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1、老患者抗真菌治疗的安全用药第1页，此课件共50页哦老年患者的特点老年患者的特点老年人老年人慢性疾病慢性疾病肝肾功能减退肝肾功能减退多种药物多种药物使用使用复杂的复杂的药物相互作用药物相互作用肝肾负荷加重肝肾负荷加重肝肾毒性增加肝肾毒性增加PK/PDPK/PD改变改变安全有效安全有效药物疗法是临床老年病学重大课题之一默克老年病手册，第三版，人民卫生出版社第2页，此课件共50页哦老年人抗真菌用药需考虑的因素老年人抗真菌用药需考虑的因素第3页，此课件共50页哦老年人肾脏生理功能的退化老年人肾脏生理功能的退化变化特点变化特点后果后果肾脏重量30岁后逐渐减少药物清除率下降，水、电解质的调节能力下降、易发
2、生药物蓄积、水电解质的紊乱肾小球滤过每年以0.75-1.05ml/min的速度递减，31%-49%的老年人GFR60ml/min，肾脏血管床减少，肾脏血流量从30-40岁的1200ml/min下降至80岁600ml/min肾小管的调节排泄及重吸收功能减弱，70岁以上老人排泄功能降低43.5%，重吸收功能降低47.6%肾素-醛固酮系统老年人血浆肾素、血管紧张素和醛固酮浓度降低3050老年医学与保健,2006 12(2):67默克老年病手册，第三版，人民卫生出版社第4页，此课件共50页哦老年人肾脏损伤的易感性老年人肾脏损伤的易感性急性肾功能衰竭：在老年住院患者中ARF发生率为20%35%，而60岁
3、及以上的ARF患者占同期ARF患者的57%64%。慢性肾功能衰竭：老年人慢性肾功能衰竭的发病率比中青年人高，患病率在各个国家相差较大，约7 55。据统计我国每年每一百万人口中有90100人进入肾功能衰竭阶段老年医学与保健,2006 12(2):67中华老年医学杂志,2003,22(4):197第5页，此课件共50页哦老年人肾功能特点对抗真菌药物的影响老年人肾功能特点对抗真菌药物的影响生理功能的退化肾损伤的易感性肾功能正常时，抗真菌药物PK是否稳定，有无必要调整剂量肾功能异常时，抗真菌药物PK是否稳定，有无必要调整剂量血液滤过时抗真菌药物PK是否稳定抗真菌药物的肾脏安全性及不良反应第6页，此课件
4、共50页哦老年人及肾功能异常抗真菌药物老年人及肾功能异常抗真菌药物PK-PK-说明书说明书老年人老年人肾功能异常肾功能异常卡泊芬净无需调整剂量AUC略有上升无需根据肾脏受损情况调整剂量单剂给药AUC略有上升，多剂给药无差异米卡芬净老年患者生理功能下降，故应慎重决定使用剂量（中国）无需调整剂量（欧美）未提及（中国）无需根据肾脏受损情况调整剂量（欧美）氟康唑按肾功能情况调整剂量肾功能不全者慎用肌酐清除率大于50ml/min，无需调整剂量；50ml/min，半量使用伏立康唑无需调整剂量浓度升高，但安全性相仿肾功能障碍对口服给药的PK没有影响中重度肾功能减退应用本品，可发生赋形剂蓄积。伊曲康唑老年人慎
5、用肾功能异常慎用第7页，此课件共50页哦老年人及肾功能异常抗真菌药物老年人及肾功能异常抗真菌药物PK-PK-说明书说明书老年人老年人肾功能异常（血清肌酐清除率，肾功能异常（血清肌酐清除率，ml/minml/min）50-8050-8031-4931-495-305-301010卡泊芬净单剂AUC上升28%无差异AUC上升30%-49%多剂轻度上升血药浓度无差异米卡芬净单剂Cmax AUC T1/2无差异AUC、Cmax无差异氟康唑80%氟康唑以原型的形式经肾排泄，半衰期与与肌酐清除率有明确相关性，因此肾功能异常会明显影响氟康唑PK。氟康唑在老年人PK表现为清除率下降，半衰期延长，AUC增大，研
6、究认为这是由于老年人肾功能下降而导致的伏立康唑1 男性Cmax61%，AUC86%，女性无差异2浓度升高80%-90%，但安全性相仿肌酐清除率50ml/min时，环糊精AUC上升4倍，Cmax上升50%Journal of Pharmaceutical Sciences 99:32913301(2010)第8页，此课件共50页哦环糊精环糊精环糊精是由6个或更多的吡喃葡萄糖分子形成的环状低聚糖的总称，常见的环糊精有-环糊精，-环糊精，-环糊精，-环糊精四种。环糊精能够增强药物的水溶性、稳定性、以及生物利用度，因此作为药物的赋形剂而广泛的应用于医药领域。European Journal of Ph
7、armaceutical Sciences 40(2010)376380第9页，此课件共50页哦环糊精与肾毒性环糊精与肾毒性环糊精具有肝肾毒性，因此需要对其分子结构进行相应的修饰后，方才能在制药行业使用。目前FDA获批使用：硫代丁基醚环糊精与羟丙基环糊精环糊精通过重吸收在肾小管内聚集，与胞膜的胆固醇结合，形成不可溶的复合物，影响细胞结构完整性Journal of Pharmaceutical Sciences 99:32913301(2010)第10页，此课件共50页哦IIIIIIA 对照组细胞BF 为接触不同环糊精后24小时细胞形态，结果显示均表现为微绒毛的消失，以及细胞内空泡的形成。Foo
8、d and Chemical Toxicology 49(2011)13871393第11页，此课件共50页哦硫代丁基醚硫代丁基醚环糊精与不良反应环糊精与不良反应（1）临床试验显示200mg/kg单次给药，在健康志愿者中未发现严重的药物不良反应（2）200mg伏立康唑含有3200mg环糊精，相当于50kg患者次剂量为64mg/kg，（3）肌酐清除率50ml/min时，环糊精AUC上升4倍，Cmax上升50%，此时是否会因为环糊精的蓄积而导致不良反应呢？说明书的答案：中度到严重肾功能减退（肌酐清除率10Child-Pugh 10卡泊芬净AUC 55%AUC 76%No data50 mg QD(
9、70mg load)35mg QD(70mg load)-米卡芬净No dataAUC/Cmax 22%AUC/Cmax 30%100mg QD 100mg QD 100mg QD 第25页，此课件共50页哦Curr Fungal Infect Rep(2010)4:120128棘白菌素类抗真菌药物游离AUC/MIC20 第26页，此课件共50页哦系统性抗真菌药物-肝脏不良反应比较 ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010,54(6):240924191989-2009年，共年，共39个研究，共涉及个研究，共涉及8745患者患者Meta分析分析由于肝
10、由于肝酶升高升高导致治致治疗中断的比例最高的中断的比例最高的药物物为米卡芬米卡芬净，比例最低，比例最低为卡泊芬卡泊芬净*NANA第27页，此课件共50页哦米卡芬净肝毒性机制米卡芬净肝毒性机制卡泊芬净卡泊芬净阿尼芬净阿尼芬净米卡芬净米卡芬净代谢肝代谢，通过水解和N-乙酰化代谢发生自发的非肝脏化学退变非肝脏化学退变肝脏代谢，通过芳香基硫酸酯酶及邻苯二酚-o-甲基转移酶的作用清除/排泄*尿 41%粪 34%尿 80岁）回顾性研究（回顾性研究（2007.5-2010.52007.5-2010.5）21名肝功能异常29名肝功能正常3名肝功能恶化（1中度，2重度）18名肝功能稳定2名肝功能恶化（中度）27
11、名肝功能稳定5名肝功能恶化1名可能与卡泊芬净相关4名与卡泊芬净无关Chin Med J 2012;125(12):2240抗真菌治疗前抗真菌治疗后第49页，此课件共50页哦总结总结安全有效的药物治疗是临床老年病学的重要方向。安全用药需要考虑：药物对肝肾的毒性、老年患者PKPD变化以及与其他常用药物的相互作用。氟康唑需根据肾功能情况调整剂量；伊曲康唑在老年人、肝肾功能不全患者中均需谨慎使用。伏立康唑在轻度肝功能异常时需调整维持剂量，注射剂在中重度肾功能不全患者中不建议使用。唑类药物有着较多的药物相互作用。米卡芬净在肝功能不全患者中需谨慎使用。棘白类药物与常用药物间相互作用较少。现有的循证医学证据显示棘白菌素类药物（卡泊芬净与阿尼芬净）并未增加老年患者不良事件的发生第50页，此课件共50页哦