肿瘤化疗及化疗后的副反应.ppt

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1、肿瘤化疗及化疗后的副反应现在学习的是第1页，共106页 40年代 第一个里程碑 氮芥治疗淋巴瘤 近代肿瘤化疗的开端 50年代 第二个里程碑第二个里程碑 合成CTX及5-Fu 有效抗肿瘤药物的合成 70年代 第三个里程碑第三个里程碑 DDP和ADM进入临床 肿瘤内科学形成；化疗方案日趋成熟肿瘤内科学发展史(20世纪)现在学习的是第2页，共106页 80年代 生物反应修饰剂 90年代 第四个里程碑 紫杉类、拓扑异构酶抑制剂 新抗癌药进入临床；多药耐药基因发现 生物治疗；基因治疗 2000年 第五个里程碑 分子靶向治疗肿瘤内科学发展史(20世纪)现在学习的是第3页，共106页1933年 北平协和医院

2、肿瘤科成立 （成员有金显宅、司徒展、Spies JW）1952年 新中国第一个肿瘤科成立 （天津人民医院，现名天津肿瘤医院）1959年 我国第一个肿瘤内科成立 （日坛医院）1974年 参加国际抗癌联盟（UICC）1985年 第一届全国肿瘤化疗学习班（北京）1988年 UICC肿瘤内科高级培训班（北京）我 国 肿 瘤 学 发 展现在学习的是第4页，共106页化疗的临床分类现在学习的是第5页，共106页 根治性化疗 辅助性化疗 新辅助化疗 姑息性化疗 研究性化疗现在学习的是第6页，共106页对可能治愈的部分肿瘤，进行积极的全身化疗 近期目标：完全缓解 远期目标：无复发生存率根据“一级动力学”原理要

3、求：联合化疗方案 机制不同、毒性不同、单药有效 足量足疗程 缩短间歇 尽量完全杀灭肿瘤细胞仍需综合治疗根治性化疗（curative chemotherapy)现在学习的是第7页，共106页 原发肿瘤经手术或放疗等局部治疗清除肿瘤病灶后给予 的全身化疗 目的：消灭可能存在的微小转移灶，防止肿瘤复发转移 消灭术前可能存在的微小转移灶；术后残留的肿瘤细胞 生长加速，生长比率增高，对药物敏感性增加；肿瘤 体积小，更易杀灭 头颈癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌、骨肉瘤、软组织肉瘤辅助性化疗（adjuvant chemotherapy)现在学习的是第8页，共106页对临床表现为局限性肿瘤，可用局部治疗手段（手术或

4、放疗）者，在之前先行化疗。目的：使局限肿瘤缩小，降低临床分期；缩小手术范围，提高手术切除率；消灭可能存在的微转移灶；了解化疗对肿瘤的敏感性。肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、NSCLC新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)现在学习的是第9页，共106页对失去手术机会的晚期肿瘤病人的基本治疗，除此之外无其他替代手段。目的：减轻痛苦，改善生活质量，延长生存期。应注意避免过度治疗使生活质量下降全身化疗、腔内化疗、介入化疗等晚期非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、头颈癌姑息性化疗（palliative chemotherapy)现在学习的是第10页，共106页目的：探索新的药

5、物和新的治疗方案，不断提高疗效强调临床药物试验的GCP（good clinical practice)原则循证医学研究性化疗（investigational chemotherapy)现在学习的是第11页，共106页两个概念：诱导化疗和新辅助化疗诱 导 化 疗：对失去手术机会的晚期患者，化疗只能是唯一的治疗手段新辅助化疗：对于仍有手术机会的中晚期患者，通过化疗达到降期、缩小手术范围的目的现在学习的是第12页，共106页根治性化疗可治愈的肿瘤 绒毛膜上皮癌 恶性葡萄胎 急性淋巴细胞白血病 霍奇金淋巴瘤 进展型和高度进展性非霍奇金淋巴瘤 Wilm瘤 胚胎性横纹肌肉瘤 睾丸癌 急性粒细胞白血病 Ew

6、ing肉瘤 小细胞肺癌 神经母细胞瘤 卵巢癌现在学习的是第13页，共106页根治性化疗有价值的肿瘤 惰性非霍奇金淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 慢性粒细胞白血病 多发性骨髓瘤现在学习的是第14页，共106页辅助性化疗有价值的肿瘤 肛管癌 结直肠癌乳腺癌 膀胱癌非小细胞肺癌 喉癌 骨肉瘤 软组织肉瘤 基底细胞癌现在学习的是第15页，共106页辅助性化疗可能有价值的肿瘤食管癌 鼻咽癌 其他头颈部癌 胃瘤 宫颈癌 前列腺癌（激素）现在学习的是第16页，共106页 （1）术后放化疗 乳癌 睾丸癌 大肠癌 软组织肿瘤（2）先化疗后手术 骨肉瘤 乳癌（期）肺癌(A期)卵巢癌（3）不能手术的先化疗后手术 小细胞

7、肺癌 睾丸癌 卵巢癌（4）放化疗同时进行 尤文氏瘤 肺癌（5）化疗加靶向治疗 乳腺癌 NHL 大肠癌 肺癌 综合治疗可提高疗效现在学习的是第17页，共106页禁 忌 症 适 应 症现在学习的是第18页，共106页禁 忌 征妊娠期和哺乳期妇女（应避孕、终止妊娠或哺乳）造血功能低下者，WBC3500，ANC1800，PLT万PS1cm以上早期乳腺癌辅助化疗后继续使用一年现在学习的是第51页，共106页无需特殊预处理 首次输注40%会出现寒战和/或发热等症候群，以后少见 一般为轻-中度，解热镇痛药或抗组胺药治疗现在学习的是第52页，共106页！主要毒性为输液反应和一定的心脏毒性，不提倡与蒽环类药物联

8、用III级以上的血液学毒性1%；腹泻：27%；肝脏毒性：12%现在学习的是第53页，共106页心脏毒性：中重度心功能不全心脏毒性：中重度心功能不全5%呼吸困难、咳嗽、夜间阵发性呼吸困难、周围性水肿等 治疗相关的充血性心衰可能相当严重，引起死亡与蒽环类药物或CTX合用、有心功能不全者需特别小心 心功能基础评价和监测非常重要现在学习的是第54页，共106页西妥昔单抗爱必妥，Cetuxamab，C-225首次400 mg/m2以后每周 250 mg/m2现在学习的是第55页，共106页第一个获准的靶向于EGFR的IgG1单克隆抗体2004年2月被FDA批准用于既往CPT-11治疗失败的转移性结直 肠

9、癌，与CPT-11联合或单用于EGFR表达的患者2006年7月在中国上市：单用或于CPT-11联合用于EGFR过度表达的对CPT-11为基础化疗方案耐药的转移性结直肠癌现在学习的是第56页，共106页西妥昔的临床使用注意事项治疗前使用抗组胺药物：非那根 检测血镁，必要时补充镁 超敏反应、结膜炎：5%25%的终末期大肠癌患者发生呼吸困难 （esp.老年、体弱或伴肺部疾病者)80%出现皮肤反应，15%者严重。粉刺样皮疹、甲床炎等指甲病 现在学习的是第57页，共106页化疗的不良反应及防治现在学习的是第58页，共106页特定的药物药物的剂量给药的方案给药的途径患者的易感因素影 响 不 良 反 应 发

10、 生 的 因 素现在学习的是第59页，共106页远期反应（迟发反应）皮肤色素沉着心肺肝毒性停经精子减少不育内分泌改变致癌即刻反应（直接反应）过敏性休克心律失常注射部位疼痛早期反应恶心呕吐发热过敏反应流感样症状膀胱炎近期反应骨髓抑制口腔炎腹泻脱发周围神经炎麻痹性肠梗阻肾毒性免疫抑制现在学习的是第60页，共106页血液学毒性胃肠道毒性皮肤毒性神经毒性心脏毒性肺毒性肝毒性泌尿道毒性过敏反应远期毒性现在学习的是第61页，共106页 血液学毒性（1）分级标准血红蛋白(g)白细胞（千）粒细胞（千）血小板（万）出血 0 度 I 度 II 度 III 度 IV 度 11.010.99.59.48.07.96.

11、5 6.5 4.03.93.02.92.01.91.0 1.0 2.01.91.51.41.00.90.5 0.5 10.09.97.57.45.04.92.5 2万，伴有威胁生命的出血 输注1U血小板，增加体内血小板0.51万 每天输注 24U 血小板半衰期57天 止血等对症支持治疗现在学习的是第64页，共106页 血液学毒性（4）贫血治疗原则：红细胞生成素（EPO）：化疗致Hb40mg/m2），IFO（1.2g/m2），MMC（15mg/m2）ADM（60mg/m2），MTX（1.2g/m2），DTIC开始/持续时间：ADM 1-2h 6+h 5-Fu 3-6h 24+h CTX 4-12

12、h 12-24h现在学习的是第66页，共106页处理5-HT3受体拮抗剂：蒽丹西酮、格拉司琼、托烷司琼 糖皮质类激素：DXM 镇静剂：安定、氯丙嗪 其他：胃复安（锥体外系反应）非药物治疗现在学习的是第67页，共106页 止泻剂：黄连素、肯特令、易蒙停、复方苯已哌啶少渣饮食，维持水、电解质平衡腹泻久，或大便培养有细菌，应用抗生素 胃肠道毒性（2）腹泻便秘腹泻 CPT-11、-Fu、草酸铂Rx:现在学习的是第68页，共106页易蒙停成人首次，以后每腹泻次再服，直至腹泻停止或每日用量达通用名称：通用名称：盐酸洛哌丁胺商品名称：商品名称：易蒙停【规规格格】2mg【参考价格参考价格】6.00元/盒（6粒

13、）【生产企业生产企业】西安杨森制药有限公司现在学习的是第69页，共106页 清洁（生理盐水、碳酸氢钠等漱口）保护修复（硫糖铝、别嘌呤醇、维生素E）止痛（利多卡因、止痛药等）继发感染者抗炎治疗 胃肠道毒性（3）口腔粘膜炎抗代谢类药(MTX、5-Fu5-Fu）、抗生素类（ADM、ACTD、MMC）植物碱类（VCR、VDS、VP-16）、大剂量烷化剂 由于化疗药物减弱了口腔粘膜的再生能力而引起 治疗原则：注意口腔卫生、治疗口腔疾病、防治口腔感染Rx:现在学习的是第70页，共106页漱口液配方举例NS 500ml NS 500ml 弥可保 2支 别嘌呤醇片 8gDXM 10mg (80#)Vit B6

14、 0.2 (针对5-Fu所致）利多卡因 0.2漱口后15ml 含服 TID现在学习的是第71页，共106页5%碳酸氢钠 250 ml 制霉菌素片 300万u NS 500 ml 惠尔血 300 ug (溃疡严重时）现在学习的是第72页，共106页蒽环类、长春碱类、MMC、放线菌素 预防为主，损伤程度与药物浓度渗出药量有关 注射点选择（前臂近心侧大静脉）深静脉插管化疗（CVP、PICC）停止化疗、抬高患肢抽吸残留药物，或注射生理盐水稀释局部浓度相应的解毒药局部封闭（普鲁卡因或激素）、冰敷或热敷理疗、外科治疗 皮肤毒性（1）药物外渗Rx:现在学习的是第73页，共106页外渗药物分类根据外渗后对组织

15、的损伤程度分三类：1.发疱性：可引起局部组织坏死 阿霉素、表阿霉素阿霉素、表阿霉素、长春碱类等2.刺激性：灼伤或轻度炎症 DTIC、VP-16、VM-26等3.非发疱性：CTX、5-FU、MTX、DDP、MIT现在学习的是第74页，共106页ADM外渗处理50-200mg 氢化可的松 局部静注1%氢化可的松霜 外涂8.4%碳酸氢钠针 5ml+DXM 5mg 局部静注，外渗部位多处皮下注射解毒机制：减少炎症现在学习的是第75页，共106页 皮肤毒性（2）脱发、色素沉着等脱发：TXL、ADM、CTX 皮肤色素沉着：ACD、MTX、5-FU、BLM等皮肤增厚、角化：BLM 处理：避免日晒、停药后可恢

16、复现在学习的是第76页，共106页手足综合征见于：5-Fu、希罗达、紫杉类、楷莱现在学习的是第77页，共106页预防与处理注意观察，及早发现，通过调整剂量或停药，争取尽早缓解，对过敏性体质者应慎用。在用药过程应注意以下几点:（1）手足应注意保暖，防止接触冷空气、冷水，可用温水洗手、足;（2）脚应穿宽松布鞋;（3）可适当抬高下肢;（4）对手足皮肤可适当擦用护肤霜。现在学习的是第78页，共106页 密切观察、及时减量或停药 停药后一般能有所恢复 神经毒性长春碱类、DDP、草酸铂、IFO、5-Fu、MTX、紫杉类等 长春碱类：周围神经、颅神经、自主神经损伤（麻痹性肠梗阻、尿潴留）DDP：神经炎、感觉

17、异常等、耳毒性，阿米福汀可能有帮助 IFO：46h后出现，与代谢产物氯已醛有关，高剂量引起精神症状、癫痫等 5FU：常急性发作，常规剂量：5发生率，高剂量易出现小脑功能紊乱 MTX：脑膜刺激症（鞘内注射）、短暂性下肢轻瘫、脑病，加强水化CF解救 紫杉类：其周围神经病变是剂量依赖性的现在学习的是第79页，共106页 心脏毒性 蒽环类、蒽醌类 急性心脏毒性：数天后出现，表现为短暂性室上性心律失常与ST-T改变，发生率：40，与累积剂量无关，停药后消失 慢性心脏毒性：末次给药后数月或数年出现，表现为充血性心力衰竭（心动 过速、心律失常、呼吸困难、脚肿、肝淤血、心脏扩大）ADM、Epi-ADM、柔红霉

18、素、米托蒽醌等 限制用量：ADM 累积 450mg/m2 单次 5060mg/m2 表阿 累积 900mg/m2 单次 6090mg/m2 监测毒性：定期查EKG、心超、心脏核素扫描等，注意EF分数变化 延长给药时间（如静脉连续灌注）、改变给药次数（如每周给药）牢记危险因素：超出限制累积总量 婴幼儿老年人 纵隔放疗、与CTX等连用 心脏病史现在学习的是第80页，共106页BLM：弥漫性肺间质病变，首次用药后13月，干咳、呼吸困难等 治疗原则：停药，使用糖皮质激素 危险因素：年龄70岁，累积量360400mg，胸部放疗，肾功能损伤，吸烟，吸入高浓度氧MMC：肺纤维化，238，与总量无关，用药23

19、周或612月后 呼吸困难，干咳 治疗原则：停药，使用泼尼松 危险因素：胸部放疗、高浓度氧BCNU：与累积量有关，可发生在用药后9天，也可在12年后,毒性同前 治疗：停药，激素类无效 危险因素：吸烟的慢性支气管炎患者 肺毒性 间质病变、肺纤维化BLM、MMC、卡莫司汀现在学习的是第81页，共106页蒽环类、MTX、亚硝脲类、长春碱类、鬼臼毒类、DTIC等停药调整药物及剂量护肝等对症支持治疗化疗期间定期检查肝功能Rx:肝毒性（1）肝细胞功能紊乱与化学性肝炎 肝静脉闭塞性疾病（VOD）慢性肝纤维化现在学习的是第82页，共106页 肝毒性（2）剂量调整BSP潴留 血清胆红素 其他指标 用药剂量（45）

20、（mg/L）蒽环类 其他药物91215305N25%50%其他药物：MTX、亚硝脲类、长春碱类、鬼臼毒类、DTIC等N：正常值上限现在学习的是第83页，共106页 泌尿系毒性（1）肾毒性 DDP：不可逆，损伤近曲小管、远曲小管和集合管 血肌苷、尿素氮升高，少尿，电解质紊乱，低镁低钙 单药701.520100%100%100%50-701.5-2.020-5050%50%75%2.050-25%50%泌尿系毒性（2）剂量调整其他药物：BLM、VP-16、VM26、CTX、MMC、DTIC等蛋白尿3.0g/L也应适当调整现在学习的是第85页，共106页 泌尿系毒性（3）化学性膀胱炎 IFO和CTX

21、的代谢产物丙烯酸刺激膀胱上皮，引起出血性膀胱炎 尿频、尿急、血尿等 特异性的解毒剂巯乙磺酸钠（美安、美司钠）IFO：048h分别静推巯乙磺酸钠一次，每次量为IFO的20 大剂量CTX：化疗前给CTX的1/5量的巯乙磺酸钠 化疗同时给CTX等量的巯乙磺酸钠 化疗后12h给CTX半量的巯乙磺酸钠 适当水化、利尿Rx:现在学习的是第86页，共106页型过敏反应，给药后一小时内发生荨麻疹、支气管痉挛、焦虑、心衰、休克 皮试（L-ASP）预处理：糖皮质激素、组胺H1组胺H2受体拮抗剂 备有急救设备及抢救药物 过敏反应左旋门冬酰胺酶（L-ASP）、紫杉醇Rx:现在学习的是第87页，共106页第二肿瘤：停止

22、治疗后2-10年，高峰在5年左右 最常见：急非淋，骨肉瘤、膀胱癌、乳腺癌等少见 CTX、司莫司汀、氮芥、MOPP不育：性腺功能障碍，所有烷化剂（MOPP方案甲基苄肼）致畸形：化疗期间避免怀孕，结束后2年才能生育正确掌握化疗适应症避免不适当长期维持治疗合理制定和选择化疗方案 远期毒性Rx:现在学习的是第88页，共106页肿瘤综合治疗新途径现在学习的是第89页，共106页分子靶向治疗基因治疗生物反应调节剂肿瘤自体瘤苗树突状细胞（DC）瘤苗全身微波聚束热疗高能聚焦超声刀治疗现在学习的是第90页，共106页 定义：根据肿瘤细胞的分子生物学的特征，将与肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物

23、进行治疗的手段。靶点：信号转导 抑癌基因 细胞周期调控 血管发生和转移分子靶向治疗现在学习的是第91页，共106页 与传统的化疗药物相比 传统的细胞毒药物 有效性和毒性随剂量增加 最大耐受剂量（MTD）是药物疗效的极点 新的靶向治疗药物 毒性相对较低 最佳生物剂量（OBD）低于MTD 临床潜在优势 特异性高，高效低毒，良好耐受性 适用于多种肿瘤类型及早期和晚期疾病 用于单一治疗或与标准治疗联合 提高肿瘤病人的存活率和生活质量现在学习的是第92页，共106页FDA业已经批准上市的信号转导药物 药物 商品名 适应症伊马替尼（imatinib）格列卫（Glivec）慢粒、GIST吉非替尼（gefit

24、inib）易瑞莎（Iressa）NSCLC艾罗替尼（erlotinib）Tarceva NSCLC、胰腺癌现在学习的是第93页，共106页FDA已批准的使用的抗肿瘤单克隆抗体 名称 商品名 靶点 抗体类型 适应症 FDA年份利妥昔(Rituximab)美罗华 CD20 嵌合性IgG1 B淋巴瘤 1997曲妥珠(Transtuzumab)赫赛汀 Her-2/neu 人源化IgG1 乳腺癌 1998Alemtuzumab Campath CD52 人源化IgG1 B慢淋 2001西妥昔(Cetuxamab)爱必妥 EGFR 嵌合性IgG1 大肠癌 2004贝伐单抗 AvastinVEGF 人源化I

25、gG1 大肠癌 2004现在学习的是第94页，共106页靶向药物化疗提高提高疗效的范例肿瘤 靶向治疗化疗 疗效提高 B淋巴瘤美罗华CHOP 97乳腺癌 赫赛汀紫杉醇 47乳腺癌 赫赛汀紫杉醇（辅助治疗）复发率下降4652大肠癌 西妥昔草酸铂5FUCF 81大肠癌 西妥昔CPT-115FUCF 67大肠癌 贝伐单抗草酸铂5FUCF 21.8：9.2大肠癌 贝伐单抗CPT-115FUCF 45：35NSCLC 贝伐单抗紫杉醇卡铂 27：10胰腺癌 艾罗替尼健择 1年生存率24：17现在学习的是第95页，共106页运用基因操作方法将外源遗传物质导入靶细胞1.类化学疗法2.生物反应调整疗法3.宿主保护

26、疗法基 因 治 疗现在学习的是第96页，共106页化学合成类 左旋咪唑及其衍生物微生物来源者 卡介苗植物来源 植物血凝素生物制品或基因重组产物 干扰素、TNF多糖类 香菇多糖、茯苓多糖分化诱导剂 维甲酸类抗体及其交联物 抗抑制性T细胞抗体肿瘤抗原及其疫苗生物反应调节剂（BRM）增强机体抗肿瘤的免疫反应，消除机体免疫功能的障碍，直接或间接杀伤肿瘤现在学习的是第97页，共106页主动特异性免疫疗法个体化肿瘤免疫治疗体内切除的肿瘤组织，在体外与新城鸡瘟病毒共培养，获得瘤苗，回注患者，以激发自身的免疫反应特点：个体特异性；多效价性；全身性；协同性；安全性适应症：恶黑、肾癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、纤

27、维肉瘤自 体 瘤 苗现在学习的是第98页，共106页树 突 状 细 胞（DC)瘤 苗 自体肿瘤组织血液分离得到的DC回输体内 配合化疗 II期临床试验（大肠癌）现在学习的是第99页，共106页 肿瘤细胞比正常组织细胞对热的耐受性低 39.0 40.0 生长明显受抑制 40.0 41.5 存活率迅速下降 41.5 43.0 短期内死亡 70.0 120 肿瘤细胞会瞬间破裂全 身 微 波 聚 束 热 疗运用热效应，通过辐射热对人体均匀加热、精确控温以治疗肿瘤现在学习的是第100页，共106页杀死癌细胞 改变细胞生物膜的流动性，致使细胞浆膜破坏，癌细胞死亡。控制肿瘤转移 抑制细胞DNA、RNA、蛋白

28、质的合成与修复，使癌细胞不能繁殖。提高化疗的疗效 改变细胞膜的通透性，提高胞浆内抗癌药物浓度，对化疗增敏。提高放疗的疗效 S期细胞和乏氧肿瘤细胞对热很敏感，弥补放疗弱点，提高疗效。高热还可提高免疫系统功能，具有骨髓保护作用。安全、无创、无毒付作用、无传染的高效治癌手段现在学习的是第101页，共106页现在学习的是第102页，共106页利用超声波定位，将数百束声波聚焦于同一部位，使其转化为热能，使治疗点温度达到70-100，肿瘤细胞变性坏死。特点：治疗过程简单，疗效显著 无创性，不损伤大血管，副作用小 适应症广泛 与放化疗协同，增敏 可多次治疗适应症：肝癌、门静脉癌栓、转移性肝癌、胰腺癌、腹腔和腹膜后淋巴结转移、子宫肿瘤 高能聚焦超声刀治疗现在学习的是第103页，共106页现在学习的是第104页，共106页HIFU治疗前HIFU治疗后现在学习的是第105页，共106页对恶性肿瘤患者，不能仅仅依靠于单一的治疗手段，必须重视 综合治疗！现在学习的是第106页，共106页