过过与与药药物物直直接接的的化化学学作作用用或或通通过过影影响响胃胃肠肠道道动动力力及及p pH间间接地影响缓
11、释药物的吸收。接地影响缓释药物的吸收。第13页，此课件共89页哦o2、缓缓释释剂剂与与食食物物同同服服时时有有可可能能造造成成“药药物物倾倾泻泻”现现象象，即即大大幅幅度度增增加加药药物物吸吸收收的的速速率率，造造成成血血药药浓浓度度的的陡陡升升，从从而而增增加加药药物物的的副副作作用用。因因此此，患患者者服服用缓释剂时常会受到限制用缓释剂时常会受到限制，如必须空腹服药等。，如必须空腹服药等。(一一)缓释制剂缺陷缓释制剂缺陷为克服缓释剂的这些缺点，控释制剂应运而生。为克服缓释剂的这些缺点，控释制剂应运而生。14第14页，此课件共89页哦(二二)控释制剂控释制剂o控控释释制制剂剂在在药药物物制制
12、剂剂的的发发展展过过程程中中属属第第三三代代，是是目目前前控释药物系统的领先主导剂型。控释药物系统的领先主导剂型。o1、先先进进的的控控释释给给药药系系统统完完全全可可以以替替代代静静脉脉滴滴注注给给药药，并并以以疗疗效效高高、副副作作用用小小，安安全全方方便便很很受受医医患患者的欢迎。者的欢迎。15第15页，此课件共89页哦o2、控控释释制制剂剂尽尽可可能能使使药药物物释释放放接接近近“0”级级药药代代动动力力学学，即即单单位位时时间间释释放放固固定定量量的的药药物物，同同时时使使药药物物的的释释放放更更加加具具有有可可预预见见性性，不不受受胃胃肠肠道道动动力力，pH值值，患者年龄以及是否与
13、食物同服等因素的影响。患者年龄以及是否与食物同服等因素的影响。(二二)控释制剂优点控释制剂优点dA/dt=kCn，式中，式中n=0时为零级动力学时为零级动力学:消除的药物血浆消除的药物血浆半衰期半衰期随随C0下降而缩短，不是下降而缩短，不是固定数值。固定数值。16第16页，此课件共89页哦(三三)控释制剂与缓释制剂的差异控释制剂与缓释制剂的差异o(1)主要目标不同主要目标不同o缓缓释释制制剂剂主主要要是是延延缓缓释释放放，而而不不包包括括使使难难溶溶药药物物释释放放加加快。快。o控控释释制制剂剂主主要要控控制制释释放放速速率率，包包括括使使难难溶溶药药物物释释放放加快。加快。17第17页，此课
14、件共89页哦(2)释药类型不同释药类型不同o缓缓释释包包括括的的药药剂剂广广，多多为为不不溶溶解解骨骨架架制制剂剂和和混混杂杂基质溶解或蚀解型制剂。基质溶解或蚀解型制剂。o控控释释对对药药剂剂要要求求严严格格，主主要要为为均均匀匀基基质质全全分分散散控控制制溶解型制剂和膜控释、溶解型制剂和膜控释、渗透压控释。渗透压控释。18第18页，此课件共89页哦(3)释药规律不同释药规律不同o缓缓释释制制剂剂释释药药速速率率不不稳稳定定，释释药药速速率率服服从从一一级级速速率率方方程程(Q=Kit)、0.5级级 速速 率率 方方 程程(Q=Kt1/2)或或Higuchi方程。方程。o控控释释制制剂剂释释药
15、药速速率率恒恒定定，符符合合零零级级动动力力学学方方程程或或Ficks定律。定律。19第19页，此课件共89页哦(4)释药精度不同释药精度不同o缓缓释释对对血血药药浓浓度度和和有有效效持持续续时时间间要要求求不不严严，比比普普通制剂稍好，为控释制剂的过渡产物。通制剂稍好，为控释制剂的过渡产物。o控控释释要要求求严严格格控控制制血血药药浓浓度度和和有有效效持持续续时时间间，属属精精密密给给药药系系统统，血血药药受受给给药药系系统统控控制制，而而不不受受吸吸收过程控制。收过程控制。20第20页，此课件共89页哦(5)生物药剂学假设条件不同生物药剂学假设条件不同o二二种种制制剂剂体体内内吸吸收收、分
16、分布布、代代谢谢、排排泄泄平平衡衡及及影影响响因因素的假设条件不同。素的假设条件不同。o控控释释剂剂型型更更严严格格，更更全全面面地地针针对对体体内内诸诸多多影影响响因因素素，故故更符合药物充分利用规律。更符合药物充分利用规律。21第21页，此课件共89页哦(6)临床效果不同临床效果不同o缓缓释释临临床床疗疗效效低低且且不不稳稳定定，有有效效持持续续时时间间较较控控释释制制剂剂短短，且不稳定，不良反应较大。且不稳定，不良反应较大。o控控释释制制剂剂临临床床疗疗效效高高，有有效效持持续续时时间间长长且且稳稳定定，不不良反应较小。良反应较小。22第22页，此课件共89页哦第二节第二节缓缓(控控)释
17、制剂的释药原理与处方设计释制剂的释药原理与处方设计o一、释药原理和方法一、释药原理和方法o缓缓(控控)释制剂主要有释制剂主要有骨架型骨架型和和贮库型贮库型两种。两种。o药药物物以以分分子子或或微微晶晶、微微粒粒的的形形式式均均匀匀分分散散在在各各种种载载体体材材料中，则形成骨架型缓、控释制剂料中，则形成骨架型缓、控释制剂 -骨架型骨架型o药药物物被被包包裹裹在在高高分分子子聚聚合合物物膜膜内内，则则形形成成贮贮库库型型缓缓、控释制剂控释制剂 -贮库型贮库型o释释药药原原理理主主要要有有溶溶出出、扩扩散散、溶溶蚀蚀、渗渗透透压压或或离离子子交交换换。23第23页，此课件共89页哦(一一)溶出原理
18、溶出原理o假假设设固固体体表表面面药药物物浓浓度度为为饱饱和和浓浓度度Cs，溶溶液液主主体体中中药药物物浓浓度度为为C，药药物物从从固固体体表表面面通通过过边边界界层层扩扩散散进进入入溶溶液液主主体体，药药物物的的溶溶出出速速度度dC/dt用用Noyes-Whitney方程描述：方程描述：dC/dt=KS(Cs-C)o式式中中，K溶溶出出常常数数(K=D/V)；D药药物物扩扩散散系系数数；扩扩散散层层边边界厚度；界厚度；V溶出介质的量；溶出介质的量；S溶出界面的面积。溶出界面的面积。o在漏槽条件下，在漏槽条件下，C0：dC/dt=KSCs漏漏槽槽条条件件是是指指药药物物所所处处释释放放介介质质
19、的的浓浓度度远远小小于于其其饱饱和和浓浓度度，生生理理学学解解释释为为药药物物在在体体内内被被迅迅速速吸吸收收，制制剂剂的的体体外外包包括括释释放放度度等等测测定定需需要要模模仿仿体体内内生生理理条条件件的的，满满足足药药物物溶溶解解-吸吸收收的的过过程程，漏槽条件起到了修正作用，一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的漏槽条件起到了修正作用，一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的35倍。倍。第24页，此课件共89页哦o根根据据Noyes-Whitney溶溶出出速速度度公公式式，通通过过减减少少药药物物的的溶溶解解度度，增增大大药药物粒径，以降低药物的溶出速度达到长效作用，具体方
20、法有：物粒径，以降低药物的溶出速度达到长效作用，具体方法有：1.1.成盐成盐（降低溶解度）（降低溶解度）如红霉素如红霉素红霉素乳糖酸盐红霉素乳糖酸盐（水溶性）（水溶性）青霉素普鲁卡因盐青霉素普鲁卡因盐青霉素钠盐青霉素钠盐（5h24h5h24h48h48h）N-N-甲基阿托品鞣酸盐甲基阿托品鞣酸盐（难溶性）（难溶性）2.2.成酯成酯（降低溶解度）（降低溶解度）如醇类药物如醇类药物（雌二醇的苯甲酸酯等）（雌二醇的苯甲酸酯等）核黄素及其月桂酸酯核黄素及其月桂酸酯（后者用药一次可保持（后者用药一次可保持60609090天）天）3.3.成酰胺或其它化学修饰成酰胺或其它化学修饰 如头孢菌素如头孢菌素（如头
21、孢三嗪）（如头孢三嗪）dC/dt=KSCs第25页，此课件共89页哦(二二)扩散原理扩散原理水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜储库型储库型（reservoir devicesreservoir devices）微孔型包衣膜微孔型包衣膜骨架型骨架型（matrix devicesmatrix devices）包括包括26第26页，此课件共89页哦(三三)溶蚀与扩散、溶出结合溶蚀与扩散、溶出结合o药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。绝大部分缓控释制剂属于混合型绝大部分缓控释制剂属于混合型o1、骨架系统；、骨架系统；o2、通过化学键将药物与聚合物直接结合；、通过化学键
22、将药物与聚合物直接结合；o3、膨胀型控释骨架。、膨胀型控释骨架。27第27页，此课件共89页哦o一、缓、控释剂型的释药类型一、缓、控释剂型的释药类型o(一一)骨架型缓、控释制剂骨架型缓、控释制剂o1、骨架片、骨架片o(1)亲水性凝胶骨架片亲水性凝胶骨架片o骨骨架架材材料料：HPMC-K4M(4000 cPas)、HPMC-K15M(15000cPas)、MC(400cPas，4000cPas)、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、CMC-Na、海藻酸钠等。、海藻酸钠等。28第28页，此课件共89页哦o(2)蜡质类骨架片蜡质类骨架片o由由水水不不溶溶但但可可水水溶溶蚀蚀(erodible)的的
23、蜡蜡质质材材料料制制成成，如如巴巴西西棕棕榈榈蜡蜡(carnaubawax)、硬硬脂脂醇醇、硬硬脂脂酸酸、氢氢化化蓖蓖麻麻油油、聚聚乙乙二二醇醇单单硬硬脂脂酸酸酯酯、甘甘油油三三酯等。酯等。o制制备备工工艺艺：溶溶剂剂蒸蒸发发技技术术；熔熔融融技技术术；药药物物与十六醇在与十六醇在60混合，团块用玉米朊醇溶液制粒。混合，团块用玉米朊醇溶液制粒。29第29页，此课件共89页哦o(3)不溶性骨架片不溶性骨架片o骨骨架架材材料料：乙乙基基纤纤维维素素(EC)、聚聚乙乙烯烯、聚聚氯氯乙乙烯烯、甲甲基基丙丙烯烯酸酸-丙丙烯烯酸酸甲甲酯酯共共聚聚物物(methylacrylate-methacrylate
24、copolymer)等。等。30第30页，此课件共89页哦(四四)渗透压原理渗透压原理osmoticpumpPreparationso利利用用渗渗透透压压原原理理制制成成的的控控释释制制剂剂，能能均均匀匀恒恒速速地地释释放药物，比骨架型缓释制剂更优越。放药物，比骨架型缓释制剂更优越。已上市品种：已上市品种：德国德国Bayer美国美国Alza Alza 公司公司沙沙丁丁胺胺醇醇其其剂剂型型有有片片剂剂、胶胶囊囊剂剂、气气雾雾剂剂及及注注射射剂剂等等，沙沙丁丁胺胺醇醇为为选选择择性性2受受体体激激动动剂剂，能能有有效效地地抑抑制制组组胺胺等等致致过过敏敏性性物物质质的的释释放放，防防止止支气管痉挛
25、。适用于支气管哮喘、支气管痉挛。适用于支气管哮喘、喘息性支气管炎喘息性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿等症。、支气管痉挛、肺气肿等症。盐酸维拉帕米择时渗透泵片盐酸维拉帕米择时渗透泵片沙丁胺醇沙丁胺醇(舒喘灵舒喘灵)渗透泵片渗透泵片维维拉拉帕帕米米为为钙钙离离子子拮拮抗抗剂剂。通通过过调调节节心心肌肌传传导导细细胞胞、心心肌肌收收缩缩细细胞胞以以及及动动脉脉血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞细细胞胞膜膜上上的的钙钙离离子子内内流流，发发挥挥其其药药理理学学作作用用，主主要要作作用用为为：1.心心绞绞痛痛：变变异异型型心心绞绞痛痛；不不稳稳定定性性心绞痛心绞痛；慢性稳定性心绞痛。；慢性稳定性心绞痛。2.心律
26、失常：心律失常：3.原发性高血压原发性高血压31第31页，此课件共89页哦渗透泵型片剂结构渗透泵型片剂结构o片芯片芯：由水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成；：由水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成；o半半渗渗透透膜膜：外外面面用用水水不不溶溶性性的的聚聚合合物物，如如醋醋酸酸纤纤维维素素、乙乙基基纤纤维维素素或或乙乙烯烯醋醋酸酸乙乙烯烯共共聚聚物物等等的的包包衣衣，成成为为半半渗渗透透膜膜壳壳，水水可可渗渗进此膜，但药物不能；进此膜，但药物不能；o释药小孔释药小孔：一端壳顶用适当方法：一端壳顶用适当方法(如激光如激光)开一细孔。开一细孔。32第32页，此课件共89页哦(五五)离子交换作用
27、离子交换作用o药物游离释放：药物游离释放：o树脂树脂药物药物-X-树脂树脂X-药物药物o树脂树脂-药物药物+Y+树脂树脂-Y+药物药物-oX-和和Y+为为消消化化道道中中的的离离子子，交交换换后后游游离离的的药药物物从从树树脂脂中中扩扩散出来。散出来。应应用用强强酸酸性性阳阳离离子子交交换换树树脂脂对对尿尿毒毒症症、急急性性肝肝衰衰竭竭患患者者进进行行血血液液灌灌流流治治疗疗时时，可可明明显显清清除除尿尿素素氮氮和和血血氨氨；应应用用阴离子交换树脂阴离子交换树脂对非结合对非结合胆红素胆红素及巴比妥类药物具有良好的吸附功能。及巴比妥类药物具有良好的吸附功能。第33页，此课件共89页哦二、缓释、控
28、释制剂的设计二、缓释、控释制剂的设计o(一一)影响口服缓、控释制剂设计的因素影响口服缓、控释制剂设计的因素o1、理化因素、理化因素o(1)剂剂量量大大小小-一一般般认认为为0.51.0g的的单单剂剂量量是是常常规规制制剂剂的的最最大剂量，同样适合于缓大剂量，同样适合于缓、控制剂。控制剂。o(2)pKa、解解离离度度和和水水溶溶性性-设设计计缓缓释释制制剂剂时时，对对药药物物溶溶解解度度要要求求的的下下限限已已有有文文献献报报道道为为0.1mg/ml。弱弱酸酸弱弱碱碱型型药药物物在在胃胃肠肠道道吸吸收收存存在在差差异异。一一般般：溶溶解解度度愈愈小小，溶溶出出、吸吸收收愈愈慢慢，起效愈慢，疗效愈
29、差（生物利用度愈低）起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）第34页，此课件共89页哦3）分配系数）分配系数1（较佳）（较佳）分分配配系系数数过过高高：脂脂溶溶性性太太大大，药药物物能能与与脂脂质质膜膜产产生生强强结结合合力力而而不不能能进进入血液循环中入血液循环中；分配系数过小：分配系数过小：透过膜较困难，从而造成其生物利用度较差。透过膜较困难，从而造成其生物利用度较差。4）稳定性）稳定性（注意胃肠道破坏）（注意胃肠道破坏）5）粒度）粒度（难溶性药物（难溶性药物微粉化，包合物等）微粉化，包合物等）此外：多晶型、溶剂化药物等因素此外：多晶型、溶剂化药物等因素指一定温度下指一定温度下,处于处于平衡状
30、态平衡状态时，组分在固定相中的浓度和在流动相中的浓度之比，以时，组分在固定相中的浓度和在流动相中的浓度之比，以K表示。表示。分配系数反映了溶质在两相中的迁移能力及分离效能，是描述物质在两相中行为的重要物理化学特征参数。分配系数反映了溶质在两相中的迁移能力及分离效能，是描述物质在两相中行为的重要物理化学特征参数。35第35页，此课件共89页哦2、生物因素、生物因素1.生物半衰期（评估消除速度）生物半衰期（评估消除速度）ot1/224h药物一般不宜（一般口服药物一般不宜（一般口服24h）2.吸收吸收o全胃肠道吸收药物较合适全胃肠道吸收药物较合适o主动吸收药物不宜主动吸收药物不宜（但胃内滞留型、生物
31、粘附型可解决）（但胃内滞留型、生物粘附型可解决）3.代谢代谢o胃肠道首过效应胃肠道首过效应生物利用度生物利用度（增加剂量或酶抑制（增加剂量或酶抑制）36第36页，此课件共89页哦3、生理因素生理因素o许许多多生生理理因因素素对对缓缓控控释释制制剂剂的的药药物物释释放放、吸吸收收有有一一定定影影响响，特特别别是是口口服服缓缓控控释释制制剂剂，胃胃肠肠道道生生理理因因素素影影响响甚大。甚大。o(1)胃排空胃排空o对被动吸收药物：胃蠕动对被动吸收药物：胃蠕动胃排空胃排空吸收吸收；o对主动吸收药物：胃蠕动对主动吸收药物：胃蠕动胃排空胃排空吸收吸收。37第37页，此课件共89页哦o(2)胃肠道代谢胃肠道
32、代谢o缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。o(3)食物食物o食食物物一一般般延延长长吸吸收收；大大量量脂脂肪肪促促进进胆胆汁汁分分泌泌、增增加加血血液液循循环环，增增加加溶溶蚀蚀型型制制剂剂释释药药和和难难溶溶性性药药物物吸吸收收；酒精加快吸收。酒精加快吸收。38第38页，此课件共89页哦(二二)缓释、控释制剂的设计缓释、控释制剂的设计*o1、药物的选择、药物的选择o缓、控释制剂一般适用于缓、控释制剂一般适用于半衰期短的药物半衰期短的药物(t1/2为为28h)；ot1/212h的的药药物物，一一般般不不宜宜制制成成缓缓、控控释释制制剂剂；个个别别
33、例例外外，如如硝硝酸酸甘甘油油半半衰衰期期很很短短，也也可可制制成成2.6mg的的缓缓释释片片，而而地地西西泮泮半半衰衰期期长长达达32h，USP收收载载有有其其缓缓释释制制剂产品。剂产品。用于冠心病心绞痛的治疗及预防用于冠心病心绞痛的治疗及预防用于镇静催眠、治疗惊恐症、缓解炎症引起的反射性肌肉痉挛等用于镇静催眠、治疗惊恐症、缓解炎症引起的反射性肌肉痉挛等39第39页，此课件共89页哦o对对于于口口服服缓缓释释制制剂剂，一一般般要要求求在在整整个个消消化化道道都都有有药药物物吸吸收收；具具有有特特定定吸吸收收部部位位的的药药物物，如如维维生生素素B2，制成口服缓释制剂效果不佳。，制成口服缓释制
34、剂效果不佳。o抗抗生生素素类类药药物物，由由于于其其抗抗菌菌效效果果依依赖赖于于峰峰浓浓度度，故故一一般般不宜制成不宜制成缓释制剂。缓释制剂。维生素维生素B2在小肠上端以依赖在小肠上端以依赖Na的主动转运方式吸收的主动转运方式吸收40第40页，此课件共89页哦o溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利。溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利。o其其他他如如剂剂量量很很大大、药药效效很很剧剧烈烈以以及及溶溶解解吸吸收收很很差差的的药药物物、剂剂量量需需要要精精密密调调节节的的药药物物、不不能能在在小小肠肠下下端端有有效效吸收的药物，一般也不宜制成吸收的药物，一般也不宜制成缓释制剂。缓释制剂。4
35、1第41页，此课件共89页哦适合于制备缓控制剂的药物适合于制备缓控制剂的药物o抗抗心心率率失失常常药药、抗抗心心绞绞痛痛药药、降降压压药药、抗抗组组胺胺药药、支支气气管管扩扩张张药药、抗抗哮哮喘喘药药、解解热热镇镇痛痛药药、抗抗精精神神失失常常药药、抗溃疡药、铁盐、氯化钾等。抗溃疡药、铁盐、氯化钾等。42第42页，此课件共89页哦2、设计要求、设计要求o(1)生物利用度生物利用度(bioavailability)o缓缓、控控释释制制剂剂的的相相对对生生物物利利用用度度一一般般应应在在普普遍遍制剂的制剂的80%120%的范围内。的范围内。o若若药药物物主主要要在在胃胃和和小小肠肠吸吸收收，宜宜设
36、设计计成成12小小时时口口服服一一次次；若若药药物物在在大大肠肠也也有有一一定定吸吸收收，则则可可考考虑虑24小时口服一次。小时口服一次。43第43页，此课件共89页哦o(2)峰浓度与谷浓度之比峰浓度与谷浓度之比o缓缓、控控释释制制剂剂的的峰峰浓浓度度与与谷谷浓浓度度之之比比应应小小于于普普通制剂，也可用波动百分数表示。通制剂，也可用波动百分数表示。o一一般般半半衰衰期期短短、治治疗疗指指数数窄窄的的药药物物，可可设设计计为为每每12小小时时给给药药一一次次；而而半半衰衰期期长长或或治治疗疗指指数数宽宽的的药药物物，可可设设计计为为每每24小小时时给给药药一一次次；若若设设计计成成零零级级释释
37、放放型型如如渗渗透透泵泵，其其峰峰谷谷浓浓度度比比应应显显著著小小于于普普通通制制剂。剂。44第44页，此课件共89页哦4、缓、缓释、控释制剂的辅料释、控释制剂的辅料excipientso辅料是调节药物释放速度的重要物质。辅料是调节药物释放速度的重要物质。o缓缓、控控释释制制剂剂中中多多以以高高分分子子化化合合物物作作为为阻阻滞滞剂剂(retardants)控制药物的释放速度。控制药物的释放速度。o阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。45第45页，此课件共89页哦A、骨架型阻滞材料、骨架型阻滞材料o溶蚀性骨架材料溶蚀性骨架材料o常常用用的的有有动动物
38、物脂脂肪肪、蜂蜂蜡蜡、巴巴西西棕棕榈榈蜡蜡、氢氢化化植植物物油油、硬硬脂脂醇醇、单单硬硬脂脂酸酸甘甘油油等等，可可延延滞滞水水溶溶性性药药物物的溶解、释放过程。的溶解、释放过程。46第46页，此课件共89页哦o亲水性凝胶骨架材料亲水性凝胶骨架材料o有有甲甲基基纤纤维维素素(MC)、羧羧甲甲基基纤纤维维素素钠钠(CMC-Na)、羟羟丙丙甲甲基基纤纤维维素素(HPMC)、聚聚维维酮酮(PVP)、卡卡波波普普(carbopol)、海海藻藻酸酸盐盐、脱脱乙乙酰酰壳壳多多糖糖(壳壳聚糖，聚糖，chitosan)等。等。47第47页，此课件共89页哦o不溶性骨架材料不溶性骨架材料o有有乙乙基基纤纤维维素素
39、(EC)、聚聚甲甲基基丙丙烯烯酸酸酯酯(EuRS，EuRL)、无无毒毒聚聚氯氯乙乙烯烯、聚聚乙乙烯烯、乙乙烯烯-醋醋酸酸乙烯共聚物、硅橡胶等。乙烯共聚物、硅橡胶等。48第48页，此课件共89页哦B、包衣膜阻滞材料、包衣膜阻滞材料o不溶性高分子材料不溶性高分子材料，如，如EC等。等。o肠肠溶溶性性高高分分子子材材料料，如如醋醋酸酸纤纤维维素素酞酞酸酸酯酯(CAP)、L和和S型型丙丙烯烯酸酸树树脂脂、羟羟丙丙甲甲纤纤维维素素酞酞酸酸酯酯(HPMCP)、醋醋酸酸羟羟丙丙甲甲纤纤维维素素琥琥珀珀酸酸酯酯(HPMCAS)等。等。o主主要要利利用用其其在在肠肠液液中中的的溶溶解解特特性性，在在适适当当部部
40、位位溶解。溶解。49第49页，此课件共89页哦C、增稠剂、增稠剂o增增稠稠剂剂是是一一类类水水溶溶性性高高分分子子材材料料，根根据据药药物物被被动动扩扩散散吸吸收收规规律律，增增加加粘粘度度可可以以减减慢慢扩扩散散速速度度，延缓其吸收，主要用于液体药剂。延缓其吸收，主要用于液体药剂。o常常用用的的有有明明胶胶、聚聚维维酮酮(PVP)、羧羧甲甲基基纤纤维维素素(CMC)、聚乙烯醇、聚乙烯醇(PVA)、右旋糖酐等。、右旋糖酐等。50第50页，此课件共89页哦第四节 处方及制备工艺处方及制备工艺处方及制备工艺 常用缓释材料：常用缓释材料：1 1）成成膜膜材材料料：如如ECEC、醋醋酸酸纤纤维维素素、
41、肠肠溶溶材材料料等等。主主要要用用于于包包衣衣型型缓缓控控释释制制剂剂，由由于于材材料料本本身身成成膜膜性性能能较较差差，需需加加入入适适量量添添加加剂剂（增增塑塑剂剂）增增加加其其成成膜膜性性能能，防防止止衣衣膜膜崩崩裂裂而影响缓释效果。而影响缓释效果。2 2）骨骨架架材材料料：如如水水凝凝胶胶、难难溶溶性性和和肠肠溶溶性性材材料料等等。主主要要用用于于基基质质型型缓缓控控释释制制剂剂，为为了了调调节节制制剂剂的的释释药药速速度度，常常常常加入适量致孔剂。加入适量致孔剂。第51页，此课件共89页哦一、骨架型缓控释片制备工艺一、骨架型缓控释片制备工艺1 1）原辅料：）原辅料：预处理（一般需过预
42、处理（一般需过8080目筛细粉，对难溶性药物目筛细粉，对难溶性药物影响较大）；表面处理，混合次序、机械等。影响较大）；表面处理，混合次序、机械等。2 2）制粒：制粒方法）制粒：制粒方法（干法和湿法等）（干法和湿法等）、机械、机械（挤出和（挤出和离心等）离心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。、粒子密度、外观、大小及分布等。3 3）压片：压片机械）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）（单冲和旋转、高速等）、压力大、压力大小、形状等。小、形状等。第52页，此课件共89页哦二、膜控型缓控释制剂制备工艺二、二、膜控型膜控型缓控释制剂制备工艺缓控释制剂制备工艺u工艺：普通片制备工艺：普通片制备包衣包衣（
43、微孔、肠溶、半透膜等）（微孔、肠溶、半透膜等）u影响因素：影响因素：包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、强度等。包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、强度等。u主要型类：主要型类：微孔膜包衣微孔膜包衣 膜控释小片和小丸膜控释小片和小丸 溶膜控释片溶膜控释片 渗透泵渗透泵第53页，此课件共89页哦法莫丁脉冲控释胶囊法莫丁脉冲控释胶囊a a）结构）结构b b）体外释放曲线）体外释放曲线c c）人口服后的药时曲线）人口服后的药时曲线羟丙甲基纤维素羟丙甲基纤维素第54页，此课件共89页哦drug chamber药室药室semipermeable membrane带释药小孔的半透膜带释药小孔的半透
44、膜expanding compartment膨胀层膨胀层动力室单室渗透泵单室渗透泵多室渗透泵多室渗透泵EC（乙基纤维素）or CA（醋酸纤维素）Drug渗透压物质渗透泵基本组成渗透泵基本组成第55页，此课件共89页哦渗透泵片渗透泵片u组成组成：药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等u膜材：膜材：ECEC、CACA等；渗透压物质：乳糖、葡萄糖或氯化钠等；推进剂：等；渗透压物质：乳糖、葡萄糖或氯化钠等；推进剂：HPMCHPMC、PEOPEO等。等。u释药原理释药原理：药物与渗透压活性物质等压制呈片芯，再外采用：药物与渗透压活性物质等压制呈片芯，再外采用
45、CACA（或（或ECEC等半透膜材料等半透膜材料)包衣包衣,激光打一小孔。当与水接触后，水激光打一小孔。当与水接触后，水透过半透膜渗入片芯，溶解药物呈饱和溶液，产生高于外部透过半透膜渗入片芯，溶解药物呈饱和溶液，产生高于外部环境的渗透压，在渗透压的作用下药物由细孔释放出来。环境的渗透压，在渗透压的作用下药物由细孔释放出来。u影响因素影响因素包包括括半半透透膜膜厚厚度度、孔孔径径和和孔孔率率（影影响响吸吸水水速速度度等等）；片片芯芯的的组组成成（影影响响形形成成的的渗渗透透压压大大小小等等）；释释药药小小孔孔的的直直径径（影影响响释药速度）等。释药速度）等。第56页，此课件共89页哦三、缓控释颗
46、粒（微囊）骨架片制备工艺三、缓控释颗粒（微囊）骨架片制备工艺方法：方法：u不同释药颗粒混合后压片不同释药颗粒混合后压片u微囊与成型辅料混合后压片微囊与成型辅料混合后压片u缓控释小丸与成型辅料混合后压片、包衣缓控释小丸与成型辅料混合后压片、包衣第57页，此课件共89页哦四、胃内滞留骨架片制备工艺四、胃内滞留骨架片制备工艺胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统(oral stomach-retained drug delivery system(oral stomach-retained drug delivery system，OSDDS)OSDDS)，对于
47、易，对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃，十二指在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃，十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。片剂密度片剂密度133点：点：2 4 8h2 4 8h（12h12h）2 6 12h2 6 12h（24h24h）释放度：释放度：30%50%70%30%50%70%第一点为开始0.52h的取样时间点，累积释放率约30%，用于考察药物制剂是否有突释效应第二点为中间的取样时间点，累积释放率约50%，用于确定释药特性u最后的取样时间点712h，累积释放率7
48、5%，用于考察释药量是否基本完全。第60页，此课件共89页哦EquipmentDISSOLUTION APPARATUSDISINTEGRATION APPARATUS溶出仪溶出仪崩解仪崩解仪第61页，此课件共89页哦二、体内生物利用度试验二、体内生物利用度试验1.1.研究对象：动物（比克狗）研究对象：动物（比克狗）人类（健康、自愿）人类（健康、自愿）2.2.参比制剂：同类公认高质量制剂参比制剂：同类公认高质量制剂3.3.分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏u绝对回收率绝对回收率70%70%；RSDRSD(相对标准偏差相对标准偏差)10%10%；u低浓度低浓
49、度20%20%4.4.试验方案：随机交叉（双盲）、单剂量和多剂量试验方案：随机交叉（双盲）、单剂量和多剂量5.5.数据统计分析数据统计分析三、体内相关性评价三、体内相关性评价（线、点或参数相关）（线、点或参数相关）第62页，此课件共89页哦体内体外相关性检验体内体外相关性检验u(1)A(1)A类相关类相关uA A类类相相关关系系指指体体内内每每个个时时间间的的吸吸收收分分数数或或用用折折积积法法计计算算的的参参数数与与体体外外各各时时间间释释放放量量相相关关，故故又又称称点点对对点相关；点相关；uA A类相关一般是直接的线性关系。类相关一般是直接的线性关系。uA A类相关是最普遍推荐应用的相关
50、关系。类相关是最普遍推荐应用的相关关系。第63页，此课件共89页哦Invitroinvivocorrelationprofile(Alevel)Release%Absorption%64第64页，此课件共89页哦u(2)B(2)B类相关类相关uB B类类相相关关系系根根据据体体内内血血药药浓浓度度-时时间间的的曲曲线线按按折折积积法法计计算算的的体体内内平平均均驻驻留留时时间间或或平平均均释释放放时时间间与体外平均释放时间的相关性。与体外平均释放时间的相关性。第65页，此课件共89页哦MDT vitro(hours)MRT vivo(hours)1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6