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1、关于细菌耐药机制关于细菌耐药机制(3)第一页，讲稿共三十一页哦细菌耐药现状特点：1.耐药性形成越来越快 2.细菌耐药谱越来越广 3.细菌耐药性传播速度越来越快 4.耐药强度越来越高第二页，讲稿共三十一页哦细菌耐药的基因机制细菌耐药的基因机制根据遗传特性，将细菌耐药性分为两类 1.固有性耐药：来源于该细菌本身染色体上的耐药基因,代代相传,具有典型的种属特异性。2.获得性耐药：由于细菌在生长繁殖过程中，其DNA发生改变而使其形成或获得了耐药性表型第三页，讲稿共三十一页哦获得性耐药产生类型：1.染色体介导的耐药性2.质粒介导的耐药性第四页，讲稿共三十一页哦染色体介导的耐药：一般是由于遗传基因DNA自
2、发变化的结果，具有典型的种属特异性，能够代代相传。细菌的这类耐药性，一般对一种或两种相类似的药物耐药，且比较稳定，耐药性的产生与消失与药物接触无关，在自然界中这类耐药菌占次要地位。第五页，讲稿共三十一页哦质粒介导的耐药：这类耐药性是由于细菌获得外源新基因而产生的。细菌外源耐药性基因既可以通过染色体垂直传播而获得，又可以通过质粒或转座子水平传播而获得。因此，细菌耐药性的传播方式主要有转化(transformation)、转导(transduction)、接合(conjugation)和转座(transposion)4种。第六页，讲稿共三十一页哦1.转化转化 主要指耐药菌溶解后释放出的DNA进入敏
3、感菌体内，其耐药基因与敏感菌的同种基因重新组合，使敏感菌成为耐药菌。转化过程常限于革兰氏阴性菌。第七页，讲稿共三十一页哦2.转导转导 主要是借助于噬菌体将耐药基因转移给敏感菌，由于噬菌体有特异性，且通过噬菌体传播的DNA量很少，因此耐药性的转导现象仅能发生在同种细菌内，通常仅能传递对一种抗菌药的耐药性。临床上是金黄色葡萄球菌耐药性转移的惟一的方式。第八页，讲稿共三十一页哦3.接合 由接合传递的耐药性也叫感染性耐药，主要是通过耐药菌与敏感菌菌体的直接接触，由耐药菌将耐药因子转移给敏感菌。接合转移不仅可在同种菌之间进行，也可在属间不同种菌之间进行，通过接合方式，一次可完成对多种抗菌药耐药性的转移。
4、这种方式主要出现在革兰氏阴性细菌中，特别是在肠道菌中。第九页，讲稿共三十一页哦4.转座子 它是一种比质粒更小的DNA片段，它能够随意地插入或跃出其它DNA分子中，将耐药性的遗传信息进行传递，转座子不能进行自身复制，必须依赖于细菌的染色体、噬菌体或质粒中而得以复制和繁殖。转座子的宿主范围广，它可在革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌之间转移，从而使耐药基因的宿主范围也扩大，是耐药性传播的一个重要原因。第十页，讲稿共三十一页哦细菌耐药的生化机制细菌耐药的生化机制一、灭活酶或钝化酶的产生 1.-内酰胺酶 2.氯霉素乙酰基转移酶 3.红霉素酯化酶 4.氨基糖苷类钝化酶（乙酰转移酶：磷酸转移酶：核苷转移酶）第十一
5、页，讲稿共三十一页哦-内酰胺酶机制：使青霉素类和头孢菌素类-内酰胺环的酰胺键断裂而失去抗菌活性。分类：A组活性部位为丝氨酸残基B组为金属酶，活性部位为硫巯基C组水解头孢菌素D组为邻氨西林酶，水解苯唑西林第十二页，讲稿共三十一页哦-内酰胺酶分布广泛，几乎所有细菌只要接触-内酰胺类抗生素后均可产生相应的酶。编码此酶的基因既可在细菌染色体上，也可位于质粒或转座子上。应对方法：1.开发耐-内酰胺酶的药物2.与酶抑制剂合用第十三页，讲稿共三十一页哦氯霉素乙酰转移酶机制：将氯霉素乙酰化，使其不能与细菌50S核糖体亚基结合而失去抗菌活性。由细菌质粒或染色体基因编码，能在大肠杆菌中稳定表达第十四页，讲稿共三十
6、一页哦红霉素酯化酶机制：此酶是一种体质酶，由质粒介导，主要作用是水解红霉素及大环内酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性。第十五页，讲稿共三十一页哦氨基糖苷类钝化酶可分为3类：使游离氨基乙酰化的乙酰转移酶使游离羟基磷酸化的磷酸转移酶使游离羟基腺苷化的腺苷转移酶机制：这些酶通过磷酸化、乙酰化和腺苷酸化等途径对氨基糖苷类抗生素进行修饰使不易与细菌核糖体30S亚基结合，从而失去抗菌作用第十六页，讲稿共三十一页哦二、细菌药物作用靶位改变二、细菌药物作用靶位改变 由于抗菌药作用的靶位发生突变或被细菌产生的某种酶修饰而使抗菌药物无法结合或亲和力下降，这种耐药机制在细菌耐药中普遍存在。第十七页，讲稿共三十
7、一页哦主要有两种方式：改变细菌靶蛋白 抗生素结合位点的蛋白质结构发生改变或被修饰，均可导致亲和力的降低产生新的靶位 细菌遗传物质变异产生新的低亲和力蛋白酶，替代原先途径，拮抗抗菌药物作用第十八页，讲稿共三十一页哦 目前的研究表明，-内酰胺类抗菌药物的作用靶位为青霉素结合蛋白(PBP),氨基糖苷类和四环素抗菌药物的作用靶位为核糖体的50 S亚基，大环内酯类和氯霉素以及克林霉素的作用靶位为核糖体的30 S亚基，利福霉素类的作用靶位为依赖于DNA的RNA聚合酶，哇诺酮类的作用靶位为DNA促旋酶，磺胺类的作用靶位为二氢碟酸合成酶和二氢叶酸还原酶，万古霉素的作用靶位为细胞壁五肽末端的D-丙氨酰-D-丙氨
8、酸末端的游离羧基。这些作用靶位结构的细微变化都有可能产生很高的耐药性。第十九页，讲稿共三十一页哦三、细菌细胞膜渗透性改变三、细菌细胞膜渗透性改变 格兰阴性菌细胞壁的外膜上有脂多糖，孔蛋白等通透性低，是一种有效的屏障，不仅使细菌不易受到机体杀菌物质的作用，还可阻止某些抗菌药的进入，是细菌耐药的机制之一 这种耐药是非特异性的，主要见于阴性细菌中第二十页，讲稿共三十一页哦 而在革兰氏阳性菌中细胞膜被一层厚厚的肽聚糖细胞壁所包裹。尽管细胞壁具有很强的机械强度，但由于其结构比较粗糙，几乎不影响抗菌药物这样的小分子物质扩散至细胞内。第二十一页，讲稿共三十一页哦四、药物主动外排系统四、药物主动外排系统 主动
9、外排系统有三种蛋白质组成，包括位于细菌质膜起泵作用的内膜转运子（Mex），位于G-菌外膜或G+菌细胞壁的类似于孔蛋白的外膜通道（Opr）及位于运输子和外膜蛋白间起桥梁作用的周质辅助蛋白，共同构成三联外排系统。第二十二页，讲稿共三十一页哦使抗菌药物外排，降低细菌细胞内的药物浓度而耐药，而且是导致多重耐药的重要机制目前研究表明主要有两大类外排系统：特异性（单一性）外排系统和多种药物耐药性（multidrug resistance，MDR）外排系统。第二十三页，讲稿共三十一页哦 一般来说，两个外排系统的作用都各不相同,其中特异性外排系统一般只作用于单一的底物（药物），常常是某一类的抗生素，如四环素、
10、氯霉素、链霉素等。而多种药物耐药性外排系统可以作用于多种抗菌药或者一些结构和功能不相关的复合物。第二十四页，讲稿共三十一页哦 多重耐药系统 主动泵出活动增强和外排药物通透性下降的协同作用。例如：铜绿假单胞菌MexA-MexB-OprM表达增强和OprD2的缺失，对亚胺培南耐药 特点：结构上无关的多重抗生素耐药，但是对氨基糖苷类敏感，多见于大肠埃希菌，铜绿假单胞菌。第二十五页，讲稿共三十一页哦五、细菌生物被膜的形成五、细菌生物被膜的形成 细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或有机腔道表面,形成微菌落,并分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。第二十六页，讲稿共三十一页哦生物被膜耐药机制：
11、当细菌以生物被膜形式存在时耐药性明显增强(ro一1000倍)，抗生素应用不能有效清除BF，还可诱导耐药性产生。第二十七页，讲稿共三十一页哦渗透限制 生物被膜中的大量胞外多糖形成分子屏障和电荷屏障，可阻止或延缓抗生素的渗入，而且被膜中细菌分泌的一些水解酶类浓度较高，可促使进入被膜的抗生素灭活第二十八页，讲稿共三十一页哦营养限制 生物被膜流动性较低，被膜深部氧气，营养物质等浓度较低，细菌处于这种状态下生长代谢缓慢，而绝大多数抗生素对此状态细菌不敏感，当使用抗生素时仅杀死表层细菌，而不能彻底治愈感染，停药后迅速复发第二十九页，讲稿共三十一页哦第三十页，讲稿共三十一页哦感谢大家观看第三十一页，讲稿共三十一页哦