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1、关于肝纤维化的诊断第一页，讲稿共二十九页哦肝纤维化的危害肝纤维化是慢性肝病发展为肝硬化的中间环节。多种慢性肝病共同的病理学基础是肝纤维化，其发生机制是机体对炎症的修复反应，如同疤痕形成于创伤一样。慢性肝病患者若不经过及时的诊断、合理的治疗，病情反复发作，其中10%15%的人510年后发展成为肝硬化。如果能阻滞或逆转肝纤维化进展，将会提高患者的生存质量，在很大程度上改善肝病的预后。第二页，讲稿共二十九页哦肝纤维化发生的机制正常的肝脏由分布在基质中的肝细胞和肝窦组成。基质基质型、型和型和型型)非胶原蛋白非胶原蛋白糖蛋白糖蛋白纤维连接蛋白纤维连接蛋白层粘连蛋白层粘连蛋白蛋白多糖蛋白多糖硫酸肝素硫酸软
2、骨素硫酸角质素透明质酸透明质酸胶原胶原第三页，讲稿共二十九页哦Alcohol,Acetaldehyde,NADHKupffer cell Monocyte PlateletTNF-TGF-,PDGF,IL-1,IL-6,TGF-,TGF-,IGF,EGFResting Transitional Activated EndothelialSinusoidalIto cell Ito cell Ito cell cellExtracellular matrixMMPTIMP Production of extracellular matrix by alcohol drinking第四页，讲稿共二
3、十九页哦第五页，讲稿共二十九页哦第六页，讲稿共二十九页哦Figure 20.LSEC is round with clear boundary and many fenestrae(some are large)and sieve plates in the normal rat.TEM 8,000.第七页，讲稿共二十九页哦Figure23.At the end of 8 weeks of ethanol feeding,silk-like stick winded around the cell.TEM 6,000.第八页，讲稿共二十九页哦 HSC Desmin 免疫细胞化学染色（免疫细胞化
4、学染色（40）第九页，讲稿共二十九页哦肝纤维化的诊断1.组织病理学2.影像学诊断3.血清学诊断第十页，讲稿共二十九页哦组织病理学检查肝活检组织病理学检查仍是诊断肝纤维化和肝硬化的“金标准”。HE染色细胞外基质组织化学免疫组织化学分子原位杂交技术计算机图像分析方法方法第十一页，讲稿共二十九页哦组织病理学检查但肝活检技术也有一定的局限性：难以避免取样误差（即一次取材不一定能反映整个肝脏的全貌）病人不愿接受多次肝穿刺因而不便于观察肝纤维化的动态变化或治疗效果。第十二页，讲稿共二十九页哦Normal hepatic histologic manifestation第十三页，讲稿共二十九页哦Hepati
5、c histopathologic change of alcoholicHepatic histopathologic change of alcoholic rat at the end of 8w(HE 400)rat at the end of 8w(HE 400)第十四页，讲稿共二十九页哦Hepatic collagen staining of alcoholic rat at the end of 8wMasson x200第十五页，讲稿共二十九页哦Hepatic collagen staining of alcoholic rat at the end of 16wMasson
6、x200第十六页，讲稿共二十九页哦儿童儿童儿童儿童NASH NASH 伴纤维化伴纤维化伴纤维化伴纤维化男，男，12岁，肥胖：岁，肥胖：1年来年来ALT:413-481U/L第十七页，讲稿共二十九页哦影像学诊断B型超声、CT、MRI等可以发现：肝包膜增厚肝表面轮廓不规则或呈结节状肝实质回声不均匀增强或CT值增高各叶比例改变脾脏厚度增加门静脉和脾静脉直径增宽第十八页，讲稿共二十九页哦在酒精性肝病中在酒精性肝病中Fibroscan是准确诊断无症状性肝纤维是准确诊断无症状性肝纤维化的指标，明显优于化的指标，明显优于Fibrotest和透明脂酸可以使用和透明脂酸可以使用Fibroscan来筛选无症状酒精
7、性肝纤维化患者。来筛选无症状酒精性肝纤维化患者。E.Nguyen-Khac,B.Robert,M.Brevet.J Hepatology,Suppl No 1,46,2007.LSM对于区别具有明显肝纤维化和肝硬变的酒精性的病人，对于区别具有明显肝纤维化和肝硬变的酒精性的病人，是一个有用的工具。是一个有用的工具。P.Nahon,M.Ziol,V.de Ledinghen.J Hepatology,Suppl No 1,46,2007.法国Munteann采用LSM、FM+FT系统分析809例慢性肝病患者研究结果显示,FS不适用于对肋间隙狭窄、肥胖及腹水患不适用于对肋间隙狭窄、肥胖及腹水患者的肝
8、脏检测。者的肝脏检测。法国Bureau采用FS系统检测150例丙型肝炎和酒精性肝硬化患者的肝脏硬度认为,检测到的肝脏硬度是肝硬化门脉高压肝脏硬度是肝硬化门脉高压的预测指标的预测指标。Fibroscan(FS)第十九页，讲稿共二十九页哦血清学诊断基质基质型、型和型和型型)非胶原蛋白非胶原蛋白糖蛋白糖蛋白纤维连接蛋白纤维连接蛋白层粘连蛋白层粘连蛋白蛋白多糖蛋白多糖硫酸肝素硫酸软骨素硫酸角质素透明质酸透明质酸胶原胶原细胞细胞血小板、酶学、免疫学、细胞因子血小板、酶学、免疫学、细胞因子第二十页，讲稿共二十九页哦型前胶原肽（PP或PC）前胶原转化为胶原时，被分解下来的PP可在体内存在一定时间，因此测定血
9、清中PP可作为判定肝纤维化的较新指标（本院（本院130ng/ml 130ng/ml）。）。uPPPP与与肝脏炎症活动指数肝脏炎症活动指数有一定关系，因有一定关系，因而在急性肝炎和肝功能衰竭时升高；慢而在急性肝炎和肝功能衰竭时升高；慢性肝炎时持续升高提示病情可能会恶化性肝炎时持续升高提示病情可能会恶化并向肝硬变、肝癌发展，而并向肝硬变、肝癌发展，而PPPP降至正常降至正常可预示病情缓解。可预示病情缓解。第二十一页，讲稿共二十九页哦血清胶原（C）（CollagenType，C）在合成代谢过程中不需去除端肽而沉积于细胞外基质，故血中型胶原的含量升高可能反映了肝血窦基底膜的更新率加快。基础和临床研究均
10、发现血清基础和临床研究均发现血清型胶原水平和肝纤维化及型胶原水平和肝纤维化及门脉高压程度密切相关，与肝脏炎症活动关系小。门脉高压程度密切相关，与肝脏炎症活动关系小。若和反映间质胶原合成的指标PP联合应用能更好地了解肝纤维增生和纤维分解的平衡情况。本指标的另一特点是不受人体生长的影响，故也适用于儿童病例。但是肾纤维化和全身结缔组织疾病时血清C升高也很显著，临床上应注意鉴别（本院（本院70ng/ml 70ng/ml）。）。第二十二页，讲稿共二十九页哦纤维蛋白连接素(FN)FN以血浆型和细胞型两种形式广泛存在于血液和组织基质中，参与细胞与细胞、细胞与间质的粘附过程。血清FN主要来自肝细胞，随纤维化程
11、度而增加，急急性肝炎时性肝炎时FN增高增高（本院（本院90ng/ml 90ng/ml）。）。肝硬变、重型肝炎及肝癌时明显降低肝硬变、重型肝炎及肝癌时明显降低。可能由于FN和纤维蛋白及胶原紧密结合，大量血浆FN沉积于肝纤维组织中；也可能与患者营养不良，各种维生素缺乏有关。第二十三页，讲稿共二十九页哦层粘连蛋白(也称板层素LN)LN是基底膜的主要成分，也是一种糖蛋白，与型胶原结合形成基底膜骨架。肝纤维化时，随肝窦内皮细胞的胶原沉着形成基底膜而毛细血管化，血清中LN增高，正常参考值为48114ng/ml（本院（本院120ng/ml 120ng/ml）。）。LN可反映肝纤维化的进展与严重程度，慢活肝和
12、肝硬变及原发性肝癌时明显增高。与纤维增生性门脉高压密切相关，与纤维增生性门脉高压密切相关，LNLN水平越高，肝硬水平越高，肝硬变病人的食管静脉曲张越明显。变病人的食管静脉曲张越明显。第二十四页，讲稿共二十九页哦透明质酸(hyaluronicacid，HA)HA是由蛋白质与多糖共价结合形成的一类糖蛋白，主要反映HSC和LSEC的功能。肝纤维化血清HA水平升高：HSCHSC对其合成增加、肝血窦毛细血管化和肝血窦内皮细胞受对其合成增加、肝血窦毛细血管化和肝血窦内皮细胞受损伤导致对血清中的损伤导致对血清中的HAHA摄取增多和降解减少所致。摄取增多和降解减少所致。HA随着肝病的发展与转归相平行，可以作为
13、反映肝功能改变情况，评估肝纤维化发展趋势的一个灵敏指标。正常参考值为2115ng/ml（本院（本院130ng/ml130ng/ml）。）。在晚期肝硬化时，由于肝血窦内皮细胞功能更低下，故血清HA值可能更高。第二十五页，讲稿共二十九页哦血清学诊断基质基质型、型和型和型型)非胶原蛋白非胶原蛋白糖蛋白糖蛋白纤维连接蛋白纤维连接蛋白层粘连蛋白层粘连蛋白蛋白多糖蛋白多糖硫酸肝素硫酸软骨素硫酸角质素透明质酸透明质酸胶原胶原第二十六页，讲稿共二十九页哦其他血清学指标MMP:日本学者Murawaki等报慢性病毒性肝炎患者血清中国MMP-1降低而MMP-2升高，可以不同程度地反映肝纤维化及肝硬化的进展情况。TI
14、MP-1:血清TIMP-1的水平和肝纤维化程度有较高的相关性，且在各组慢性肝病之间重叠较少，是一项反映肝脏细胞外基质降解活性低下的指标。单胺氧化酶（MAO）、赖氨酰氧化酶（lysyloxidase）、免疫反应性脯氨酸羟化酶（ir-PH），N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶（NAG）以及脯氨酸肽酶(prolidase；PLD)、P-Z肽酶及胶原酶等第二十七页，讲稿共二十九页哦肝纤维化不同诊断方法的比较肝纤维化不同诊断方法的比较检测方法检测方法 准确性准确性安全性安全性方便性方便性诊断意义诊断意义病理学诊断高存在一定的损伤性和危险性需要专业人员和器材，很难反复取材 诊断可靠，但不便于动态观察肝纤维化的情况。影像学诊断辅助作用无危险性方便 只能在肝纤维化晚期才能出现异常图像，因此不可能作为早期诊断。检查可以发现肝纤维化的某些征象，但不能对纤维化做出确诊，更难于准确判断肝纤维化的严重程度。血清学诊断较高无危险性取材方便、容易复查 可以对肝组织纤维化不同阶段做出相对准确的诊断。了解肝脏纤维化的发展变化情况，也可大致了解抗纤维化的治疗的临床效果。第二十八页，讲稿共二十九页哦感谢大家观看第二十九页，讲稿共二十九页哦