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1、结构基序预测蛋白质功能第1页，此课件共38页哦在类的合并上，主要有三种算法来确定类间的距离：单一连锁(single-linkage)、完全连锁(complete-linkage)和平均连锁(average-linkage)。这三种算法在定义类间的距离时分别取两类间的最小距离、最大距离和平均距离。前两种算法对边缘值太过敏感，对于未知的元素分布，一般采用平均连锁算法。完全连锁(complete linkage)，又称最远邻(furthest neightbour)方法。同样从相似度矩阵或距离矩阵出发，但定义距离为两类之间数据的最大距离。同样不考虑到类的结构。倾向于找到一些紧凑的分类。第2页，此课件
2、共38页哦以最小近邻法聚类为例最短距离聚类法具有空间压缩性，而最远距离聚类法具有空间扩张性。最短距离为 dAB=da1b1，最远距离为 dAB=dap2。第3页，此课件共38页哦表示了八种不同系统聚类方法计算类间距离的统一表达式 第4页，此课件共38页哦Composite Structural Motifs of Binding Sites for Delineating Biological Functions of Proteins 汇报人：刘言第5页，此课件共38页哦简介 在原子水平上，我们都是通过蛋白质之间或蛋白质与其他分子之间相互作用来理解生物学过程的。大部分蛋白质会同步或不同步的与
3、很多分子相互作用。单原子离子，小分子到蛋白质、核酸和其他大分子第6页，此课件共38页哦 众所周知，蛋白质相互作用的类型和蛋白质是否相互作用可以调节蛋白质的功能（血红蛋白与氧结合，与一氧化碳结合）。因此，我们不仅要确定个体蛋白的相互作用，也要考虑潜在的蛋白质相互作用，这些相互作用或许可以充分描述蛋白质的功能，也能从同源蛋白中区分它们的不同功能。第7页，此课件共38页哦 Genome sequence technologies促使我们更加急迫的去发掘从序列信息预测蛋白质功能的有效技术。迄今为止，最常用于蛋白质功能预测的方法是 annotation transfer，它是基于一种蛋白质序列相似，功能
4、相似的假设基础上的方法。然而，随着研究的逐步深入，这种方法在很多情况下却是不可靠的。第8页，此课件共38页哦 蛋白质功能相似，并不仅仅是序列功能的相似。蛋白质序列折叠方式不同，会导致结构不同，从而影响功能。所以我们要更加精细的检查蛋白质功能的决定因素，而不是只单纯的考虑蛋白质序列相似性。第9页，此课件共38页哦 结构信息可以为蛋白质功能预测提供更加准确的信息。To date,there have been many methods for detecting potential ligand binding sites based on structural similarity of pro
5、teins 14,1622.Most of these methods are targeted at predicting protein functions at the level of ligand binding and catalytic activity.There have also been many studies on protein-protein interaction interfaces to understand biological functions of proteins in cellular contexts。第10页，此课件共38页哦 然而，大部分研
6、究都是针对于一些特殊的相互作用本身和不明确机理的相互作用如何调控蛋白质的生物学功能的。第11页，此课件共38页哦文中思想 为了明确原子水平上蛋白质相互作用的模式与其功能的关系，在这里我们采用一个非常详尽的all-against-all structural comparisons of binding site structures at atomic level using all structures available in the Protein Data Bank(PDB)。第12页，此课件共38页哦1.Identification of elementary and composi
7、te motifs首先，我们找到PDBML file 中所有有注释的生物学单元，然后从中提取出197690个蛋白质亚基（这些亚基均至少包含一个配体结合位点）这里，我们把一个亚基的配体结合位点定义为一个亚基的原子集（与配体原子的距离在5A之内）。然而我们不用已知的基于序列相似性的非冗余数据库，我们的冗余在相似结构聚类之后再清理。通过这种方式，确定在后续的分析中当结构冗余条件移除后高度相似的蛋白质结构差异或相同的氨基酸序列是否能够preserved。第13页，此课件共38页哦Kinjo AR,Nakamura H(2007)Similarity search for local protein s
8、tructures at atomic resolution by exploiting a database management system.All-against-all structure用GIRAF结构搜索和排列程序比对410254小分子结合位点，346288蛋白质结合位点和20388核酸结合位点。完全连锁聚类后各自输出5869，7678和398簇（至少有十个成员）。我们把这些簇看做elementary motifs.一个蛋白质亚基中所包含的全部的elementary motifs 的集称为亚基的composite motif.因此两个亚基有共同的elementary motifs
9、 可以推断他们有共同的composite motif。第14页，此课件共38页哦第15页，此课件共38页哦2.Characterization of composite motifs组成composite motif的elementary motifs的数目由1-20不等。第16页，此课件共38页哦To characterize the diversity of composite motifs,the average and minimum sequence identities were calculated for pairs of subunits sharing the same c
10、omposite motifs.第17页，此课件共38页哦我们通过把检验得到的两个不同的composite motifs的相似性和最小序列一致性做一个函数。第18页，此课件共38页哦3.Association of composite motif similarity with function similarity第19页，此课件共38页哦when we used only the UniProt functions under the Biological process category which are less directly related to molecular funct
11、ions第20页，此课件共38页哦第21页，此课件共38页哦4.Examples of composite motifs sharing the same elementary motif and fold but with different functions 第22页，此课件共38页哦5.Meta-composite motifs for annotating functions 用一个composite motif描述一个蛋白质亚基的特殊状态，这样每一个生物学过程都可以看作是一系列的相互作用模型。因此，composite motif仅仅只能作为整个生物学过程中的点。为了对生物学过程有一
12、个更加综合性的感官，我们把所有的与特殊功能有关系的composite motifs分类定义成meta-composite motifs。第23页，此课件共38页哦第24页，此课件共38页哦type-1：based solely on BLAST E-value cutoff of 0.05type-2：based on sequence identity cutoff of 100%第25页，此课件共38页哦6.Network structure of meta-composite motifs in biological processes 我们把所有的composite motifs分类组
13、合成meta-composite motifs，更有利于对蛋白质功能进行分析而不是最开始简单的预测。第26页，此课件共38页哦 通过UniProt keyword Transcription识别一个meta-composite motif，然后找到节点部分。节点：based on relations such as common elementary motifs or common sequences.第27页，此课件共38页哦 For example,there are PDB entries of human cellular tumor antigen p53 with or with
14、out bound DNA(e.g.,PDB 1UOL 58 and 2AC0 59)which share the sameelementary motif for zinc binding but have differentComposite motifs depending on the presence or absence of the elementary motif for DNA binding.第28页，此课件共38页哦第29页，此课件共38页哦To evaluate the properties of networks of meta motifs 第30页，此课件共38
15、页哦Materials and Methods1.Data set We have used all the PDB entries as of December 29,2010(70,231 entries)，which contained at least one ligandbinding site.A ligand binding site of a subunit is defined as a set of atleast 10 atoms in the subunit that are in contact with some atoms of aligand within 5
16、A radius.第31页，此课件共38页哦2.Similarity between binding site structures To compare binding site structures,we used the GIRAFstructural search and alignment program with somemodifications to enable faster database search and flexiblealignments(unpublished).After all-against-all comparisons of binding site
17、s,elementary motifs were defined as complete-linkageclusters with a cutoff GIRAF score of 15.第32页，此课件共38页哦The GIRAF score is defined asThe results of all-against-all comparison of binding sites and classifications are made available for download at http:/pdbj.org/giraf/cmotif/.第33页，此课件共38页哦NA and NB
18、分别是A、B原子中的结合位点数目。NA,B是两原子中配对比对结合的数目。The weight w(xAa,xBa)for the aligned atom pairs xAa and xBa.d(xAa,xBa)is the distance between two atoms in a superimposed coordinate system.阈值dc设定为2.5A。第34页，此课件共38页哦 结合位点的大小是影响GIRAF的初始值的主要因素。所以，在进行结合位点相似性与功能相似性的比对中我们采取了一个标准化的相似性测度使大小各异的结合位点能够以相同的比例尺进行测量。normalized
19、 similarity S(A,B)between the binding sites A and B is defined as 第35页，此课件共38页哦3.Functions defined by UniProt keywords 我们从PDB数据库中提取的每个亚基（均至少含有一个配体结合位点）在Uniprot数据库中均可找到注释。因此，我们要确定他们的关键词从而确定其在Uniprot中的entries。Two subunits whose associated sets of keywords are exactly identical are defined to have the
20、same function.The similarity between two UniProt functions are definedby the Jaccard index between the sets of keywords associated with the functions.第36页，此课件共38页哦4.Similarity between two sets Given the sets A and B,their similarity is defined by the Jaccard index J(A,B):composite motifelementary mo
21、tifsfunctionUniProt keywordsmeta-composite motifcomposite motifsmeta-sequence motifsequence clusters第37页，此课件共38页哦5.Sequence clusters To define meta-sequence motifs,complete-linkage Clustering was applied to the result of an all-against-all BLAST.type-1：based solely on BLAST E-value cutoff of 0.05type-2：based on sequence identity cutoff of 100%第38页，此课件共38页哦