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1、关于糖尿病血管疾病并发症第一页，讲稿共五十一页哦一、概述一、概述（一）（一）型糖尿病与胰岛素抵抗型糖尿病与胰岛素抵抗绝大多数糖尿病患者为绝大多数糖尿病患者为型糖尿病型糖尿病（90以上）以上），发生于中老年，涉及胰岛素发生于中老年，涉及胰岛素介导的葡萄糖代谢障碍（胰岛素抵抗）或合介导的葡萄糖代谢障碍（胰岛素抵抗）或合并胰岛并胰岛细胞分泌胰岛素功能缺陷细胞分泌胰岛素功能缺陷。第二页，讲稿共五十一页哦（二）糖尿病与代谢异常综合征（二）糖尿病与代谢异常综合征胰岛素抵抗通常先于胰岛素抵抗通常先于型糖尿病出现，型糖尿病出现，而且常伴有其他危险因素而且常伴有其他危险因素血脂异常，高血脂异常，高血压和促凝因子
2、激活，即代谢异常综合征。血压和促凝因子激活，即代谢异常综合征。代谢异常综合征多伴有空腹血糖降低。代谢异常综合征多伴有空腹血糖降低。因此，目前糖尿病诊断的空腹血糖阈值已因此，目前糖尿病诊断的空腹血糖阈值已经从经从140mg/dl降到降到126mg/dl。第三页，讲稿共五十一页哦胰岛素抵抗胰岛素抵抗加速动脉粥样硬化加速动脉粥样硬化临床糖尿病临床糖尿病高胰岛素血症高胰岛素血症葡萄糖葡萄糖耐受降低耐受降低高甘油三脂血症高甘油三脂血症与高密度脂蛋白与高密度脂蛋白胆固醇降低胆固醇降低原发性原发性高血压高血压第四页，讲稿共五十一页哦高胰岛素血症高胰岛素血症肾小管重吸收钠肾小管重吸收钠交感神经交感神经胰岛素抵
3、抗胰岛素抵抗脂肪酸脂肪酸氧化氧化乙酰乙酰CoA胆固醇合成胆固醇合成高血糖可诱导线粒体产生过多超氧阴离子高血糖可诱导线粒体产生过多超氧阴离子,促进脂质过氧化，增加一氧化氮（促进脂质过氧化，增加一氧化氮（NO）与超氧）与超氧阴离子作用生成阴离子作用生成OONO，同时降低，同时降低NO，使载脂，使载脂蛋白糖化蛋白糖化(如如ApoE)，LDL清除障碍。清除障碍。第五页，讲稿共五十一页哦（四）糖尿病血管病变密切相关的并发症（四）糖尿病血管病变密切相关的并发症冠心病冠心病(患病危险性提高24倍)中风中风(危险性提高410倍)外周血管病外周血管病(危险性提高710倍)肾病肾病视网膜病视网膜病神经疾病和心肌病
4、神经疾病和心肌病第六页，讲稿共五十一页哦（五）糖尿病并发动脉粥样硬化的概况（五）糖尿病并发动脉粥样硬化的概况（糖尿病患者的死因有（糖尿病患者的死因有80%是动脉粥样硬化症）是动脉粥样硬化症）75%由于冠状动脉粥样硬化症由于冠状动脉粥样硬化症25%由于脑血管或外周血管疾病由于脑血管或外周血管疾病糖尿病并发症的住院治疗患者中糖尿病并发症的住院治疗患者中75%以上以上是因为动脉粥样硬化症是因为动脉粥样硬化症目前，诊断患有目前，诊断患有型糖尿病的患者中超过型糖尿病的患者中超过50%患有冠心病患有冠心病第七页，讲稿共五十一页哦（六）糖尿病并发肾病的概况（六）糖尿病并发肾病的概况 未治疗的未治疗的2 2型
5、糖尿病型糖尿病病人，有明显蛋白尿病人，有明显蛋白尿者高达者高达2040，其中，其中20的病人将在二十年的病人将在二十年内发展成晚期肾病。内发展成晚期肾病。糖尿病肾病以肾小球基底膜的增厚为特点糖尿病肾病以肾小球基底膜的增厚为特点,最终进展为肾小球硬化及肾功能丧失。最终进展为肾小球硬化及肾功能丧失。第八页，讲稿共五十一页哦二、糖尿病血管病变发生的可能机制二、糖尿病血管病变发生的可能机制血浆蛋白和动脉血管壁蛋白的糖基化和进一步血浆蛋白和动脉血管壁蛋白的糖基化和进一步糖基化形成的非酶晚期糖基化终产物糖基化形成的非酶晚期糖基化终产物(Advancedglycationendproducts，AGEs)糖
6、基氧化和氧化作用产生活性氧簇（糖基氧化和氧化作用产生活性氧簇（Reactive oxygen species，ROS）促凝血状态促凝血状态胰岛素抵抗和高胰岛素血症胰岛素抵抗和高胰岛素血症激素、生长因子和细胞因子促进的血管平滑肌激素、生长因子和细胞因子促进的血管平滑肌细胞增生和泡沫细胞形成细胞增生和泡沫细胞形成第九页，讲稿共五十一页哦（一）晚期糖基化终产物（一）晚期糖基化终产物(AGEs)的作用的作用 动脉粥样硬化的主要临床表现为冠心病。动脉粥样硬化的主要临床表现为冠心病。约约70%70%的的2 2型糖尿病人死于冠心病型糖尿病人死于冠心病，传统的危险传统的危险因素包括高脂血症，高血压，吸烟，肥胖
7、，缺因素包括高脂血症，高血压，吸烟，肥胖，缺乏锻炼和阳性家族史，这些危险因素在糖尿病乏锻炼和阳性家族史，这些危险因素在糖尿病人中有一定的升高。但糖尿病特异性的危险因人中有一定的升高。但糖尿病特异性的危险因素应该是除此以外的一些因素。素应该是除此以外的一些因素。第十页，讲稿共五十一页哦 上世纪，几项前瞻性研究显示高血糖本身上世纪，几项前瞻性研究显示高血糖本身就很明显的预示着冠心病就很明显的预示着冠心病。在新诊断的在新诊断的2 2型糖尿型糖尿病病人中，糖化血红蛋白高达三倍者，十年后病病人中，糖化血红蛋白高达三倍者，十年后心血管发病增长了三倍。最近发现，心梗和冠心血管发病增长了三倍。最近发现，心梗和
8、冠状动脉疾病的发生率与餐后高血糖水平相关状动脉疾病的发生率与餐后高血糖水平相关。目前认为，餐后高血糖致病的主要途径是目前认为，餐后高血糖致病的主要途径是诱导产生诱导产生AGEsAGEs。第十一页，讲稿共五十一页哦1.AGEs的形成的形成2.AGEs形成于梅拉德氏反应形成于梅拉德氏反应(MaillardMaillard3.3.reaction)reaction)。4.4.Maillardreaction Maillardreaction是为了记念法国是为了记念法国化学家化学家LouisCamilleMaillardLouisCamilleMaillard在在19121912年发年发现氨基酸与糖共
9、加热变褐色的反应而命名。该现氨基酸与糖共加热变褐色的反应而命名。该反应为糖分子或乙醛中的酮基与蛋白质中的氨反应为糖分子或乙醛中的酮基与蛋白质中的氨基之间的非酶促反应。基之间的非酶促反应。第十二页，讲稿共五十一页哦AGEs形成过程形成过程第十三页，讲稿共五十一页哦2.AGEs参与糖尿病血管损伤的证据参与糖尿病血管损伤的证据2型糖尿病肾病肾动脉切片，免疫组化显型糖尿病肾病肾动脉切片，免疫组化显示肾动脉壁中有示肾动脉壁中有AGEs沉积（棕色）沉积（棕色）第十四页，讲稿共五十一页哦EricJ.Topol,etal.Receptor for AGE(RAGE)Mediates Neointimal Fo
10、rmation in Response to Arterial Injury.Circulation.2003;107(17):2238-2243A片正常鼠颈动脉切片；内膜及中层无明显片正常鼠颈动脉切片；内膜及中层无明显AGEs沉积（免疫组化）沉积（免疫组化）B片为糖尿病鼠颈动脉切片；内膜及中层有明显片为糖尿病鼠颈动脉切片；内膜及中层有明显AGEs沉积（褐色）沉积（褐色）AB第十五页，讲稿共五十一页哦A片片:非糖尿病肾切片；肾小球血管中无非糖尿病肾切片；肾小球血管中无AGEs沉积（免疫组化）沉积（免疫组化）B片片:糖尿病患者肾切片；肾小球血管中有明显糖尿病患者肾切片；肾小球血管中有明显AGEs
11、沉积（棕色）沉积（棕色）AB第十六页，讲稿共五十一页哦糖尿病肾组织切片糖尿病肾组织切片,肾小球血管及肾小球内新月体肾小球血管及肾小球内新月体有明显有明显AGEs沉积（免疫组化，深棕色为阳性信号）沉积（免疫组化，深棕色为阳性信号）第十七页，讲稿共五十一页哦3.AGEs致大血管损伤的基本机制致大血管损伤的基本机制 1)1)大分子交联物大分子交联物AGEsAGEs在动脉壁内的沉积在动脉壁内的沉积,降降低脉管的弹性低脉管的弹性 2)2)AGEsAGEs灭活内皮源性灭活内皮源性NO NO 血管扩张缺陷血管扩张缺陷 Bucala R,Tracey KJ,Cerami A.Advanced glycosyl
12、ation products quench nitric oxide and mediate defective endothelium-dependent vasodilatation in experimental diabetes.J Clin Invest 1991;87:432-8.第十八页，讲稿共五十一页哦 3)3)AGEsAGEs修饰修饰LDL LDLLDL LDL清除清除正常正常ApoB、E可与可与LDL受体和受体和LDL受体受体相关蛋白结合，糖化相关蛋白结合，糖化ApoB、E不能结合不能结合LDL受体受体 Bucala R,Mitchell R,Arnold K,et al.
13、Identification of the major site of apolipoprotein B modification by advanced glycosylation end products blocking uptake by the low density lipoprotein receptor.J Biol Chem 1995;270:10828-32.第十九页，讲稿共五十一页哦 4)4)AGEsAGEs作用于作用于RAGE RAGE NF-k kB激活激活 表达表达 ICAM-1 MCP-1 PAI-1 组织因子组织因子 VEGF VCAM-1 Jean-LucWa
14、utier,AnnMarieSchmidt.ProteinGlycationAFirmLinktoEndothelialCellDysfunction.Circulation Research.2004;95（3）:233 Vlassara H,Fuh H,Donnelly T,et al.Advanced glycation end products promote adhesion molecule(VCAM-1,ICAM-1)expression and atheroma formation in normal rabbits.Mol Med 1995;1:447-56.第二十页，讲稿共
15、五十一页哦5)AGEs与与RAGE 交互作用交互作用血管紧张素血管紧张素II诱导的平滑肌细胞增殖诱导的平滑肌细胞增殖 Shaw SS,Schmidt AM,Banes AK,et al.S100B-RAGE-mediated augmentation of angiotensin II-induced activation of JAK2 in vascular smooth muscle cells is dependent on PLD2.Diabetes 2003;52:2381-8.第二十一页，讲稿共五十一页哦4.AGEs致肾致肾损伤的基本机制损伤的基本机制1)AGEs的直接作用的直接
16、作用 2 2）刺激结缔组织生长因子和转化生长因子）刺激结缔组织生长因子和转化生长因子1表达表达 ，促进结缔组织增生，致肾纤维化，促进结缔组织增生，致肾纤维化CaiLi*andLuCaidaggerddagger AdvancedGlycationEnd-ProductsInduceConnectiveTissueGrowthFactor-MediatedRenalFibrosisPredominantlythroughTransformingGrowthFactor-IndependentPathway.American Journal of Pathology.2004;165（6）:203
17、3-2043第二十二页，讲稿共五十一页哦Wister大鼠大鼠,分为尾静脉注射分为尾静脉注射PBS、RSA（100mg/kg）和和AGE-RSA（100mg/kg）6周，肾小球中纤维结合素（周，肾小球中纤维结合素（FN）和和4型胶原表达的变型胶原表达的变化。化。第二十三页，讲稿共五十一页哦肾小球中肾小球中转化生长因转化生长因子子1（TGF-1）和结缔组织和结缔组织生长因子生长因子（CTGF）表达的变化。表达的变化。第二十四页，讲稿共五十一页哦3)刺激血管紧张素刺激血管紧张素-II增加，加速肾间质纤维化增加，加速肾间质纤维化JenniferL.Faulkner*,LisaM.Szcykalski*
18、,FredyneSpringer,etal.OriginofInterstitialFibroblastsinanAcceleratedModelofAngiotensinII-InducedRenalFibrosis.American Journal of Pathology.2005;167:1193-1205.4）诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡和和VEGF表达表达5）刺激肾小球系膜细胞中单核细胞化学趋化因刺激肾小球系膜细胞中单核细胞化学趋化因子子-1(MCP-1)表达，表达，促进促进MCP-1在间质细胞中在间质细胞中分泌，导致糖尿病肾病的启动分泌，导致糖尿病肾病的启动 Yamagishi S,
19、et al.Advanced glycation end product-induced apoptosis and overexpression of vascular endothelial growth factor and monocyte chemoattractant protein-1 in human-cultured mesangial cells.J Biol Chem 2002;277:20309-15.第二十五页，讲稿共五十一页哦（二）活性氧簇（二）活性氧簇（ROS）的作用的作用在促进糖尿病血管病变及糖尿病肾病中，在促进糖尿病血管病变及糖尿病肾病中，AGEs与与ROS互
20、为因果，加速糖尿病并发症的进展。互为因果，加速糖尿病并发症的进展。AGE-RAGE能诱导能诱导ROS生成，生成，ROS又能又能介导介导AGEs的有害影响的有害影响。1.ROS可上调可上调RAGEmRNA的水平的水平，正反馈地加强正反馈地加强AGE的作用。的作用。2.ROS通过有丝分裂原活化蛋白激酶通过有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的核因途径的核因子子-B(NF-B)的激活的激活,增加微血管内皮细胞中增加微血管内皮细胞中VEGF基因的基因的转录转录,促血管平滑肌和促血管平滑肌和结缔组织增生，促进动脉硬化及结缔组织增生，促进动脉硬化及肾单位的纤维化。肾单位的纤维化。第二十六页，讲稿共五十一
21、页哦YvesGorin,KarenBlock,JamesHernandez,etal.Nox4NAD(P)Hoxidasemediateshypertrophyandfibronectinexpressioninthediabetickidney.J.Biol.Chem.2005;10.1074/jbc.M502412200辅酶辅酶II氧化酶产生活性氧介导氧化酶产生活性氧介导糖尿病肾病的糖尿病肾病的肾单位肥大和肾单位表达纤维结合素肾单位肥大和肾单位表达纤维结合素。AtsushiKonishi,ToruAizawa,AmyMohan,etal.HydrogenPeroxideActivatest
22、heGas6-AxlPathwayinVascularSmoothMuscleCells.J.Biol.Chem.2004;Vol.279,Issue27,28766-28770 过氧化氢激活血管平滑肌细胞中过氧化氢激活血管平滑肌细胞中VEGF基因基因的转录。的转录。3.ROS的其他多作用环节的其他多作用环节第二十七页，讲稿共五十一页哦AndreaM.Vincent,JamesW.Russell,PhillipLow，etal.OxidativeStressinthePathogenesisofDiabeticNeuropathy.EndocrineReviews2004；25(4):612-
23、628 高糖血症可致氧化应激，活性氧簇损伤蛋白，高糖血症可致氧化应激，活性氧簇损伤蛋白，降低其生物活性，损害能量代谢、细胞信号转降低其生物活性，损害能量代谢、细胞信号转导、运输功能等，最终导致细胞死亡。导、运输功能等，最终导致细胞死亡。Jean-LucWautier,AnnMarieSchmidt.ProteinGlycationAFirmLinktoEndothelialCellDysfunction Circulation Research.2004;95（3）:233.在内皮细胞，在内皮细胞，AGEs与与RAGE结合诱导细胞结合诱导细胞粘附分子、组织因子、细胞因子如粘附分子、组织因子、细
24、胞因子如IL-6和单核和单核细胞趋化蛋白细胞趋化蛋白-1等的表达。等的表达。AGEs通过通过RAGE充分发挥其效应是产生活性氧。充分发挥其效应是产生活性氧。第二十八页，讲稿共五十一页哦Antonio Ceriello;Enrico Motz.Is Oxidative Stress the PathogenicMechanismUnderlyingInsulinResistance,Diabetes,andCardiovascularDisease?The Common Soil Hypothesis Revisited.Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascu
25、lar Biology.2004;24(5):816氧化应激是导致胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的氧化应激是导致胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的主要发病机制？主要发病机制？认为胰岛素抵抗、糖尿病伴有氧化应激。而活性氧是胰岛素认为胰岛素抵抗、糖尿病伴有氧化应激。而活性氧是胰岛素抵抗伴有的内皮细胞功能障碍、最终导致明显的糖尿病和心血抵抗伴有的内皮细胞功能障碍、最终导致明显的糖尿病和心血管疾病的发病机制。认为治疗心血管疾病的药物如钙通道阻滞管疾病的发病机制。认为治疗心血管疾病的药物如钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶（剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素抑制剂、血管紧张素1（AT-1）受体阻
26、断剂等的原因在于药品均有细胞内抗氧受体阻断剂等的原因在于药品均有细胞内抗氧化活性，结果可减少糖尿病的发病。化活性，结果可减少糖尿病的发病。第二十九页，讲稿共五十一页哦三、糖尿病血管并发症的防治策略三、糖尿病血管并发症的防治策略(一一)抗糖基化抗糖基化1.作用机理作用机理阻断糖与蛋白等生物大分子功能物质的联结。阻断糖与蛋白等生物大分子功能物质的联结。如氨基胍、维生素如氨基胍、维生素B6等可试用于糖尿病并发等可试用于糖尿病并发症的防治。症的防治。第三十页，讲稿共五十一页哦氨基胍的分子结构式氨基胍的分子结构式HHNNHHCNNHH第三十一页，讲稿共五十一页哦蛋白质糖基化过程蛋白质糖基化过程蛋白质、核
27、酸蛋白质、核酸NNNHHHHCHCHOHCOHC=OHCHOCHHOCHHCOHHCOHHCOHHOCHHOCHHOCHHCOHHCOHHCOHHOCHHHHCOHH解链葡萄糖解链葡萄糖第三十二页，讲稿共五十一页哦氨基胍的抗糖基化、抗交联作用第三十三页，讲稿共五十一页哦2.近年的相关研究近年的相关研究Yi-TsenLin*,Yung-ZuTseng*,andKuo-ChuChang*,1AminoguanidinePreventsFructose-InducedArterialStiffeninginWistarRats:AorticImpedanceAnalysisExperimental
28、Biology andMedicine2004;229（10）:1038-1045氨基胍防止果糖诱导的氨基胍防止果糖诱导的Wistar大鼠的动脉大鼠的动脉硬化硬化:主动脉阻抗分析主动脉阻抗分析发现氨基胍可能通过抑制果糖源性晚期糖发现氨基胍可能通过抑制果糖源性晚期糖基化终产物的形成而防止果糖引起的基化终产物的形成而防止果糖引起的Wistar大大鼠的动脉硬化改变。鼠的动脉硬化改变。第三十四页，讲稿共五十一页哦JosephineM.Forbes1,LouisTeoLoonYee1,VickiThallas1,etal.AdvancedGlycationEndProductInterventionsR
29、educeDiabetes-AcceleratedAtherosclerosis.Diabetes2004;53（7）:1813-1823,抑制晚期糖基化终产物形成减少糖尿病促成的动脉硬化抑制晚期糖基化终产物形成减少糖尿病促成的动脉硬化.应用链脲佐菌素诱导的糖尿病应用链脲佐菌素诱导的糖尿病apoE基因缺陷小鼠基因缺陷小鼠20只，只，给予给予AGEs交联阻断剂交联阻断剂ALT-711，或或AGEs形成抑制剂氨基形成抑制剂氨基胍胍(AG)AG)20周，结果发现用周，结果发现用ALT-711组大鼠动脉硬化斑块的面组大鼠动脉硬化斑块的面积减少积减少30%，用氨基胍组减少，用氨基胍组减少40%，且斑块明
30、显变薄。，且斑块明显变薄。糖尿病也伴随主动脉总胶原尤其是胶原糖尿病也伴随主动脉总胶原尤其是胶原I、III和和IV的的积聚，并有纤维化细胞因子积聚，并有纤维化细胞因子-转换生长因子转换生长因子和结缔组织和结缔组织生长因子及细胞内生长因子及细胞内-平滑肌肌动蛋白增加。在两糖尿病平滑肌肌动蛋白增加。在两糖尿病治疗组均可见这些因素减少的变化。治疗组均可见这些因素减少的变化。第三十五页，讲稿共五十一页哦MarkusLassila,KweeK.Seah,TerriJ.Allen,etal.AcceleratedNephropathyinDiabeticApolipoproteinE-KnockoutMou
31、se:RoleofAdvancedGlycationEndProducts.JAmSocNephrol2004;15（8）:2125-2138 晚期糖基化终产物的作用晚期糖基化终产物的作用ApoE基因敲除糖尿病小鼠基因敲除糖尿病小鼠加速肾病的发病加速肾病的发病 本研究采用本研究采用ApoE基因敲除基因敲除(apoE-KO)链脲佐菌素糖尿链脲佐菌素糖尿病小鼠模型。分为阳性对照组、病小鼠模型。分为阳性对照组、AGEs抑制剂抑制剂氨基胍氨基胍(1g/kgperd)治疗组或交联阻断剂治疗组或交联阻断剂ALT-711(20mg/kgperd)应用应用20周。用非糖尿病周。用非糖尿病apoE-KO小鼠作对
32、照。发现两治疗组小鼠作对照。发现两治疗组胶原及转化生长因子胶原及转化生长因子1的表达，的表达，-平滑肌肌动蛋白免疫染平滑肌肌动蛋白免疫染色、巨噬细胞的渗出和血浆及肾的色、巨噬细胞的渗出和血浆及肾的AGEs表达均被削弱。表达均被削弱。糖尿病糖尿病apoE-KO小鼠的肾损害加速，抑制肾内小鼠的肾损害加速，抑制肾内AGEs的积聚的积聚则可减轻这些损害。则可减轻这些损害。第三十六页，讲稿共五十一页哦Kuo-ChuChang1,*,Kwan-LihHsu2,Tsai-FwuChou3,etal.Aminoguanidinepreventsage-relateddeteriorationinleftven
33、triculararterialcouplinginFisher344ratsBritish Journal of Pharmacology2004;142(7):1099-1104氨氨基基胍胍防防止止Fisher344大大鼠鼠左左心心室室与与动动脉脉衔接处随年龄发生的退行性变衔接处随年龄发生的退行性变发发现现氨氨基基胍胍防防止止大大鼠鼠左左室室动动脉脉联联合合与与年年龄龄相关的退化。相关的退化。第三十七页，讲稿共五十一页哦SubramaniamPennathur,YasuoIdo,JozsefI.Heller,.etalReactiveCarbonylsandPolyunsaturatedF
34、attyAcidsProduceaHydroxylRadical-likeSpecies.J.Biol.Chem.,Vol.280,Issue24,22706-22714,June17,2005本研究采用高糖所致的氧化应激时羟自由本研究采用高糖所致的氧化应激时羟自由基引起脂肪酸过氧化、蛋白质损伤的灵长类基引起脂肪酸过氧化、蛋白质损伤的灵长类模型，发现氨基胍能明显减少体内的脂质过模型，发现氨基胍能明显减少体内的脂质过氧化产物和糖基化的蛋白产物。氧化产物和糖基化的蛋白产物。第三十八页，讲稿共五十一页哦(二二)抗氧化抗氧化某些抗氧化酶、还原活性的物质或维生素及某些抗氧化酶、还原活性的物质或维生素及活
35、血化淤、消炎类中药。活血化淤、消炎类中药。1999 1999年年,国内研究披露国内研究披露,活血化淤药川芎嗪活血化淤药川芎嗪可增加血管内皮细胞构建型一氧化氮合酶可增加血管内皮细胞构建型一氧化氮合酶（cNOScNOS）的合成，并有减少糖尿病并发症的的合成，并有减少糖尿病并发症的应用报道。应用报道。有关中药方面的研究，目前尚未查到国外有关中药方面的研究，目前尚未查到国外的相应报道。的相应报道。第三十九页，讲稿共五十一页哦 川川芎芎嗪嗪是是从从伞伞形形科科藁藁本本属属植植物物川川芎芎根根茎茎中中提提取取分分离离的的生生物物碱碱单单体体。其其化化学学结结构构为为四四甲甲基基吡吡嗪嗪(tetrameth
36、el tetramethel pyrazine)pyrazine)，现现已已可可人人工工合成。其化学结构式如下：合成。其化学结构式如下：第四十页，讲稿共五十一页哦 1.国内外的相关研究国内外的相关研究 LucyB.Esberg和JunRen.TheOxygenRadicalGeneratorPyrogallolImpairsCardiomyocyteContractileFunctionViaaSuperoxideandp38MAPKinase-DependentPathway:ProtectionbyAnisodamineandTetramethylpyrazine.Cardiovascul
37、arToxicology;2004,Volume4,Issue4,pps.375-384发现川芎嗪通过抗氧化具有保护心肌作用。发现川芎嗪通过抗氧化具有保护心肌作用。冉兴无，等.中国循证医学杂志中国循证医学杂志 2004 Vol.4 No.6 P.393-3972004 Vol.4 No.6 P.393-397 研究认为，研究认为，TMPTMP对治疗糖尿病周围病变可能有一定疗效对治疗糖尿病周围病变可能有一定疗效,但但由于尚缺乏高质量的证据支持由于尚缺乏高质量的证据支持,TMPTMP治疗治疗DPNDPN的疗效还需进行的疗效还需进行更多高质量的随机对照试验才能得出肯定性结论更多高质量的随机对照试验才
38、能得出肯定性结论.第四十一页，讲稿共五十一页哦 曾素耘，樊素璇，蒋小青.川芎嗪对妊娠高血压综合征患者脐静脉内川芎嗪对妊娠高血压综合征患者脐静脉内皮细胞粘附分子表达的抑制作用皮细胞粘附分子表达的抑制作用.中华妇产科杂志.2000;Vol.35No.5P.282-284 研究发现，应用川芎嗪，可抑制研究发现，应用川芎嗪，可抑制ICAM-1ICAM-1、VCAM-1VCAM-1的升高，对妊高征的防治有一定作用。的升高，对妊高征的防治有一定作用。2.2.我们的发现我们的发现川芎嗪川芎嗪与氨基胍与氨基胍联合应用联合应用结果：结果：1)1)明显增敏胰岛素作用，降低血糖；降低糖明显增敏胰岛素作用，降低血糖；
39、降低糖化血清蛋白含量。化血清蛋白含量。2 2）抑制外周血白细胞）抑制外周血白细胞iNOS-mRNAiNOS-mRNA与与ecNOS-ecNOS-mRNAmRNA表达。以抑制表达。以抑制iNOS-mRNAiNOS-mRNA表达作用强大。表达作用强大。第四十二页，讲稿共五十一页哦高果糖大鼠外周血白细胞高果糖大鼠外周血白细胞ecNOS-mRNA表达的变化表达的变化A:高糖饮水高糖饮水1个月大鼠外周血白细胞个月大鼠外周血白细胞ecNOS-mRNA表达表达(1000);B:高糖饮水高糖饮水2个月大鼠外周血白细胞个月大鼠外周血白细胞ecNOS-mRNA表达表达(1000);C:高糖饮水高糖饮水6个月用药个
40、月用药3个月大鼠外周血白细胞个月大鼠外周血白细胞ecNOS-mRNA表达表达(1000);第四十三页，讲稿共五十一页哦高糖大鼠外周血白细胞高糖大鼠外周血白细胞iNOS-mRNA的表达的表达1B:高糖饮水高糖饮水2月大鼠外周血白细胞月大鼠外周血白细胞iNOS-mRNA的表达的表达(1000)；1C:高糖饮水高糖饮水3月大鼠外周血白细胞月大鼠外周血白细胞iNOS-mRNA的表达的表达(1000)；1D:高糖饮水高糖饮水6月用药月用药3个月大鼠外周血白细胞个月大鼠外周血白细胞iNOS-mRNA的表达的表达(1000)第四十四页，讲稿共五十一页哦3)糖尿病大鼠外周血白细胞糖尿病大鼠外周血白细胞PI-3
41、KP85亚单位亚单位mRNA表达降低，应用川芎嗪与氨基胍可改善胰岛表达降低，应用川芎嗪与氨基胍可改善胰岛素信号素信号PI-3KmRNA表达。表达。A：正常对照；正常对照；B：糖尿病对照；糖尿病对照；C：用药用药1月；月；D：用药用药3月月AB第四十五页，讲稿共五十一页哦CD第四十六页，讲稿共五十一页哦4)糖尿病大鼠外周血白细胞糖尿病大鼠外周血白细胞IGF-1mRNA表达降表达降低，应用川芎嗪与氨基胍可改善低，应用川芎嗪与氨基胍可改善IGF-1mRNA表达。表达。A：正常对照；正常对照；B：糖尿病对照；糖尿病对照；C：用药用药1月；月；D：用药用药3月月AB第四十七页，讲稿共五十一页哦CD第四十八页，讲稿共五十一页哦5)糖尿病大鼠外周血白细胞糖尿病大鼠外周血白细胞TGF-mRNA表达增加表达增加，川芎嗪与氨基胍使川芎嗪与氨基胍使TGF-mRNA表达降低。表达降低。A：糖尿病对照；糖尿病对照；B：用药用药3月月AB第四十九页，讲稿共五十一页哦6)7月龄糖尿病大鼠月龄糖尿病大鼠，肾间质发生明显纤维化，肾间质发生明显纤维化，川芎嗪与氨基胍能减轻肾间质纤维化。川芎嗪与氨基胍能减轻肾间质纤维化。A：糖尿病对照；糖尿病对照；B：用药用药3月月AB第五十页，讲稿共五十一页哦2022/10/9感谢大家观看第五十一页，讲稿共五十一页哦