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1、关于细胞因子及其受体1现在学习的是第1页，共72页2内容内容CKsCKs的概念和作用特点的概念和作用特点CKsCKs结构、产生和生物学活性结构、产生和生物学活性CKsCKs的受体的受体CKsCKs与临床与临床现在学习的是第2页，共72页由活化细胞分泌的具有高活性、多功能的主由活化细胞分泌的具有高活性、多功能的主要介导和调节免疫应答及炎症反应的小分子多要介导和调节免疫应答及炎症反应的小分子多肽。肽。第一节第一节 CKsCKs的概念和作用特点的概念和作用特点一、定义一、定义现在学习的是第3页，共72页4APCAPCT TCD4CD4+ThThB BCD8+TcAbsLKsCTLTD-AgTI-Ag
2、CMIAMI/HI现在学习的是第4页，共72页CK介导免疫细胞间的通讯(1)(1)直接直接(direct):direct):表面分子表面分子(2)(2)间接间接(indirect):indirect):CKsCKs现在学习的是第5页，共72页6现在学习的是第6页，共72页Cytokines,growth factors and hormone signal transduction pathways现在学习的是第7页，共72页（一）根据产生分类（一）根据产生分类单核因子单核因子(monokine)(monokine)淋巴因子淋巴因子(lymphokine)(lymphokine)非淋巴细胞、非
3、单核巨噬细胞产生的非淋巴细胞、非单核巨噬细胞产生的CKCK二、细胞因子分类和命名现在学习的是第8页，共72页白细胞介素Interleukin,IL肿瘤坏死因子tumor necrosis factor,TNF转化生长因子家族Transforming growth factor family,T GF-family干扰素interferon,IFN集落刺激因子Colony-stimulating factor,CSF其他CK(二二)根据根据CKCK的结构和主要功能分类的结构和主要功能分类现在学习的是第9页，共72页三、三、CK的共同特性与作用特点的共同特性与作用特点1.1.多细胞产生多细胞产生，
4、低分子量（，低分子量（25kD25kD）的）的蛋白蛋白或糖蛋白。或糖蛋白。2.2.功能功能与调节免疫应答、造血功能和炎症与调节免疫应答、造血功能和炎症反应有关。反应有关。3.3.作用方式作用方式:自分泌、旁分泌和内分泌；自分泌、旁分泌和内分泌；短暂的自限过程；短暂的自限过程；现在学习的是第10页，共72页114.4.效应作用模式效应作用模式：受体与配体结合模式，：受体与配体结合模式，发挥生物学效应。发挥生物学效应。5.5.具有细胞因子的具有细胞因子的网络特点网络特点：多效性，高：多效性，高效性（效性（pmol/L(10pmol/L(10-12-12mol/L)mol/L)，重叠性，拮，重叠性，
5、拮抗性抗性/协同性。协同性。6.6.联系广泛、复杂联系广泛、复杂：与激素、神经肽、神：与激素、神经肽、神经递质组成信号系统。经递质组成信号系统。现在学习的是第11页，共72页12CKs的共同特性及作用特点的共同特性及作用特点1.1.高效性：高效性：靶细胞靶细胞-受体；高亲和力结合受体；高亲和力结合2.2.分泌性：分泌性：旁分泌、自分泌、内分泌；短时自限旁分泌、自分泌、内分泌；短时自限3.3.多效性：多效性：一一CKCK多靶多效多靶多效4.4.重叠性：重叠性：多多CKCK一靶一效一靶一效5.5.协同性：协同性：一一CKCK强化它强化它CKCK6.6.拮抗性：拮抗性：一一CKCK抑制它抑制它CKC
6、K7.7.网络性：网络性：多多CKCKCKCK互相平衡互相平衡互相平衡互相平衡8.8.同源性和多源性同源性和多源性现在学习的是第12页，共72页13细胞因子间可相互诱生：细胞因子间可相互诱生：IL-1IL-1能诱生能诱生IFNIFN、IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-4IL-4等，等，IL-2IL-2能诱生能诱生TNFTNF、IL-2IL-2、LTLT等。等。细胞因子可调节细胞因子受体的表达：细胞因子可调节细胞因子受体的表达：IL-1IL-1、IL-5IL-5、IL-6IL-6等可促进等可促进IL-2IL-2受体的表达；受体的表达；IL-1IL-1能降低能降低TNFTNF受体的密度，细
7、胞因子与生物活性受体的密度，细胞因子与生物活性 之间的相互影响。之间的相互影响。B B细胞和细胞和T T细胞活化过程中，常需要两种以上细胞细胞活化过程中，常需要两种以上细胞 因子的协同作用或彼此调节。因子的协同作用或彼此调节。现在学习的是第13页，共72页14现在学习的是第14页，共72页15 IL-2 IFN-TNF-细胞因子的同源性与多源性细胞因子的同源性与多源性IFN-T细胞细胞T细胞细胞NK细胞细胞现在学习的是第15页，共72页16IL-4ThThThTh细胞细胞细胞细胞肥大细胞肥大细胞ThTh细胞细胞B B B B细胞细胞细胞细胞细细胞胞因因子子的的多多效效性性现在学习的是第16页，
8、共72页17ThTh细胞细胞B B细胞细胞细细胞胞因因子子的的协协同同性性IL-4IL-4IL-5IL-5现在学习的是第17页，共72页18ThTh细胞细胞B B细胞细胞细细胞胞因因子子的的重重叠叠性性IL-2IL-2IL-4IL-4IL-5IL-5现在学习的是第18页，共72页19现在学习的是第19页，共72页20细胞因子间可相互诱生：细胞因子间可相互诱生：IL-1IL-1能诱生能诱生IFNIFN、IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-4IL-4等；等；IL-2IL-2能诱生能诱生TNFTNF、IL-2IL-2、LTLT等。等。细胞因子可调节细胞因子受体的表达细胞因子可调节细胞因子受体的
9、表达 IL-1IL-1、IL-5IL-5、IL-6IL-6等可促进等可促进IL-2IL-2受体的表达；受体的表达；IL-1IL-1能降能降低低TNFTNF受体的密度。受体的密度。细胞因子生物活性之间的相互影响细胞因子生物活性之间的相互影响 B B细胞和细胞和T T细胞活化过程中，常需要两种以上细胞因子细胞活化过程中，常需要两种以上细胞因子的协同作用或彼此调节。的协同作用或彼此调节。现在学习的是第20页，共72页 1.1.白细胞介素（白细胞介素（ILIL）2.2.干扰素（干扰素（IFNIFN）3.3.肿瘤坏死因子超家族（肿瘤坏死因子超家族（TNFTNF）4.4.集落刺激因子（集落刺激因子（CSF
10、)CSF)5.5.趋化因子（趋化因子（chemokinechemokine）6.6.生长因子（生长因子（GFGF）第二节第二节 CKsCKs的主要特性与临床的主要特性与临床现在学习的是第21页，共72页 1.Gery(1972)1.Gery(1972)发现发现由单核巨噬细胞、由单核巨噬细胞、T T淋巴细胞所分泌；淋巴细胞所分泌；介导并调节固有免疫、适应性免疫，在炎症反应中介导并调节固有免疫、适应性免疫，在炎症反应中起作用起作用目前已经有目前已经有IL1IL12929种以上种以上.重要的细胞因子介绍重要的细胞因子介绍（一）白细胞介素（一）白细胞介素（ILIL）细胞因子与受体简介（细胞因子与受体简
11、介（IL-1、IL-2）现在学习的是第22页，共72页23IL产生细胞AAMW（kDa)主要生物学活性IL-1单核/巨噬细胞IL-1159IL-115317.517.5（1）促进胸腺细胞、T细胞活化、增殖和分化（2）增强CTL和NK杀伤活性（3）协同IL-4刺激B细胞增殖、分化和Ig产生（4）协同CSF促进造血功能（5）刺激干细胞产生SCFIL-2活化T13315.5（1）促进活化 T细胞增殖、分化和细胞因子产生（2）增强CTL、NK和LAK杀伤活性（3）促进B细胞增殖、分化和抗体分泌（4）活化巨噬细胞IL-3活化T13315（1）促进多能干细胞、定向祖细胞、髓样、红样、巨核、前单、单核、中性
12、、嗜酸、肥大细胞增殖和分化（2）促进T细胞增殖（3）增强外周血PMN、Mo、Eo的数量，促进Eo的ADCC现在学习的是第23页，共72页242.IL-12.IL-1与临床与临床（1 1）发热：）发热：）发热：）发热：IL-1IL-1是一种内源性热原质（是一种内源性热原质（endogenous pyrogen),endogenous pyrogen),引起发热与内毒素不同，引起发热与内毒素不同，IL-1IL-1对热敏感，反复注对热敏感，反复注射不产生耐受。射不产生耐受。IL-1IL-1引起发热的机理之一，可能是引起发热的机理之一，可能是IL-1IL-1促进单核促进单核-巨噬细胞释放巨噬细胞释放P
13、GE2PGE2，刺激下丘脑体温调节中枢，引起，刺激下丘脑体温调节中枢，引起发热和感染性休克。发热和感染性休克。阿斯匹林、消炎痛等抑制阿斯匹林、消炎痛等抑制PGE2PGE2的合成，可作为解热的合成，可作为解热剂。剂。现在学习的是第24页，共72页25（2 2）促进肝细胞合成急性期蛋白）促进肝细胞合成急性期蛋白）促进肝细胞合成急性期蛋白）促进肝细胞合成急性期蛋白 （APPAPP，acute phase protein)acute phase protein)：如如C-C-反应蛋白、反应蛋白、酸性糖蛋白（酸性糖蛋白（-acid-acid glycoproteinglycoprotein，AGPAGP
14、）以及某些补体的组分，有利）以及某些补体的组分，有利于于机体抵抗病原微生物，是非特异性防御因素之机体抵抗病原微生物，是非特异性防御因素之一。一。（3 3 3 3）对间质细胞和其它细胞的作用：）对间质细胞和其它细胞的作用：）对间质细胞和其它细胞的作用：）对间质细胞和其它细胞的作用：类风湿关节炎，关节囊内巨噬细胞受到刺激和活化类风湿关节炎，关节囊内巨噬细胞受到刺激和活化后可分泌后可分泌IL-1IL-1，刺激滑膜，刺激滑膜/软骨软骨/成纤维细胞分泌大成纤维细胞分泌大量量PGE2PGE2、胶原酶和中性蛋白酶等；、胶原酶和中性蛋白酶等；导致关节中的胶原组织降解，骨质吸收，局部血导致关节中的胶原组织降解，
15、骨质吸收，局部血管通透性增加，直接参与关节的病理损伤。管通透性增加，直接参与关节的病理损伤。现在学习的是第25页，共72页26（4 4 4 4）抗肿瘤作用：）抗肿瘤作用：）抗肿瘤作用：）抗肿瘤作用：由于由于IL-1IL-1能协同能协同IL-2IL-2、IFN-IFN-诱导诱导CTLCTL和和NKNK细胞的杀伤活性，促进杀伤细胞细胞的杀伤活性，促进杀伤细胞IL-2IL-2受受体的表达以及成纤维细胞分泌体的表达以及成纤维细胞分泌IL-6IL-6，因此具有抗，因此具有抗肿瘤作用。临床已试用肿瘤作用。临床已试用IL-1IL-1治疗肿瘤治疗肿瘤。（5 5 5 5）抗放射作用（）抗放射作用（radiopr
16、otective)radioprotective)radioprotective)radioprotective)：小鼠注射小鼠注射IL-1 100ngIL-1 100ng在在950R950R照射条件下，可提高白细胞水平，照射条件下，可提高白细胞水平，延长存活时间，能预防放疗造成的骨髓抑制。延长存活时间，能预防放疗造成的骨髓抑制。临床上已试用临床上已试用IL-1IL-1治疗骨髓移植。最近在动物实治疗骨髓移植。最近在动物实验中发现验中发现IL-1IL-1能降低血糖水平，有可能成为治疗糖能降低血糖水平，有可能成为治疗糖尿病的新药。尿病的新药。现在学习的是第26页，共72页27疾病疾病LL-1LL-
17、1的作用的作用慢性风湿性关节炎和Lyme病发热，促骨滑膜细胞增殖，破坏软骨和骨髓骨质疏松症促进骨吸收川崎病损伤血管内皮细胞中毒性休克综合症损伤血管内皮细胞痛风尿结晶引起局部产生IL-1，致炎症肾小球肾炎肾小球细胞增殖，诱导产生PGE2肉芽肿促进肉芽肿形成3.3.与与IL-1IL-1有关的疾病有关的疾病现在学习的是第27页，共72页28在某些白血病患者的血清和尿中以及单核细胞培养在某些白血病患者的血清和尿中以及单核细胞培养上清中，发现一种多肽性质的上清中，发现一种多肽性质的IL-1IL-1特异性抑制因特异性抑制因子，称为子，称为IL-1IL-1受体拮抗物受体拮抗物(IL-1RA,(IL-1RA,
18、interleukin 1 interleukin 1 receptor antagonist)receptor antagonist)又称又称IL-1IL-1受体拮抗蛋白受体拮抗蛋白（IL-1 receptor IL-1 receptor antagonist protein,antagonist protein,IRAP IRAP)。4.IL-14.IL-1受体拮抗物受体拮抗物现在学习的是第28页，共72页29产生1.体外(in vitro):LPS,PHA,CSF刺激产生2.体内：IL-1,GM-CSF等刺激巨噬细胞，滑膜细胞等基因1.第号染色体2.启动子：TATA盒和NF-B,AP-1
19、,NFIL-1bA结合点3.编码产物：17KDa多肽,加糖基（22-25）作用1.与IL-1竞争性结合IL-R2.抑制IL-1刺激滑膜细胞PGE2产生和软骨胶原酶合成，抑制胸腺细胞的增殖及粒细胞与内皮细胞的粘附。3.抑制IL-1引起的发热。阻止LPS引起的家兔休克性死亡，减轻免疫复合物所诱导的炎症，抑制小鼠骨髓移植后GVHR的发生表表.IL-1RA.IL-1RA（不讲）（不讲）现在学习的是第29页，共72页30IL-21.1.发现与命名发现与命名 19761976年年MorganMorgan等，发现小鼠脾细胞培养上清等，发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，由于这中含有一种刺
20、激胸腺细胞生长的因子，由于这种因子能促进和维持种因子能促进和维持T T细胞长期培养，称为细胞长期培养，称为T T细胞细胞生长因子（生长因子（t cell growth factor,TCGFt cell growth factor,TCGF）；19791979年统一命名为年统一命名为白细胞介素白细胞介素2 2 （interleukin 2,IL-2)interleukin 2,IL-2)。现在学习的是第30页，共72页31组成 亲和力（Kd)细胞分布举例链（p55,CD25)低，10-8M抗原刺激T细胞链（p70,CD122)+链中，10-9M静止T，NK细胞链+链+链高，10-11MPHA刺
21、激母细胞2 2.IL-2.IL-2：与受体的亲和力不同，效应也不同；与受体的亲和力不同，效应也不同；三种亲和力三种亲和力IL-2RIL-2R的组成的组成 现在学习的是第31页，共72页32IL-2RIL-2RIL-2RIL-2RIL-2IL-2RIL-2R现在学习的是第32页，共72页33SLE(系统红斑狼疮)RA（类风湿关节炎）何杰金病型糖尿病AIDS活动性内脏利什曼病尖锐湿疣成年人T细胞白血病3.3.与与IL-2IL-2产生和表达异常有关的疾病产生和表达异常有关的疾病现在学习的是第33页，共72页34IL-2IL-2RIL-2R成年人成年人T T细胞白血病发生机制细胞白血病发生机制现在学习
22、的是第34页，共72页354.IL-24.IL-2的生物学作用的生物学作用IL-2IL-2的作用具有沿种系谱向上有约束性，向下无约的作用具有沿种系谱向上有约束性，向下无约束性的特点，如人的束性的特点，如人的IL-2IL-2能促进小鼠能促进小鼠T T细胞的增殖，细胞的增殖，而小鼠的而小鼠的IL-2IL-2不能维持人不能维持人T T细胞的生长。细胞的生长。IL-2IL-2体内体内的的半衰期只有半衰期只有6.96.9分钟分钟。（1 1）ThTh、TcTc细胞都是细胞都是IL-2IL-2的反应细胞：的反应细胞：胸腺细胞和胸腺细胞和T T细胞经抗原、有丝分裂原或同种异细胞经抗原、有丝分裂原或同种异体抗原
23、刺激活化后，有在体抗原刺激活化后，有在IL-2IL-2存在的条件下进入存在的条件下进入S S期，维持细胞的增殖。期，维持细胞的增殖。现在学习的是第35页，共72页36（2 2）诱导）诱导CTLCTL、NKNK和和LAKLAK等多种杀伤细胞的分化和效等多种杀伤细胞的分化和效应功能，应功能，并诱导杀伤细胞产生并诱导杀伤细胞产生IFN-IFN-、TNF-TNF-和增强和增强CTLCTL细胞穿孔素。（细胞穿孔素。（perforin)perforin)基因的表达。基因的表达。（3 3）直接作用于）直接作用于B B细胞细胞，促进其增殖、分化和促进其增殖、分化和IgIg分泌。分泌。（4 4）活化巨噬细胞。）
24、活化巨噬细胞。现在学习的是第36页，共72页375.IL-25.IL-2的临床应用的临床应用（了解内容）（了解内容）A.在体外诱导PBMC或肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）成为淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）。B.LAK/IL-2对肾细胞癌、黑素瘤、非何杰金氏淋 巴瘤、结肠直肠癌有较明显疗效，对肝癌、卵 巢癌、头颈部鳞癌、膀胱癌、肺癌等有不同程 度的疗效。C.近年来已开始采用IL-2基因治疗对黑素瘤、肾 细胞癌及神经母细胞瘤等肿瘤等进行临床验证(1)IL-2(1)IL-2的的 抗肿瘤作用：抗肿瘤作用：现在学习的是第37页，共72页38 IL-2对某些因细胞免疫功能低下而受病毒感染，需增强细胞免疫功能
25、的病人有一定疗效。IL-2本身无直接抗病毒活性，它是通过增强CTL、NK活性以及诱导IFN-产生而介导抗病毒感染的。目前用IL-2治疗活动性肝炎已显示出好的苗头。对单纯疱疹病毒感染、AIDS病（已进入期临床验证）、结节性麻风、结核杆菌感染等也有一定疗效。如：rIL-2明显延长结核杆菌H37RV株感染小鼠和豚鼠的半数死亡时间，降低死亡率，减少感染动物脾、肺组织内的结核杆菌数。（2 2）治疗感染性疾病）治疗感染性疾病现在学习的是第38页，共72页39（3）免疫佐剂作用（adjuvanticity):IL-2作为佐剂与免疫原性弱的亚单位疫苗联合应用，可提高机体保护性免疫应答水平。最近发现IL-2具有
26、降低血压作用，IL-2治疗高血压已进入期临床验证。（4）IL-2-白喉毒素融合蛋白的应用：治疗类风湿性关节炎，进入/期临床验证，74%患者病情得到改善。IL-2融合毒素主要作用于CD4阳性淋巴细胞，有较好的选择性。现在学习的是第39页，共72页40(5)rIL-2体内大剂量使用毒性作用较大，可引起毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS）。IL-2半衰期短，有时还可在体内诱导产生一定抗体。美国Immunex应用抗IL-2R链McAb，预防骨髓移植后GVHR进入期临床试验。现在学习的是第40页，共72页41IL产生细胞AAMW（kDa)主要生物学活性IL-4活化
27、T细胞（Th2)12920（1）促活化B增殖、Ig产生和转换为IgE和IgG1（2）T细胞生长因子（3）促进肥大细胞增殖（4）增强巨噬细胞功能（5）协同CSF刺激造血细胞IL-5活化T细胞（Th2)115245（1）诱导B细胞分化为抗体分泌细胞、IgA合成（2）协同IL-2促进CTL分化（3）促进人Eo激活、增殖和分化IL-6单核细胞巨噬细胞成纤维细胞18426（1）刺激T、B细胞、杂交瘤细胞和干细胞增殖（2）促进B细胞Ig产生（3）促进CTL、NK干细胞和巨核细胞分化IL-7骨髓和胸腺中基质细胞15225（1）刺激B细胞前体、前B细胞的增殖（2）促进前T细胞、胸腺细胞和T细胞增殖（3）诱导L
28、AK活性现在学习的是第41页，共72页42IL-8单核细胞内皮细胞69,72,77,798-10 趋化中性、嗜碱性粒细胞IL-9活化T12614.2（1）T细胞生长因子（2）协同IL-3刺激肥大细胞IL-10活化Th221603540（1）抑制Th1细胞分泌CK（2）促进胸腺和肥大细胞增殖（3）协同IL-2促进CTL分化IL-11基质纤维样17823（1）促进B细胞抗体分泌（2）促进浆细胞瘤生长（3）协同IL-3等刺激骨髓干细胞和巨核细胞生长现在学习的是第42页，共72页43IL-12B细胞 197/306 35/40（1）协同IL-2促CTL、NK、LAK分化（2）促进PHA活化T细胞增殖（
29、3）促进B细胞Ig产生和类型转换IL-13活化T13217（1）刺激B细胞增殖和CD23表达（2）抑制单核-巨噬细胞炎症性细胞因子产生IL-14活化T468-（1）刺激活化B细胞增殖（2）抑制丝裂原诱导B细胞Ig的分泌现在学习的是第43页，共72页44二二.集落刺激因子集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)(colony stimulating factor,CSF)刺激多能或不同分化阶段的造血干刺激多能或不同分化阶段的造血干细胞和增殖分化，在半固体培养基形细胞和增殖分化，在半固体培养基形成相应细胞集落（成相应细胞集落（colonycolony）的）的CKC
30、K。现在学习的是第44页，共72页45现在学习的是第45页，共72页46M增加MCSFCSF临床治疗疾病使用情况 外显子/内含子人与鼠同源性（%）人与鼠活性交叉G-CSF（CSF-）增加化疗作用，艾滋病，白血病，再生障碍性贫血、癌症，骨髓移植FDA已批准5/473+M-CSF（CSF-1）期临床80+GM-CSF（CSF-，CSF-2）二次化疗所致中性粒细胞减少症，异体和自体骨髓移植，再生障碍性贫血，烫伤骨髓功能衰竭，血小板减小FDA已批准4/354-IL-3（multi-CSF)、期临床试验5/429_EPO贫血FDA已批准5/480+SCF癌症期临床80现在学习的是第46页，共72页47三
31、三.肿瘤坏死因子和淋巴毒素肿瘤坏死因子和淋巴毒素(tumor necrosis factor,TNF(tumor necrosis factor,TNF lymphotoxin,LT)lymphotoxin,LT)（1 1）定义）定义：一类能杀伤肿瘤或使体内肿瘤：一类能杀伤肿瘤或使体内肿瘤 发生出血坏死的物（发生出血坏死的物（Garwell,1975Garwell,1975）（2 2）类型）类型：TNF Super FamilyTNF Super Family，1818种种（3 3）TNF-SFTNF-SF的主要名称与产生细胞：的主要名称与产生细胞：现在学习的是第47页，共72页48名 称产生
32、细胞TNF-单核巨噬细胞，TNK细胞LTTB细胞CD40L活化T,NK,B和肥大细胞FasL活化T细胞现在学习的是第48页，共72页49(4)TNF(4)TNF的生物学作用的生物学作用杀瘤、抑瘤杀瘤、抑瘤免疫调节作用免疫调节作用促进炎症反应促进炎症反应抗病毒作用抗病毒作用致热作用致热作用引发恶液质引发恶液质现在学习的是第49页，共72页50（1 1 1 1）脓毒血症（）脓毒血症（）脓毒血症（）脓毒血症（sepsissepsissepsissepsis）/感染性休克：感染性休克：感染性休克：感染性休克：革兰氏阴性杆菌或脑膜炎球菌引起的弥漫性血管内凝血、中毒性休革兰氏阴性杆菌或脑膜炎球菌引起的弥漫
33、性血管内凝血、中毒性休克是由于细菌内毒素刺激机体产生过量克是由于细菌内毒素刺激机体产生过量TNF-TNF-，引起发热，心脏、，引起发热，心脏、肾上腺严重损害，呼吸循环衰竭，甚至引起死亡，其肾上腺严重损害，呼吸循环衰竭，甚至引起死亡，其TNFTNF水平与水平与病死率正相关。病死率正相关。其发病机理可能是TNF刺激内皮细胞，导致炎症、组织损伤和凝血。TNF也是急性肝坏死的重要因素。目前有关目前有关目前有关目前有关TNFTNFTNFTNF介导内毒素性休克的机理还不很清楚。有认为介导内毒素性休克的机理还不很清楚。有认为介导内毒素性休克的机理还不很清楚。有认为介导内毒素性休克的机理还不很清楚。有认为TN
34、FTNFTNFTNF能促进前凝血酶原活性物质生成，抑制内皮细胞凝血酶调能促进前凝血酶原活性物质生成，抑制内皮细胞凝血酶调能促进前凝血酶原活性物质生成，抑制内皮细胞凝血酶调能促进前凝血酶原活性物质生成，抑制内皮细胞凝血酶调节毒素休克。节毒素休克。节毒素休克。节毒素休克。TNFTNFTNFTNF抗体（抗血清或单克隆抗体）在小鼠、家兔抗体（抗血清或单克隆抗体）在小鼠、家兔抗体（抗血清或单克隆抗体）在小鼠、家兔抗体（抗血清或单克隆抗体）在小鼠、家兔和狒狒体内均有效地阻止致死性内毒素体克的发生。应用抗和狒狒体内均有效地阻止致死性内毒素体克的发生。应用抗和狒狒体内均有效地阻止致死性内毒素体克的发生。应用抗
35、和狒狒体内均有效地阻止致死性内毒素体克的发生。应用抗TNF McAbTNF McAbTNF McAbTNF McAb治疗脓毒症和化脓性休克已进入治疗脓毒症和化脓性休克已进入治疗脓毒症和化脓性休克已进入治疗脓毒症和化脓性休克已进入期临床试验，抗期临床试验，抗期临床试验，抗期临床试验，抗TNFTNFTNFTNF嵌嵌嵌嵌合抗体治疗细菌性感染也已开始合抗体治疗细菌性感染也已开始合抗体治疗细菌性感染也已开始合抗体治疗细菌性感染也已开始期临床试验。期临床试验。期临床试验。期临床试验。(5)TNF(5)TNF与临床与临床（了解内容）（了解内容）现在学习的是第50页，共72页51（2 2 2 2）恶液质：）恶
36、液质：TNF-TNF-又称恶液素（又称恶液素（cachectin)cachectin)，可诱发机体发生恶液质，可诱发机体发生恶液质（3 3 3 3）TNFTNFTNFTNF与病毒复制的关系与病毒复制的关系与病毒复制的关系与病毒复制的关系：TNFTNF还有还有IFNIFN抗病毒作用，阻止病毒早期蛋白质的合成，从抗病毒作用，阻止病毒早期蛋白质的合成，从而抑制病毒的复制，并与而抑制病毒的复制，并与TNF-TNF-和和TNF-TNF-协同抗病毒作用协同抗病毒作用;TNF;TNF诱导诱导HIV-HIV-基因在基因在T T细胞中表达。细胞中表达。TNFTNF和和HIVHIV感染的感染的CD4+CD4+细胞
37、细胞中活化或诱导中活化或诱导NF-BNF-B，NF-BNF-B结合于结合于HIVHIV的长末端重复序列的长末端重复序列（LTRLTR）的增强子部位，活化）的增强子部位，活化HIVHIV基因，可能与艾滋病发病有关。基因，可能与艾滋病发病有关。艾滋病患者单核细胞艾滋病患者单核细胞TNF-TNF-产生增加，血清中产生增加，血清中TNF-TNF-水平升高。水平升高。现在学习的是第51页，共72页52生物学性质IL-1TNFIL-6内源性热原质引起发热+肝急性期蛋白+T细胞活化+B细胞活化+B细胞免疫球蛋白合成+-+成纤维细胞增殖+-干细胞活化+-+非特异性抗感染+抗放射+-滑膜细胞活化+-内皮细胞活化
38、+-休克综合征+-诱导IL-1、TNF、IL-6和IL-8+-表表.TNF.TNF与与L-1L-1、IL-6IL-6的生物学性质比较的生物学性质比较 现在学习的是第52页，共72页53 第三节第三节 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性1.抗菌作用抗菌作用2.抗病毒作用抗病毒作用3.介导和调节特异性免疫应答介导和调节特异性免疫应答4.促进血管的生成促进血管的生成5.刺激造血刺激造血现在学习的是第53页，共72页54现在学习的是第54页，共72页55现在学习的是第55页，共72页56第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转录的启从细胞因子结合其受体开始，到
39、某些基因转录的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作用，这样动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的的作用过程称为细胞因子的信号转导信号转导；细胞因子受体都是细胞因子受体都是跨膜蛋白跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。区和胞浆区组成。现在学习的是第56页，共72页57现在学习的是第57页，共72页58一、分类一、分类1.I型细胞因子受体家族：型细胞因子受体家族：（造血因子受体家族）造血因子受体家族）2.型细胞因子受体家族：（干扰素受体家族）型细胞因子受体家族：（干扰素受体家族）3.型细胞因子受体家族：（肿瘤坏死因子受体家族）型细胞因子受体家族
40、：（肿瘤坏死因子受体家族）4.趋化性细胞因子受体（趋化性细胞因子受体（CKR）家族：）家族：现在学习的是第58页，共72页59免疫球蛋白基因超家族免疫球蛋白基因超家族：受体的细胞膜外区有一个或多：受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域。个免疫球蛋白样结构域。I I型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族：其胞膜外区有两个不连续的半：其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和胱氨酸残基和WSXWSWSXWS基序。基序。IIII型细胞因子受体家族：型细胞因子受体家族：其胞膜外区有四个不连续的其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基。半胱氨酸残基。IIIIII型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族：有富含
41、半胱氨酸的基序。：有富含半胱氨酸的基序。趋化因子受体家族趋化因子受体家族：G G蛋白偶联受体，由蛋白偶联受体，由7 7个疏水性的个疏水性的跨膜区组成，和相应的配体结合后，经偶联跨膜区组成，和相应的配体结合后，经偶联GTPGTP结合蛋结合蛋白而发挥生物学效应白而发挥生物学效应（二）分子结构（二）分子结构现在学习的是第59页，共72页60二、细胞因子受体的二、细胞因子受体的结构特征结构特征1 1、多亚单位受体、多亚单位受体2 2、共用亚单位、共用亚单位现在学习的是第60页，共72页61IL-6RIL-6RIL-7RIL-7RIL-2RIL-2RIL-11RIL-11R 链链 链链 链链 链链 链链
42、 链链 链链gp130gp130gp130gp130现在学习的是第61页，共72页62IL-4RIL-15RIL-2RIL-9R 链链 链链 链链 链链现在学习的是第62页，共72页633.3.可溶性细胞因子受体可溶性细胞因子受体 1 1）作为相应细胞因子的运载体）作为相应细胞因子的运载体 2 2）与膜受体竞争配体）与膜受体竞争配体4.4.细胞因子受体拮抗剂细胞因子受体拮抗剂 例如例如IL-1RIL-1R 现在学习的是第63页，共72页64现在学习的是第64页，共72页65第五节第五节 细胞因子及其临床应用细胞因子及其临床应用现在学习的是第65页，共72页66一、细胞因子疗法一、细胞因子疗法细
43、胞因子添加疗法细胞因子拮抗疗法细胞因子基因疗法细胞因子诱导的细胞介导的生物治疗现在学习的是第66页，共72页67 1.1.感染性疾病感染性疾病 IL-1RIL-1R拮抗剂、拮抗剂、TNF-TNF-单抗：单抗：IFN-IFN-：抗病毒感染：抗病毒感染 IL-5:IL-5:抗寄生虫感染抗寄生虫感染 IL-12 IL-12：纠正：纠正AIDSAIDS病人病人Th1Th1细胞减少细胞减少2.2.肿瘤肿瘤 IL-2/LAKIL-2/LAK细胞：细胞：3.3.移植物排斥移植物排斥 抗抗IL-2/IL-2RIL-2/IL-2R二、临床应用二、临床应用现在学习的是第67页，共72页684.4.血细胞减少症血细
44、胞减少症 EPO、GM-CSF5.5.超敏反应超敏反应 IL-46.6.自身免疫性疾病自身免疫性疾病 IL-10 IL-2/IL-2R现在学习的是第68页，共72页69三、三、CKsCKs临床应用中的实际问题临床应用中的实际问题(了解）了解）细胞因子与感染细胞因子与感染 感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫，感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫，也能引起发热、参与急性期反应及感染性休克。也能引起发热、参与急性期反应及感染性休克。细胞因子与肿瘤细胞因子与肿瘤 细胞因子对肿瘤的作用具有双重性，既能杀伤肿瘤，细胞因子对肿瘤的作用具有双重性，既能杀伤肿瘤，也能促进肿瘤生长。也能促进肿瘤生长
45、。现在学习的是第69页，共72页70细胞因子与自身免疫病细胞因子与自身免疫病某些细胞因子能促进某些自身组织细胞表达某些细胞因子能促进某些自身组织细胞表达MHC-IIMHC-II类抗原，从类抗原，从而使这些细胞具有抗原递呈功能，可激活而使这些细胞具有抗原递呈功能，可激活T T效应细胞导致自身组织的效应细胞导致自身组织的损害损害细胞因子与超敏反应细胞因子与超敏反应 IL-4IL-4和和IFNIFN能调节能调节IgEIgE的生成和的生成和FcRIIFcRII的表达。的表达。细胞因子与移植排斥反应细胞因子与移植排斥反应在排斥反应发生时，局部和全身的某些细胞因子水平升高。在排斥反应发生时，局部和全身的某些细胞因子水平升高。细胞因子与其他疾病细胞因子与其他疾病IL-3IL-3、CSFCSF产生异常产生异常 与造血功能异常的疾病有关。与造血功能异常的疾病有关。TNFTNF可诱发急性可诱发急性肝坏死、恶液质。肝坏死、恶液质。现在学习的是第70页，共72页71细胞因子临床应用存在下列问题细胞因子临床应用存在下列问题体内效果远不如在体外理想体内效果远不如在体外理想体内应用毒性反应相当严重体内应用毒性反应相当严重细胞因子的半衰期过短（以分钟计）细胞因子的半衰期过短（以分钟计）现在学习的是第71页，共72页10.10.2022感谢大家观看现在学习的是第72页，共72页