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1、药理学抗生素二现在学习的是第1页，共31页氨基糖苷类氨基糖苷类 Aminoglycosides四环素四环素 Tetracyclines大环内酯大环内酯 Macrolides氯霉素氯霉素 Chloramphenicol蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂现在学习的是第2页，共31页氨基糖苷类氨基糖苷类 AminoglycosidesN-methyl-L-glucosamineStreptoseStreptidine链霉胍链霉胍Streptobiosamine链霉二糖胺链霉二糖胺现在学习的是第3页，共31页5330S subunit50S subunitNascent peptide chainmRNAN
2、ormal bacterial cellAminoglycoside-treated bacterial cell35Drug(block of initiation complex)Drug(miscoded peptide chain)Drug(block of translocation)现在学习的是第4页，共31页链霉素链霉素 streptomycin杀菌杀菌:结核杆菌、链球菌等结核杆菌、链球菌等G+菌和菌和G-杆菌杆菌鼠疫和兔热病的首选药鼠疫和兔热病的首选药粪链球菌或草绿色链球菌粪链球菌或草绿色链球菌-细菌性心内膜炎细菌性心内膜炎（与（与penicillin或或vancomycin合
3、用）合用）二线抗结核药物二线抗结核药物急性布鲁氏病（与四环素（急性布鲁氏病（与四环素（tetracycline）合用）合用）【药理作用药理作用】现在学习的是第5页，共31页【药理作用药理作用】庆大霉素庆大霉素 gentamicin 活性较强，抗菌谱较广活性较强，抗菌谱较广G-需氧菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌需氧菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙门氏菌和铜绿假单胞菌属、沙门氏菌和铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）G+菌如白喉杆菌、炭疽杆菌、放线菌和葡菌如白喉杆菌、炭疽杆菌、放线菌和葡萄球菌萄球菌布鲁氏菌和布鲁氏菌和G-球菌等球菌等对链球菌和厌氧菌无效。对链球菌和
4、厌氧菌无效。现在学习的是第6页，共31页耳肾毒性耳肾毒性用量大、时间长、合用耳或肾毒药物、年老或肾用量大、时间长、合用耳或肾毒药物、年老或肾功能不全者功能不全者-易产生毒性。易产生毒性。耳毒性：听力受损（耳蜗损害）和前庭损害耳毒性：听力受损（耳蜗损害）和前庭损害不可逆；蓄积性不可逆；蓄积性听力受损早期表现为耳鸣、高频听力下降，最终失听力受损早期表现为耳鸣、高频听力下降，最终失聪。前庭损害表现有眩晕、共济失调和平衡障碍聪。前庭损害表现有眩晕、共济失调和平衡障碍neomycin、amikacin和和kanamycin-最易发最易发生耳毒性，生耳毒性，streptomycin和和gentamicin
5、-最易发最易发生前庭功能障碍。生前庭功能障碍。【不良反应不良反应】现在学习的是第7页，共31页v 肾毒性：肾小管损害，可逆肾毒性：肾小管损害，可逆neomycin、tobramycin、gentamicin、kanamycin和和netilmycin最易发生肾毒性最易发生肾毒性【不良反应不良反应】神经毒性：罕见、后果严重，箭毒样作用导致神经毒性：罕见、后果严重，箭毒样作用导致呼吸肌麻痹用葡萄糖酸钙或新斯的明可逆转这呼吸肌麻痹用葡萄糖酸钙或新斯的明可逆转这种反应种反应Streptomycin：变态反应，皮疹、发热，重：变态反应，皮疹、发热，重者休克、死亡者休克、死亡现在学习的是第8页，共31页细
6、菌细胞膜通透性改变，或缺乏主动转运的细菌细胞膜通透性改变，或缺乏主动转运的载体或主动转运所需的能力。载体或主动转运所需的能力。【耐药机制耐药机制】细菌缺乏核糖体受体或受体蛋白结构改变细菌缺乏核糖体受体或受体蛋白结构改变细菌细菌-产生药酶产生药酶-氨基糖苷类乙酰化、氨基糖苷类乙酰化、磷酰化、腺苷酰化磷酰化、腺苷酰化-灭活灭活现在学习的是第9页，共31页Erythromycin R1=CH3,R2=HClarithromycin R1,R2=CH3大环内酯类大环内酯类 Macrolides特异性的和细菌特异性的和细菌50S核核糖体亚单位结合糖体亚单位结合抑制抑制蛋白链的延长蛋白链的延长【作用机制作
7、用机制】结合部位与氯霉素和结合部位与氯霉素和克林霉素相似克林霉素相似现在学习的是第10页，共31页四环素类四环素类 Tetracyclines 抑菌药，抑菌药，30S30S亚基结合抑制蛋白质合成亚基结合抑制蛋白质合成 【不良反应和注意事项不良反应和注意事项】肝毒性：损害肝功能或造成肝坏死肝毒性：损害肝功能或造成肝坏死二重感染：敏感菌二重感染：敏感菌-耐药菌耐药菌骨和牙：生长期的牙齿和骨骼骨和牙：生长期的牙齿和骨骼-孕妇或孕妇或6 6岁岁以下儿童以下儿童胃肠道反应：早期胃肠道反应：早期-药物的直接刺激，药物的直接刺激，后期后期-肠道菌群的影响肠道菌群的影响现在学习的是第11页，共31页氯霉素氯霉
8、素 Chloramphenicol 甲砜霉素甲砜霉素 Thiamphenicol与与50s亚单位可逆性结合亚单位可逆性结合主要适应症：主要适应症：伤寒和副伤寒伤寒和副伤寒不能用青霉素治疗的脑膜炎不能用青霉素治疗的脑膜炎立克次体感染：替换四环素类立克次体感染：替换四环素类-孕妇孕妇耐耐vancomycin而对氯霉素敏感的肠球菌感而对氯霉素敏感的肠球菌感染染细菌性结膜炎细菌性结膜炎-局部用药局部用药现在学习的是第12页，共31页 【不良反应和注意事项不良反应和注意事项】骨髓抑制：全血细胞减少症骨髓抑制：全血细胞减少症新生儿毒性：葡萄糖醛酸不足新生儿毒性：葡萄糖醛酸不足 灰婴综合症灰婴综合症药物相互
9、作用：抑制肝微粒体酶药物相互作用：抑制肝微粒体酶毒性、细菌耐药，一般不用毒性、细菌耐药，一般不用现在学习的是第13页，共31页Site of actionDrugsTargetcell wallpenicillinstranspeptidasepeptidoglycancephalosporinstranspeptidasevancomycinacyl-D-alanyl-D-alanineteicoplaninacyl-D-alanyl-D-alanineribosomechloramphenicolpeptidyl transferase of 50S subunitclindamycin5
10、0S ribosomal subunit transpeptidationmacrolides50S ribosomal subunittetracyclinesribosomal A-siteaminoglycosidesinitiation complex and translationfusidic acidelongation factor Gnucleic acidquinolonesDNA gyrasemetronidazoleDNA strandsrifampicinRNA polymerasefolic acidsulfonamidespteroic acid syntheta
11、sesynthesistrimethoprimdihydrofolate reductase现在学习的是第14页，共31页Altered TargetsDecreased AccumulationEnzymatic Inactivationof DrugPermeabilityDecreasedEffluxIncreased氨基糖甙类氯霉素类氟喹诺酮类B-内酰胺类大环内酯类磺胺类四环素类甲氧苄啶类Mechanism Of Resistance To Antibiotics现在学习的是第15页，共31页细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜细胞壁细胞壁细胞壁细胞壁DNADNARibosomesPABATHFA
12、mRNA磺胺类甲氧苄啶抗代谢药喹诺酮类利福平核酸合成或功能抑制剂四环素氨基糖苷类大环内酯类氯霉素蛋白合成抑制剂b-内酰胺类万古霉素胞壁合成抑制剂现在学习的是第16页，共31页抗结核病药抗结核病药Antituberculosis Drugs结核的再度弥散结核的再度弥散销声匿迹的白色幽灵销声匿迹的白色幽灵结核又卷土重来结核又卷土重来现在学习的是第17页，共31页结核分枝杆菌结核分枝杆菌Mycobacterium tuberculosis“十痨九死十痨九死”肺结核肺结核淋巴腺结核淋巴腺结核肾结核肾结核骨结核骨结核结核性脑膜炎结核性脑膜炎现在学习的是第18页，共31页目前全球总疫情：目前全球总疫情：2
13、0亿人口感染了结核菌亿人口感染了结核菌现症结核病人现症结核病人2000万万每年新发病人数每年新发病人数1000万万每年还有每年还有300万人死于结核病万人死于结核病导致导致30万儿童死万儿童死亡亡至少有至少有23以上处于发生多种以上处于发生多种MDR危险中危险中WHO报道：传染病中首要杀手报道：传染病中首要杀手现在学习的是第19页，共31页1949年年城市人口城市人口15岁结核感染率高达岁结核感染率高达85以上，结核总体患病率以上，结核总体患病率1.750%我国结核病流行病学抽样调查：我国结核病流行病学抽样调查：v患病率为患病率为3.67v有传染性肺结核患病率高达有传染性肺结核患病率高达1.6
14、现在学习的是第20页，共31页我国现状：我国现状：结核菌感染者近结核菌感染者近3.3亿亿活动性肺结核病人：约活动性肺结核病人：约590 万人万人结核病传染源：约结核病传染源：约200万人万人结核病死亡：结核病死亡：15-25万人万人全球全球22个结核病高负担国家之一，排行第二，个结核病高负担国家之一，排行第二，仅次于印度仅次于印度疫情呈蔓延趋势疫情呈蔓延趋势至少有万例新病人至少有万例新病人/每年每年传染性病人超过万例传染性病人超过万例MDR所占比例高达所占比例高达2841现在学习的是第21页，共31页结核病再度流行的主要原因：结核病再度流行的主要原因：艾滋病的传播促进了结核病在全球的回升艾滋病
15、的传播促进了结核病在全球的回升多药抗药性多药抗药性(multiple drug resistance)结核杆菌结核杆菌感染，使治疗效果大大降低感染，使治疗效果大大降低抗结核治疗的延误或不充分抗结核治疗的延误或不充分现在学习的是第22页，共31页耐药性耐药性耐药（耐药（DR）、多剂耐药（）、多剂耐药（MDR）结核杆菌）结核杆菌美国疾病控制中心统计：美国疾病控制中心统计：1991年：至少有年：至少有14的结核病人对抗生素耐药的结核病人对抗生素耐药纽约发现的纽约发现的W型结核杆菌型结核杆菌一种新传染病病源一种新传染病病源免疫力正常的患者死亡率在免疫力正常的患者死亡率在4060左右左右免疫功能障碍的人
16、群死亡率达到免疫功能障碍的人群死亡率达到80MDR结核患者长期保持传染性结核患者长期保持传染性现在学习的是第23页，共31页1994年年WHO及国际防痨肺病联合会及国际防痨肺病联合会抗结核药物抗结核药物耐药性监测（历时耐药性监测（历时3年）年）35个国家的监测发现双耐个国家的监测发现双耐HR同时对异烟肼和利福平耐药的同时对异烟肼和利福平耐药的MDR结核杆菌占结核杆菌占214属于单药、不规则、不合理联合方案治疗等属于单药、不规则、不合理联合方案治疗等人为因素人为因素继发性多药耐药继发性多药耐药现在学习的是第24页，共31页艾滋病病毒是结核病最为强烈的易患因素艾滋病病毒是结核病最为强烈的易患因素常
17、人的常人的30倍倍全球三分之一艾滋病的死亡全球三分之一艾滋病的死亡合并结核病合并结核病艾滋病和艾滋病病毒合并结核病者约占全球所有艾艾滋病和艾滋病病毒合并结核病者约占全球所有艾滋病的滋病的40我国已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并结核病的病例我国已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并结核病的病例报道报道艾滋病和艾滋病病毒的进一步传播与扩散艾滋病和艾滋病病毒的进一步传播与扩散我国的结核病控制工作将面临更为严峻的挑战我国的结核病控制工作将面临更为严峻的挑战现在学习的是第25页，共31页常用的抗结核病药常用的抗结核病药q 第一线抗结核病药第一线抗结核病药:异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素异烟肼、利福平、
18、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素v 疗效好、毒性较小疗效好、毒性较小q 第二线抗结核病药：第二线抗结核病药：对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、利福喷丁、对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、利福喷丁、利福定、左氧氟沙星、环丙沙星和阿米卡星利福定、左氧氟沙星、环丙沙星和阿米卡星v 疗效较差、毒性较大疗效较差、毒性较大主用于对一线抗结核病药产主用于对一线抗结核病药产生抗药性或不能耐受的患者，或复治时作为替代药使生抗药性或不能耐受的患者，或复治时作为替代药使用，或与其他抗结核病药配伍应用用，或与其他抗结核病药配伍应用现在学习的是第26页，共31页抗结核杆菌作用强大抗结核杆菌作用强大对生长旺盛的结核杆菌有杀菌作
19、用对生长旺盛的结核杆菌有杀菌作用易于渗入吞噬细胞内，对胞内的结核杆菌易于渗入吞噬细胞内，对胞内的结核杆菌也有很强的抗菌作用也有很强的抗菌作用明显优于链霉素明显优于链霉素异烟肼异烟肼 isoniazid【抗菌作用及作用机制抗菌作用及作用机制】作用机制：特异性、尚未完全阐明作用机制：特异性、尚未完全阐明现在学习的是第27页，共31页可能机制：抑制分枝菌酸可能机制：抑制分枝菌酸(mycolic acid)的生物合成，分的生物合成，分枝杆菌所独有枝杆菌所独有胞壁的重要组成成分，胞壁的重要组成成分，异烟肼（前药异烟肼（前药prodrug）被分枝杆菌过氧化氢被分枝杆菌过氧化氢-过氧化物酶过氧化物酶(myc
20、obacterial catalase-peroxidase，KatG)激活激活激活型的异烟肼与酰基载体蛋白激活型的异烟肼与酰基载体蛋白(acyl carrier protein，AcpM)和和-酮酰基载体蛋白合成酶酮酰基载体蛋白合成酶(beta-ketoacyl carrier protein synthetase，KasA)形成共形成共价复合物价复合物阻断分枝菌酸合成阻断分枝菌酸合成抗菌抗菌现在学习的是第28页，共31页结核杆菌易产生抗药性结核杆菌易产生抗药性同时致病力也降低同时致病力也降低停药一段时间后多可恢复对药物的敏感性停药一段时间后多可恢复对药物的敏感性与其他抗结核病药无交叉抗药性
21、与其他抗结核病药无交叉抗药性(除外在结构上与除外在结构上与isoniazid有关的乙硫异烟胺有关的乙硫异烟胺)抗药性产生的机制抗药性产生的机制可能与可能与isoniazid不能渗入细菌体内不能渗入细菌体内分枝杆菌的细胞中影响分枝杆菌的细胞中影响mycolic acid生物合成的生物合成的inhA基因发生错义突变基因发生错义突变(missense mutation)现在学习的是第29页，共31页利福平利福平(rifampin)地中海链丝菌地中海链丝菌(Streptomyces mediterranei)产生产生的利福霉素的利福霉素(rifamycin )的半合成品的半合成品【抗菌作用抗菌作用】抗
22、结核杆菌作用强大抗结核杆菌作用强大加强链霉素和加强链霉素和isoniazid的抗菌活性的抗菌活性对繁殖期和静止期的结核杆菌均有作用对繁殖期和静止期的结核杆菌均有作用迅速产生抗药性迅速产生抗药性抗药的细菌其毒力也减弱抗药的细菌其毒力也减弱无交叉抗药性无交叉抗药性现在学习的是第30页，共31页SupercoiledDNADNA GyrasePteridine+p-Aminobenzoic acidDihydrofolatereductaseDihydropteroatesynthetasePurines PyrimidinesDihydropteroic acidTetrahydrofolic acidDihydrofolic acidRelaxedDNA-Nitroimidazoles利福平利福平-Sulphonamides甲氧苄啶甲氧苄啶Trimethoprim-Co-trimethoxazoleq Inhibit Nucleic Acid SynthesisQuinolones-现在学习的是第31页，共31页